• -neutropénie de jour.En cas de neutropénie (NAN < 1,0 x 109/l) persistant plus de 2 semaines
• -grade 4 (NAN < 0,5 et de suspicion d'un lien avec Rydapt, arrêter le traitement par Rydapt.
• -x 109/l)
• +neutropénie de jour. En cas de neutropénie (NAN < 1,0 x 109/l) persistant plus de 2
• +grade 4 (NAN < 0,5 semaines et de suspicion d'un lien avec Rydapt, arrêter le traitement par
• +x 109/l) Rydapt.
• - progressivement à 100 mg deux fois par jour.En cas
• + progressivement à 100 mg deux fois par jour. En cas
• -NAN: nombre absolu de neutrophilesGrade de
• +NAN: nombre absolu de neutrophiles Grade de
• -Midostaurine (dose MidostaurineCmax: Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter
• -unique de 50 mg 1,83 (1,63–2,05)AUC0 la concentration sanguine de midostaurine.Dans une
• -[jour 6])Kétoconazol -t: 6,10 (4,96–7,51) étude menée chez 36 sujets sains, l'utilisation
• -e(400 mg, jour 1 au AUCinf: 10,42 concomitante du kétoconazole, un inhibiteur puissant du
• -jour 10) (7,46–14,56)(inhibit CYP3A4, avec une dose unique de Rydapt à l'état
• - ion du CYP3A4) d'équilibre a entraîné une augmentation significative
• +Midostaurine (dose Midostaurine Cmax: Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter
• +unique de 50 mg 1,83 (1,63–2,05) la concentration sanguine de midostaurine. Dans une
• +[jour 6]) Kétoconazo AUC0-t: 6,10 (4,96–7 étude menée chez 36 sujets sains, l'utilisation
• +le(400 mg, jour 1 ,51) AUCinf: 10,42 concomitante du kétoconazole, un inhibiteur puissant du
• +au jour 10) (7,46–14,56) (inhibi CYP3A4, avec une dose unique de Rydapt à l'état
• + tion du CYP3A4) d'équilibre a entraîné une augmentation significative
• - 1,8 de la Cmax et par 10 de l'AUCinf).Une étude de
• + 1,8 de la Cmax et par 10 de l'AUCinf). Une étude de
• - 2,09.Dans la phase d'induction de l'étude pivot sur la
• + 2,09. Dans la phase d'induction de l'étude pivot sur la
• - 1,44 de l'exposition à la midostaurine (Cmin).D'après
• + 1,44 de l'exposition à la midostaurine (Cmin). D'après
• - recommandé.Toutefois, la prudence est de mise en cas
• + recommandé. Toutefois, la prudence est de mise en cas
• -Midostaurine (cycle MidostaurineCmin*:
• -1 - 100 mg deux 2,09Cmax*: 1,49AUCta
• -fois par jour les u*: 1,63(inhibition
• -jours 1 et 2; 50 mg du CYP3A4)
• -deux fois par jour
• +Midostaurine (cycle Midostaurine Cmin*:
• +1 - 100 mg deux 2,09 Cmax*: 1,49
• +fois par jour les AUCtau*: 1,63
• +jours 1 et 2; 50 mg (inhibition du
• +deux fois par jour CYP3A4)
• -28)Itraconazole(100
• -mg deux fois par
• +28) Itraconazole(100
• + mg deux fois par
• -Midostaurine (dose MidostaurineCmax: Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire les
• -unique de 50 mg 0,27 (0,23–0,31)AUCl concentrations plasmatiques de midostaurine.Dans une
• -[jour 9])Rifampicine ast: 0,06 (0,05–0,07 étude menée chez des sujets sains, l'utilisation
• - (600 mg une fois )AUCinf: 0,06 concomitante de la rifampicine (600 mg par jour), un
• -par jour pendant 14 (0,05–0,07)(inductio inducteur puissant du CYP3A4, a réduit la Cmax de la
• -jours) n du CYP3A4) midostaurine de 73% et son AUCinf de 96% à l'état
• - d'équilibre après une seule dose de midostaurine. Les
• +Midostaurine (dose Midostaurine Cmax: Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire les
• +unique de 50 mg 0,27 (0,23–0,31) concentrations plasmatiques de midostaurine. Dans une
• +[jour 9]) Rifampicin AUClast: 0,06 étude menée chez des sujets sains, l'utilisation
• +e (600 mg une fois (0,05–0,07) AUCinf: concomitante de la rifampicine (600 mg par jour), un
• +par jour pendant 14 0,06 (0,05–0,07) inducteur puissant du CYP3A4, a réduit la Cmax de la
• +jours) (induction du midostaurine de 73% et son AUCinf de 96% à l'état
• + CYP3A4) d'équilibre après une seule dose de midostaurine. Les
• - schéma similaire.L'utilisation concomitante de Rydapt
• + schéma similaire. L'utilisation concomitante de Rydapt
• -Bupropion (dose Bupropion:Cmax: Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• -unique de 75 mg)Mido 0,45 (0,37–0,54)AUCl dose unique de bupropion (substrat du CYP2B6) avec
