• -Une clairance de la créatinine de 35 ml/min ou plus ne nécessite pas d'adaptations posologiques particulières.
• +Une clairance de la créatinine de ≥35 ml/min ou plus ne nécessite pas d'adaptations posologiques particulières.
• -Zolédronate Osteo Sandoz contient le même principe actif que Zometa (l'acide zolédronique) qui est utilisé en oncologie. Les patients traités par Zometa ne doivent pas être traités par Zolédronate Osteo Sandoz.
• +Zolédronate Osteo Sandoz contient le même principe actif que Zolédronate Onco Sandoz (l'acide zolédronique) qui est utilisé en oncologie. Les patients traités par Zolédronate Onco Sandoz ne doivent pas être traités par Zolédronate Osteo Sandoz.
• -·La clairance de la créatinine doit être calculée avant chaque administration d'une dose de Zolédronate Osteo Sandoz d'après la formule de Cockroft-Gault [(140 - âge du patient en années) × poids du patient en kg]/[72 × créatininémie en mg/dl] × (0.85, chez les femmes).
• +·La clairance de la créatinine doit être calculée avant chaque administration d'une dose de Zolédronate Osteo Sandoz d'après la formule de Cockroft-Gault [(140 - âge du patient en années) × poids du patient en kg]/[72 × créatininémie en mg/dl] × (0,85, chez les femmes).
• -·Une dose unitaire de Zolédronate Osteo Sandoz ne doit pas dépasser 5 mg et la durée de la perfusion doit être d'au moins 15 minutes (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).Une hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant le début du traitement par Zolédronate Osteo Sandoz par des apports appropriés en calcium et en vitamine D (cf. «Contreindications»). Les autres troubles se rapportant à l'équilibre minéral doivent également être traités de manière efficace (p.ex. réserves diminuées d'hormone parathyroïdienne, chirurgie de la thyroïde, chirurgie des parathyroïdes, malabsorption intestinale du calcium). Le médecin décide le cas échéant d'une surveillance clinique particulière chez ces patients.
• +·Une dose unitaire de Zolédronate Osteo Sandoz ne doit pas dépasser 5 mg et la durée de la perfusion doit être d'au moins 15 minutes (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).Une hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant le début du traitement par Zolédronate Osteo Sandoz par des apports appropriés en calcium et en vitamine D (cf. «Contre-indications»). Les autres troubles se rapportant à l'équilibre minéral doivent également être traités de manière efficace (p.ex. réserves diminuées d'hormone parathyroïdienne, chirurgie de la thyroïde, chirurgie des parathyroïdes, malabsorption intestinale du calcium). Le médecin décide le cas échéant d'une surveillance clinique particulière chez ces patients.
• -Des cas d'ostéonécrose maxillaire ont été rapportés, en premier lieu chez des patients cancéreux qui ont reçu un traitement contenant des biphosphonates. Les facteurs de risque pour le développement d'ostéonécroses au niveau maxillaire sont un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, les inhibiteurs de l'angiogénése, une radiothérapie, un traitement par des corticostéroïdes, une mauvaise hygiène buccale et des infections locales, y compris l'ostéomyélite. Beaucoup de ces patients ont également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes. La plupart des cas qui ont été signalés ont été associés à des interventions chirurgicales dentaires comme l'extraction de dents ou à des affections dentaires déjà présentes. Bon nombre d'entre eux ont présenté des signes d'infections locales, y compris une ostéomyélite.
• +Ostéonécrose
• +Ostéonécrose maxillaire
• +Des cas d'ostéonécrose maxillaire ont été rapportés, en premier lieu chez des patients cancéreux qui ont reçu un traitement contenant des biphosphonates. Les facteurs de risque pour le développement d'ostéonécroses au niveau maxillaire sont un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, les inhibiteurs de l'angiogénése, une radiothérapie, un traitement par des corticostéroïdes, une mauvaise hygiène buccale et des infections locales, y compris l'ostéomyélite. Beaucoup de ces patients ont également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes.