• -staurine (50 mg ast: 0,51 (0,48–0,55 plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par
• -deux fois par jour) )AUCinf: 0,52 jour) à l'état d'équilibre a réduit l'AUCinf et
• - (0,48–0,56)(légère l'AUClast du bupropion de 48% et 49%, respectivement,
• - induction du CYP2B6) et sa Cmax de 55% comparativement à l'utilisation de
• - bupropion seul. Ceci montre que la midostaurine est un
• - léger inducteur du CYP2B6.Les médicaments ayant une
• +Bupropion (dose Bupropion: Cmax: Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• +unique de 75 mg) 0,45 (0,37–0,54) dose unique de bupropion (substrat du CYP2B6) avec
• +Midostaurine (50 mg AUClast: 0,51 plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par
• +deux fois par jour) (0,48–0,55) AUCinf: jour) à l'état d'équilibre a réduit l'AUCinf et
• + 0,52 (0,48–0,56) l'AUClast du bupropion de 48% et 49%, respectivement,
• + (légère induction et sa Cmax de 55% comparativement à l'utilisation de
• + du CYP2B6) bupropion seul. Ceci montre que la midostaurine est un
• + léger inducteur du CYP2B6. Les médicaments ayant une
• -Midazolam (dose MidazolamCmax: 1,10 Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• -unique de 4 mg)Midos (0,95–1,28)AUClast: dose unique de midazolam (substrat du CYP3A) avec
• -taurine (50 mg deux 0,96 (0,86–1,08)AUCi plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par
• -fois par jour) nf: 0,97 (0,86–1,09) jour) à l'état d'équilibre a réduit l'AUCinf et
• - (pas d'influence l'AUClast du midazolam de 3% et 4%, respectivement, et
• - importante sur les a augmenté sa Cmax de 10% comparativement à
• - substrats du CYP3A4. l'utilisation du midazolam seul.La midostaurine n'a pas
• - Aucune interaction d'effet inhibiteur ni inducteur sur les substrats du
• - cliniquement pertine CYP3A.
• +Midazolam (dose Midazolam Cmax: Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• +unique de 4 mg) 1,10 (0,95–1,28) dose unique de midazolam (substrat du CYP3A) avec
• +Midostaurine (50 mg AUClast: 0,96 plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par
• +deux fois par jour) (0,86–1,08) AUCinf: jour) à l'état d'équilibre a réduit l'AUCinf et
• + 0,97 (0,86–1,09) l'AUClast du midazolam de 3% et 4%, respectivement, et
• + (pas d'influence a augmenté sa Cmax de 10% comparativement à
• + importante sur les l'utilisation du midazolam seul. La midostaurine n'a
• + substrats du CYP3A4. pas d'effet inhibiteur ni inducteur sur les substrats
• + Aucune interaction du CYP3A.
• + cliniquement pertine
• -Dextrométhorphane DextrométhorphaneCma Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• -(dose unique de 60 x: 0,716 (0,589–0,87 dose unique de dextrométhorphane (substrat du CYP2D6)
• -mg)Midostaurine 1)AUClast: 0,872 avec une dose unique de midostaurine (100 mg) n'a pas
• -(dose unique de 100 (0,711–1,07)AUCinf: entraîné d'augmentation de l'exposition au
• -mg) 0,869 (0,711–1,06)(a dextrométhorphane (diminution de 13% des AUC et de 28%
• - ucun effet inhibiteu de la Cmax) comparativement à l'utilisation de
• - r sur le CYP2D6. dextrométhorphane seul.La midostaurine n'a pas d'effet
• - Aucune interaction inhibiteur sur le CYP2D6 et des interactions
• - cliniquement pertine médicamenteuses cliniquement pertinentes entre la
• - nte) midostaurine et les substrats du CYP2D6 sont
• - improbables.
• +Dextrométhorphane Dextrométhorphane Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• +(dose unique de 60 Cmax: 0,716 (0,589–0 dose unique de dextrométhorphane (substrat du CYP2D6)
• +mg) Midostaurine ,871) AUClast: avec une dose unique de midostaurine (100 mg) n'a pas
• +(dose unique de 100 0,872 (0,711–1,07) entraîné d'augmentation de l'exposition au
• +mg) AUCinf: 0,869 dextrométhorphane (diminution de 13% des AUC et de 28%
• + (0,711–1,06) (aucun de la Cmax) comparativement à l'utilisation de
• + effet inhibiteur dextrométhorphane seul. La midostaurine n'a pas d'effet
• + sur le CYP2D6. inhibiteur sur le CYP2D6 et des interactions
• + Aucune interaction médicamenteuses cliniquement pertinentes entre la
• + cliniquement pertine midostaurine et les substrats du CYP2D6 sont
• + nte) improbables.
• -Pioglitazone (dose PioglitazoneCmax: Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• -unique de 30 mg)Mido 0,90 (0,78–1,03)AUCl dose unique de pioglitazone (substrat du CYP2C8) avec
• -staurine (50 mg ast: 0,94 (0,87–1,00 plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par
• -deux fois par jour) )AUCinf: 0,94 jour) à l'état d'équilibre n'a pas entraîné de
• - (0,88–1,01)(aucune diminution cliniquement significative de l'exposition à
• - interaction clinique la pioglitazone (diminution de 6% de l'AUCinf et de
• - ment pertinente) l'AUClast et diminution de 10% de la Cmax)
• - comparativement à l'utilisation de pioglitazone
• - seule.Des interactions médicamenteuses cliniquement
• +Pioglitazone (dose Pioglitazone Cmax: Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• +unique de 30 mg) 0,90 (0,78–1,03) dose unique de pioglitazone (substrat du CYP2C8) avec
• +Midostaurine (50 mg AUClast: 0,94 plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par
• +deux fois par jour) (0,87–1,00) AUCinf: jour) à l'état d'équilibre n'a pas entraîné de
• + 0,94 (0,88–1,01) diminution cliniquement significative de l'exposition à
• + (aucune interaction la pioglitazone (diminution de 6% de l'AUCinf et de
• + cliniquement pertine l'AUClast et diminution de 10% de la Cmax)
• + nte) comparativement à l'utilisation de pioglitazone seule.
• + Des interactions médicamenteuses cliniquement
• -Rosuvastatine (dose RosuvastatineCmax: Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• -unique de 10 mg)Mido 2,01 (1,73–2,32)AUCl dose unique de rosuvastatine (substrat de la BCRP) avec
• -staurine (dose ast: 1,48 (1,33–1,64 une dose unique de midostaurine (100 mg) a augmenté
• -unique de 100 mg) )AUCinf: 1,37 l'AUCinf et l'AUClast de la rosuvastatine de 37% et
• - (1,18–1,59)(légère 48%, respectivement; la Cmax a été environ deux fois
• - inhibition de la plus élevée (2,01 fois) comparativement à l'utilisation
• - BCRP) de rosuvastatine seule. Cela montre que la midostaurine
• +Rosuvastatine (dose Rosuvastatine Cmax: Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• +unique de 10 mg) 2,01 (1,73–2,32) dose unique de rosuvastatine (substrat de la BCRP) avec
• +Midostaurine (dose AUClast: 1,48 une dose unique de midostaurine (100 mg) a augmenté
• +unique de 100 mg) (1,33–1,64) AUCinf: l'AUCinf et l'AUClast de la rosuvastatine de 37% et
• + 1,37 (1,18–1,59) 48%, respectivement; la Cmax a été environ deux fois
• + (légère inhibition plus élevée (2,01 fois) comparativement à l'utilisation
• + de la BCRP) de rosuvastatine seule. Cela montre que la midostaurine
• - BCRP.Les médicaments ayant une marge thérapeutique
• + BCRP. Les médicaments ayant une marge thérapeutique
• -Digoxine (dose DigoxineCmax: 1,20 Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• -unique de 0,25 (1,00–1,43)AUClast: dose unique de digoxine (substrat de la P-gp) avec une
• -mg)Midostaurine 1,21 (1,14–1,29)AUCi dose unique de midostaurine (100 mg) a augmenté
• -(dose unique de 100 nf: 1,23 (1,16–1,31) l'AUCinf et l'AUClast de la digoxine de 23% et 21%,
• -mg) (aucune interaction respectivement, et sa Cmax de 20%, comparativement à
• - cliniquement pertine l'utilisation de digoxine seule. Cela montre que la
• - nte) midostaurine a un léger effet inhibiteur sur les
• - substrats de la P-gp.Des interactions médicamenteuses
• +Digoxine (dose Digoxine Cmax: 1,20 Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• +unique de 0,25 mg) (1,00–1,43) AUClast: dose unique de digoxine (substrat de la P-gp) avec une
• +Midostaurine (dose 1,21 (1,14–1,29) dose unique de midostaurine (100 mg) a augmenté
• +unique de 100 mg) AUCinf: 1,23 (1,16–1 l'AUCinf et l'AUClast de la digoxine de 23% et 21%,
• + ,31) (aucune interac respectivement, et sa Cmax de 20%, comparativement à
• + tion cliniquement l'utilisation de digoxine seule. Cela montre que la
• + pertinente) midostaurine a un léger effet inhibiteur sur les
• + substrats de la P-gp. Des interactions médicamenteuses
• -Principe actif par Influence sur la concentrat Recommandation pour l'utilisation concomitante
• -domaine thérapeutiqu ion de médicaments
• -e (schéma posologiqu utilisés simultanémentGMR
• -e) (IC à 90%)(mécanisme
• - d'interaction possible)
• +Principe actif par Influence sur la concentrati Recommandation pour l'utilisation concomitante
• +domaine thérapeutiqu on de médicaments utilisés
• +e (schéma posologiqu simultanémentGMR (IC à
• +e) 90%)(mécanisme d'interaction
• + possible)
• -Contraceptif oral ÉthinylestradiolCmax: 1,26 Chez des femmes en bonne santé, il n'y a pas eu
• -monophasique:éthinyl (1,17–1,36)AUClast: 1,10 d'interaction pharmacocinétique cliniquement
• -estradiol (30 µg) + (1,01–1,21)AUCinf: 1,07 significative entre des doses multiples de
• -lévonorgestrel (150 (0,96–1,20)LévonorgestrelCm midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état
• -µg)Midostaurine (50 ax: 1,19 (1,10–1,30)AUClast d'équilibre et des contraceptifs oraux contenant
• -mg deux fois par : 1,42 (1,31–1,53)AUCinf: de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel.