• +Un examen dentaire avec traitement préventif et évaluation individuelle des bénéfices-risques est recommandé avant le traitement avec l'acide zolédronique chez les patients avec facteurs de risque concomitants. Pendant le traitement avec l'acide zolédronique, il est indiqué de veiller à une bonne hygiène buccale, de se soumettre à des examens dentaires de contrôle réguliers et de mentionner immédiatement tout symptôme de l'espace buccal. Il convient d'éviter les interventions chirurgicales dentaires (par exemple, extractions) pendant le traitement.
• +La plupart des cas qui ont été signalés ont été associés à des interventions chirurgicales dentaires comme l'extraction de dents ou à des affections dentaires déjà présentes. Bon nombre d'entre eux ont présenté des signes d'infections locales, y compris une ostéomyélite.
• +Ostéonécrose d'autres os
• +Il existe également des cas d'ostéonécrose d'autres os (dont l'os de la cuisse, l'os de la hanche, le genou et l'os du bras); aucun lien de causalité n'a toutefois été établi avec la population traitée par Zolédronate Osteo Sandoz.
• +Ostéonécroses du conduit auditif
• +Des ostéonécroses du conduit auditif externe ont été signalées lors de l'utilisation de bisphosphonates, essentiellement en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque possibles d'une ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'une ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l'oreille.
• +Fractures atypiques du fémur
• +
• -Des études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses n'ont pas été conduites avec l'acide zolédronique. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé par voie systémique et, in vitro, il n'influence pas les enzymes humains basés sur le cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»). L'acide zolédronique ne se lie que faiblement aux protéines plasmatiques (environ 23 à 40% sont liés), ce qui rend improbable les interactions par déplacement de médicaments se liant aux protéines à un taux élevé.
• +Des études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses n'ont pas été conduites avec l'acide zolédronique. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé par voie systémique et, in vitro, il n'influence pas les enzymes humains basés sur le cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»). L'acide zolédronique ne se lie que faiblement aux protéines plasmatiques (environ 23% à 40% sont liés), ce qui rend improbable les interactions par déplacement de médicaments se liant aux protéines à un taux élevé.
• -Les symptômes suivants avec suspicion de lien causal ont été observés le plus souvent suite à l'administration de Zolédronate Osteo Sandoz et se sont manifestés pour la plupart dans les 3 jours suivant l'administration: fièvre (18.1%), myalgie (9.4%), symptômes grippaux (7.8%), arthralgie (6.8%) et céphalées (6.5%). La majorité des symptômes étaient de nature légère à modérée et ont disparu en l'espace de 3 jours.
• +Les symptômes suivants avec suspicion de lien causal ont été observés le plus souvent suite à l'administration de Zolédronate Osteo Sandoz et se sont manifestés pour la plupart dans les 3 jours suivant l'administration: fièvre (18,1%), myalgie (9,4%), symptômes grippaux (7,8%), arthralgie (6,8%) et céphalées (6,5%). La majorité des symptômes étaient de nature légère à modérée et ont disparu en l'espace de 3 jours.
• -Cas isolés: ostéonécrose maxillaire.
• +Inconnu: ostéonécrose maxillaire.
• -Très fréquente: pyrexie (13.8%).
• +Très fréquente: pyrexie (13,8%).
• -Lors d'une étude en double aveugle, randomisée contre placebo (HORIZON-PFT), 7'736 femmes âgées entre 65 et 89 ans et présentant soit un score T de densité minérale osseuse ≤-1.5 pour le col du fémur et au moins deux fractures vertébrales légères ou une fracture vertébrale moyennement grave, soit un score T de DMO ≤-2.5 pour le col du fémur avec ou sans signe d'une fracture vertébrale existante ont reçu 5 mg de Zolédronate Osteo Sandoz une fois par an pendant trois ans consécutifs. Toutes les femmes ont reçu quotidiennement des suppléments de calcium (1'000 à 1'500 mg de calcium élémentaire) et de vitamine D (400 à 1'200 UI). Dans la strate I (Zolédronate Osteo Sandoz 3'045, placebo 3'039), aucune autre médication contre l'ostéoporose n'était autorisée, les patientes de la strate II (Zolédronate Osteo Sandoz 830; placebo 822) étaient autorisées à recevoir un traitement anti-ostéoporotique complémentaire, à l'exclusion d'autres biphosphonates. Les deux variables d'évaluation primaire de l'efficacité étaient l'incidence des fractures vertébrales morphométriques après 3 ans dans la strate I et l'incidence des fractures de la hanche sur une durée médiane de 3 ans dans toute la population de l'étude.
• -Concernant l'incidence des fractures vertébrales morphométriques, une évaluation a été possible chez 5'661 patientes de la strate I. Zolédronate Osteo Sandoz a significativement réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale (une ou plusieurs vertèbres) sur 3 ans: les résultats étaient de 3.3% sous Zolédronate Osteo Sandoz vs. 10.9% sous placebo, (p<0.0001, RR 0.30 (IC 0.24, 0.38)).
• -Le taux d'incidence des fractures de la hanche a été de 1.44% chez les patientes sous Zolédronate Osteo Sandoz et, comparativement, de 2.49% chez les patientes sous placebo (p=0.0024). La réduction du risque était de 40% dans la strate I et de 42% dans la strate II.
• -Des fractures cliniques sont survenues chez 8.4% des patientes sous Zolédronate Osteo Sandoz vs. 12.8% sous placebo (p<0.0001), des fractures vertébrales cliniques chez 0.5% vs. 2.6% (p<0.0001) et des fractures périphériques chez 8.0% vs. 10.7% des patientes (p<0.001).
• -Zolédronate Osteo Sandoz a significativement augmenté la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, des hanches et du radius distal par rapport au placebo à tous les moments de mesure (6, 12, 24 et 36 mois). Comparé au placebo, le traitement par Zolédronate Osteo Sandoz pendant 3 ans a conduit à une augmentation de la DMO de 6.7% au niveau de la colonne vertébrale lombaire, de 6.0% au niveau des hanches, de 5.1% au niveau du col du fémur et de 3.2% au niveau du radius distal.
• +Lors d'une étude en double aveugle, randomisée contre placebo (HORIZON-PFT), 7'736 femmes âgées entre 65 et 89 ans et présentant soit un score T de densité minérale osseuse ≤-1,5 pour le col du fémur et au moins deux fractures vertébrales légères ou une fracture vertébrale moyennement grave, soit un score T de DMO ≤-2,5 pour le col du fémur avec ou sans signe d'une fracture vertébrale existante ont reçu 5 mg de Zolédronate Osteo Sandoz une fois par an pendant trois ans consécutifs. Toutes les femmes ont reçu quotidiennement des suppléments de calcium (1'000 à 1'500 mg de calcium élémentaire) et de vitamine D (400 à 1'200 UI). Dans la strate I (Zolédronate Osteo Sandoz 3'045, placebo 3'039), aucune autre médication contre l'ostéoporose n'était autorisée, les patientes de la strate II (Zolédronate Osteo Sandoz 830; placebo 822) étaient autorisées à recevoir un traitement anti-ostéoporotique complémentaire, à l'exclusion d'autres biphosphonates. Les deux variables d'évaluation primaire de l'efficacité étaient l'incidence des fractures vertébrales morphométriques après 3 ans dans la strate I et l'incidence des fractures de la hanche sur une durée médiane de 3 ans dans toute la population de l'étude.
• +Concernant l'incidence des fractures vertébrales morphométriques, une évaluation a été possible chez 5'661 patientes de la strate I. Zolédronate Osteo Sandoz a significativement réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale (une ou plusieurs vertèbres) sur 3 ans: les résultats étaient de 3,3% sous Zolédronate Osteo Sandoz vs. 10,9% sous placebo, (p<0,0001, RR 0,30 (IC 0,24, 0,38)).
• +Le taux d'incidence des fractures de la hanche a été de 1,44% chez les patientes sous Zolédronate Osteo Sandoz et, comparativement, de 2,49% chez les patientes sous placebo (p=0,0024). La réduction du risque était de 40% dans la strate I et de 42% dans la strate II.