• -jour) 1,29 (1,19–1,41)(aucune L'efficacité contraceptive de cette association
• - interaction cliniquement ne devrait donc pas être affectée par
• - pertinente) l'utilisation concomitante de midostaurine.
• +Contraceptif oral Éthinylestradiol Cmax: 1,26 Chez des femmes en bonne santé, il n'y a pas eu
• +monophasique: (1,17–1,36) AUClast: 1,10 d'interaction pharmacocinétique cliniquement
• +éthinylestradiol (1,01–1,21) AUCinf: 1,07 significative entre des doses multiples de
• +(30 µg) + lévonorges (0,96–1,20) Lévonorgestrel midostaurine (50 mg deux fois par jour) à
• +trel (150 µg) Cmax: 1,19 (1,10–1,30) l'état d'équilibre et des contraceptifs oraux
• +Midostaurine (50 mg AUClast: 1,42 (1,31–1,53) contenant de l'éthinylestradiol et du
• +deux fois par jour) AUCinf: 1,29 (1,19–1,41) lévonorgestrel. L'efficacité contraceptive de
• + (aucune interaction cette association ne devrait donc pas être
• + cliniquement pertinente) affectée par l'utilisation concomitante de
• + midostaurine.
• -ion.2 Une fréquence
• -accrue a été observé
• -e avec Rydapt dans
• -la phase de traiteme
• -nt d'entretien,
• -voir paragraphe
• -suivant "Profil de
• -sécurité pendant la
• +ion. 2 Une fréquence
• + accrue a été
• +observée avec
• +Rydapt dans la
• -d'entretien" .3 Ces
• -EIM ont été observés
• - pendant l'étude
• -clinique de la LAM
• -et intégrés dans la
• -phase de post-commer
• -cialisation après
• -leur identification.
• -4 Fréquence sur la
• +d'entretien, voir
• +paragraphe suivant
• +"Profil de sécurité
• +pendant la phase de
• +traitement d'entreti
• +en" . 3 Ces EIM ont
• +été observés pendant
• + l'étude clinique
• +de la LAM et intégré
• +s dans la phase de
• +post-commercialisati
• +on après leur
• +identification. 4
• +Fréquence sur la
• -d'analyse* Ces EIM
• +d'analyse * Ces EIM
• -*Non à jeun1 Fréquen
• -ce sur la base des
• -résultats d'analyse2
• - Ces EIM ont été
• -observés pendant
• -les études sur les
• -patients présentant
• -une MS avancée et
• -ont été intégrés
• -dans la phase de
• -post-commercialisati
• -on après leur
• -identification
• +*Non à jeun 1
• +Fréquence sur la
• +base des résultats
• +d'analyse 2 Ces EIM
• +ont été observés
• +pendant les études
• +sur les patients
• +présentant une MS
• +avancée et ont été
• +intégrés dans la
• +phase de post-commer
• +cialisation après
• +leur identification
• -on principal.2
• +on principal. 2
• -soit la cause)*
• +soit la cause) *
• -tion.¥ Valeur de p
• +tion. ¥ Valeur de p
• -tiona Proportion de
• -patients encore
• +tion a Proportion
• +de patients encore
• -NE: non estimé; NA: non atteinta La PEP (89 patients) n'inclut que des
• -patients avec des critères C à l'inclusionb Proportion de patients encore
• +NE: non estimé; NA: non atteint a La PEP (89 patients) n'inclut que des
• +patients avec des critères C à l'inclusion b Proportion de patients encore