• +Des fractures cliniques sont survenues chez 8,4% des patientes sous Zolédronate Osteo Sandoz vs. 12,8% sous placebo (p<0,0001), des fractures vertébrales cliniques chez 0,5% vs. 2,6% (p<0,0001) et des fractures périphériques chez 8,0% vs. 10,7% des patientes (p<0,001).
• +Zolédronate Osteo Sandoz a significativement augmenté la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, des hanches et du radius distal par rapport au placebo à tous les moments de mesure (6, 12, 24 et 36 mois). Comparé au placebo, le traitement par Zolédronate Osteo Sandoz pendant 3 ans a conduit à une augmentation de la DMO de 6,7% au niveau de la colonne vertébrale lombaire, de 6,0% au niveau des hanches, de 5,1% au niveau du col du fémur et de 3,2% au niveau du radius distal.
• -Après 3 ans, la diminution de la taille corporelle était plus faible sous Zolédronate Osteo Sandoz que sous placebo (4.2 mm vs. 7.0 mm, p<0.0001).
• -Zolédronate Osteo Sandoz a permis de réduire, par rapport au placebo, aussi bien le nombre de jours d'activité réduite que le nombre de jours d'alitement suite à des douleurs dorsales et à des fractures (p <0.01 pour tous ces critères).
• +Après 3 ans, la diminution de la taille corporelle était plus faible sous Zolédronate Osteo Sandoz que sous placebo (4,2 mm vs. 7,0 mm, p<0,0001).
• +Zolédronate Osteo Sandoz a permis de réduire, par rapport au placebo, aussi bien le nombre de jours d'activité réduite que le nombre de jours d'alitement suite à des douleurs dorsales et à des fractures (p <0,01 pour tous ces critères).
• -La DMO a significativement augmenté de 6.9% chez les patientes de la strate I et de 6.2% chez les patientes de la strate II (p<0.0001 dans les deux cas) par rapport au placebo.
• -La DMO au niveau des hanches a également significativement augmenté de 4.8% chez les patientes de la strate I et de 4,1% chez les patientes de la strate II.
• +La DMO a significativement augmenté de 6,9% chez les patientes de la strate I et de 6,2% chez les patientes de la strate II (p<0,0001 dans les deux cas) par rapport au placebo.
• +La DMO au niveau des hanches a également significativement augmenté de 4,8% chez les patientes de la strate I et de 4,1% chez les patientes de la strate II.
• -Une étude en double aveugle contre placebo incluant 2'127 hommes et femmes âgés de 50 à 95 ans (âge moyen 74.5 ans) a évalué l'efficacité et la sécurité d'emploi de Zolédronate Osteo Sandoz pour la prévention des fractures cliniques chez des patients ayant récemment souffert d'une fracture du col du fémur survenue après un traumatisme minime.
• -Le traitement par Zolédronate Osteo Sandoz a permis de réduire la fréquence des fractures cliniques, qui est passée de 13.9% à 8.6%, odds ratio 0.65 (0.50, 0.84), p=0.001. Pour le sous-groupe des fractures cliniques vertébrales, l'odds ratio était de 0.54 (0.32, 0.92), p=0.021; pour les fractures non vertébrales, l'odds ratio était de 0.73 (0.55, 0.98), p=0.034 et pour les fractures de hanche l'odds ratio était de 0.70 (0.41, 1.19), p=0.18.
• +Une étude en double aveugle contre placebo incluant 2'127 hommes et femmes âgés de 50 à 95 ans (âge moyen 74,5 ans) a évalué l'efficacité et la sécurité d'emploi de Zolédronate Osteo Sandoz pour la prévention des fractures cliniques chez des patients ayant récemment souffert d'une fracture du col du fémur survenue après un traumatisme minime.
• +Le traitement par Zolédronate Osteo Sandoz a permis de réduire la fréquence des fractures cliniques, qui est passée de 13,9% à 8,6%, odds ratio 0,65 (0,50, 0,84), p=0,001. Pour le sous-groupe des fractures cliniques vertébrales, l'odds ratio était de 0,54 (0,32, 0,92), p=0,021; pour les fractures non vertébrales, l'odds ratio était de 0,73 (0,55, 0,98), p=0,034 et pour les fractures de hanche l'odds ratio était de 0,70 (0,41, 1,19), p=0,18.
• -En l'espace de 24 mois, le traitement par Zolédronate Osteo Sandoz a entraîné une augmentation, par rapport au placebo, de la DMO de 5.4% au niveau de la hanche et de 4.3% au niveau du col du fémur.
• +En l'espace de 24 mois, le traitement par Zolédronate Osteo Sandoz a entraîné une augmentation, par rapport au placebo, de la DMO de 5,4% au niveau de la hanche et de 4,3% au niveau du col du fémur.
• -Par rapport à sa valeur à l'inclusion, l'augmentation de la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, en pourcentage, était de 6.1% sous Zolédronate Osteo Sandoz et de 6.2% sous alendronate après 24 mois de traitement.
• +Par rapport à sa valeur à l'inclusion, l'augmentation de la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, en pourcentage, était de 6,1% sous Zolédronate Osteo Sandoz et de 6,2% sous alendronate après 24 mois de traitement.
• -Dans une étude contrôlée en double aveugle avec traitement actif incluant 833 hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans (âge moyen 54.4 ans), le Zolédronate Osteo Sandoz était comparé au risédronate.
• +Dans une étude contrôlée en double aveugle avec traitement actif incluant 833 hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans (âge moyen 54,4 ans), le Zolédronate Osteo Sandoz était comparé au risédronate.
• -L'efficacité a été étudiée dans deux études en double aveugle portant sur 357 patients atteints de la maladie de Paget. Ces études ont comparé l'effet d'une administration unique de 5 mg d'acide zolédronique par voie i.v. et d'un traitement oral par 30 mg de risédronate durant 60 jours. La moitié des patients avaient déjà été traités auparavant par des biphosphonates. La population de l'étude était composée majoritairement d'hommes d'un âge moyen de 70 ans. 26.7% des patients présentaient des antécédents de fractures ou une perte auditive.
• -Le critère d'évaluation primaire était le taux de patients répondants. La définition de la réponse était «soit la normalisation des taux sériques de phosphatase alcaline, soit une diminution d'au moins 75% des taux de phosphatase alcaline spécifique à l'os après 6 mois». Dans les deux études, le taux de réponse a été significativement plus élevé pour l'acide zolédronique que pour le risédronate (97% vs. 73% dans une des études, 95% vs. 75% dans l'autre, p<0.0001). Les résultats étaient également significativement meilleurs pour l'acide zolédronique en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires (marqueurs biochimiques osseux comme le télopeptide C ou le propeptide N-terminal du collagène de type 1) et la réduction moyenne ou la normalisation des taux de phosphatase alcaline.
• -La réponse thérapeutique s'est maintenue chez 135 des 153 patients qui ont été suivis en moyenne pendant 3,8 ans (valeur médiane). Chez 11 patients (7.2%), un traitement ultérieur précoce s'est avéré nécessaire. Les patients atteints de la maladie de Paget ont été tributaires d'un traitement ultérieur après 7.7 ans en moyenne (valeur médiane) après la dose initiale de Zolédronate Osteo Sandoz.
• -6 patients qui avaient présenté une réponse thérapeutique 6 mois après le traitement initial par Zolédronate Osteo Sandoz ont présenté une rechute par la suite et ont à nouveau été traités 6.5 mois en moyenne (valeur médiane) après le traitement initial par Zolédronate Osteo Sandoz. Après 6 mois, 5 de ces 6 patients ont présenté des taux sériques normaux de phosphatase alcaline.
• +L'efficacité a été étudiée dans deux études en double aveugle portant sur 357 patients atteints de la maladie de Paget. Ces études ont comparé l'effet d'une administration unique de 5 mg d'acide zolédronique par voie i.v. et d'un traitement oral par 30 mg de risédronate durant 60 jours. La moitié des patients avaient déjà été traités auparavant par des biphosphonates. La population de l'étude était composée majoritairement d'hommes d'un âge moyen de 70 ans. 26,7% des patients présentaient des antécédents de fractures ou une perte auditive.
• +Le critère d'évaluation primaire était le taux de patients répondants. La définition de la réponse était «soit la normalisation des taux sériques de phosphatase alcaline, soit une diminution d'au moins 75% des taux de phosphatase alcaline spécifique à l'os après 6 mois». Dans les deux études, le taux de réponse a été significativement plus élevé pour l'acide zolédronique que pour le risédronate (97% vs. 73% dans une des études, 95% vs. 75% dans l'autre, p<0,0001). Les résultats étaient également significativement meilleurs pour l'acide zolédronique en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires (marqueurs biochimiques osseux comme le télopeptide C ou le propeptide N-terminal du collagène de type 1) et la réduction moyenne ou la normalisation des taux de phosphatase alcaline.
• +La réponse thérapeutique s'est maintenue chez 135 des 153 patients qui ont été suivis en moyenne pendant 3,8 ans (valeur médiane). Chez 11 patients (7,2%), un traitement ultérieur précoce s'est avéré nécessaire. Les patients atteints de la maladie de Paget ont été tributaires d'un traitement ultérieur après 7,7 ans en moyenne (valeur médiane) après la dose initiale de Zolédronate Osteo Sandoz.
• +6 patients qui avaient présenté une réponse thérapeutique 6 mois après le traitement initial par Zolédronate Osteo Sandoz ont présenté une rechute par la suite et ont à nouveau été traités 6,5 ans en moyenne (valeur médiane) après le traitement initial par Zolédronate Osteo Sandoz. Après 6 mois, 5 de ces 6 patients ont présenté des taux sériques normaux de phosphatase alcaline.
• -L'élimination de l'acide zolédronique s'effectue sous forme inchangée par voie rénale. L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé en trois phases: une première élimination rapide biphasique de la circulation avec des demi-vies t½α = 0.24 h et t½β = 1.87 h, suivie d'une phase lente avec une demi-vie d'élimination terminale t½γ = 146 h. Une accumulation du principe actif dans le plasma n'a pas été observée après administration répétée tous les 28 jours.
• +L'élimination de l'acide zolédronique s'effectue sous forme inchangée par voie rénale. L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé en trois phases: une première élimination rapide biphasique de la circulation avec des demi-vies t½α = 0,24 h et t½β = 1,87 h, suivie d'une phase lente avec une demi-vie d'élimination terminale t½γ = 146 h. Une accumulation du principe actif dans le plasma n'a pas été observée après administration répétée tous les 28 jours.
• -Les études tératologiques ont été conduites sur deux espèces, toujours par application sous-cutanée d'acide zolédronique. Chez le rat, une tératogénicité à partir de doses de 0.2 mg/kg/jour de poids corporel (PC) s'est manifestée par des malformations externes et internes (viscérales) ainsi que des malformations du squelette. À la plus petite dose étudiée chez le rat (0.01 mg/kg/jour), on a observé un déroulement anormal de la mise bas (dystocie). Chez le lapin, on n'a pas observé d'effets tératogènes sur les embryons et les fœtus; cependant, on a constaté une toxicité prononcée chez les femelles portantes à des doses de 0.1 mg/kg/jour, avec des avortements et des cas de décès, laissant un faible nombre de fœtus exploitables. Les effets indésirables sur la femelle ont peut-être été causés par l'hypocalcémie induite par le médicament.
• +Les études tératologiques ont été conduites sur deux espèces, toujours par application sous-cutanée d'acide zolédronique. Chez le rat, une tératogénicité à partir de doses de 0,2 mg/kg/jour de poids corporel (PC) s'est manifestée par des malformations externes et internes (viscérales) ainsi que des malformations du squelette. À la plus petite dose étudiée chez le rat (0,01 mg/kg/jour), on a observé un déroulement anormal de la mise bas (dystocie). Chez le lapin, on n'a pas observé d'effets tératogènes sur les embryons et les fœtus; cependant, on a constaté une toxicité prononcée chez les femelles portantes à des doses de 0,1 mg/kg/jour, avec des avortements et des cas de décès, laissant un faible nombre de fœtus exploitables. Les effets indésirables sur la femelle ont peut-être été causés par l'hypocalcémie induite par le médicament.
• -Décembre 2014.
• +Mai 2016.