• -Hydroxystéarate de macrogolglycérol (415 mg), gélatine, macrogol 400, glycérol, éthanol (83 mg), mono-, di- et triglycérides d'huile de maïs, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), rouge carmin (E120), hypromellose, propylèneglycol, alpha-tocophérol totalement racémique (E307), eau purifiée
• +Hydroxystéarate de macrogolglycérol (415 mg), gélatine, macrogol 400, glycérol, éthanol (83 mg), mono-, di- et triglycérides d'huile de maïs, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), rouge carmin (E120), hypromellose, propylèneglycol, alpha-tocophérol totalement racémique (E307), eau purifiée
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Capsule molle
• +Chaque capsule contient 25 mg de midostaurine (capsule oblongue, orange pâle, portant les inscriptions "PKC" et "NVR" à l'encre rouge).
• -La dose recommandée de Rydapt est de 50 mg deux fois par jour (voir tableau 1).
• +La dose recommandée de Rydapt est de 50 mg deux fois par jour (voir tableau 1).
• -Rydapt est ensuite administré deux fois par jour en monothérapie d'entretien pendant 12 mois.
• -Tableau 1: Posologie pour la LAM
• - Chimiothérapie d'induction (1 à 2 cycles, 21 jours par cycle) Chimiothérapie de consolidation (jusqu'à 4 cycles, 21 jours par cycle) Monothérapie d'entretien (12 cycles, 28 jours par cycle)
• -Utilisation de midostaurine Aux jours 8 à 21, 50 mg deux fois par jour Aux jours 8 à 21, 50 mg deux fois par jour Aux jours 1 à 28, 50 mg deux fois par jour
• -
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -Les recommandations relatives aux modifications de la dose de Rydapt chez les patients atteints de LAM sont indiquées dans le tableau 2.
• -Tableau 2: Interruption, réduction et arrêt de la dose de Rydapt – recommandations pour les patients atteints de LAM
• -Critères Posologie de Rydapt
• -Pendant le traitement d'entretien: neutropénie de grade 4 (NAN < 0,5 x 109/l) Interrompre le traitement par Rydapt jusqu'à ce que Le NAN soit ≥1,0 x 109/l, puis reprendre Rydapt et poursuivre à la dose de 50 mg deux fois par jour. En cas de neutropénie (NAN < 1,0 x 109/l) persistant plus de 2 semaines et de suspicion d'un lien avec Rydapt, arrêter le traitement par Rydapt.
• -NAN: nombre absolu de neutrophiles
• +Rydapt est ensuite administré deux fois par jour en monothérapie d'entretien pendant 12 mois.
• +Tableau 1: Posologie pour la LAM
• + Chimiothérapie d'inductio Chimiothérapie de Monothérapie d'entretien
• + n(1 à 2 cycles, 21 jours consolidation(jusqu'à 4 (12 cycles, 28 jours
• + par cycle) cycles, 21 jours par par cycle)
• + cycle)
• +Utilisation de Aux jours 8 à 21,50 mg Aux jours 8 à 21,50 mg Aux jours 1 à 28,50 mg
• +midostaurine deux fois par jour deux fois par jour deux fois par jour
• +
• + 
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Les recommandations relatives aux modifications de la dose de Rydapt chez les patients atteints de LAM sont indiquées dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Interruption, réduction et arrêt de la dose de Rydapt – recommandations pour les patients atteints de LAM
• +Critères Posologie de Rydapt
• +Pendant le traitemen Interrompre le traitement par Rydapt jusqu'à ce que Le NAN soit ≥1,0 x
• +t d'entretien: 109/l, puis reprendre Rydapt et poursuivre à la dose de 50 mg deux fois par
• +neutropénie de jour.En cas de neutropénie (NAN < 1,0 x 109/l) persistant plus de 2 semaines
• +grade 4 (NAN < 0,5 et de suspicion d'un lien avec Rydapt, arrêter le traitement par Rydapt.
• +x 109/l)
• +NAN: nombre absolu
• +de neutrophiles
• + 
• +
• -La dose initiale recommandée de Rydapt est de 100 mg deux fois par jour.
• +La dose initiale recommandée de Rydapt est de 100 mg deux fois par jour.
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -Les recommandations relatives aux modifications de la dose de Rydapt chez les patients atteints de MS avancée sont indiquées dans le tableau 3.
• -Tableau 3: Interruption, réduction et arrêt de la dose de Rydapt – recommandations pour les patients atteints de MS avancée
• -Critères Posologie de Rydapt
• -NAN < 1,0 x 109/l chez les patients qui n'avaient pas de neutropénie sévère au début du traitement Interrompre le traitement par Rydapt jusqu'à ce que le NAN soit ≥1,5 x 109/l, puis reprendre Rydapt et poursuivre à la dose de 50 mg deux fois par jour. En cas de bonne tolérance, augmenter progressivement à 100 mg deux fois par jour. En cas de réapparition d'un NAN < 1,0 x 109/l et de suspicion d'un lien avec Rydapt, arrêter le traitement par Rydapt.
• -Nausées et/ou vomissements de grade 3/4 malgré un traitement antiémétique optimal Interrompre Rydapt pendant 3 jours (6 doses), puis reprendre le traitement par Rydapt à la dose de 50 mg par jour et, en cas de bonne tolérance, augmenter progressivement la dose à 100 mg deux fois par jour
• -NAN: nombre absolu de neutrophiles Grade de sévérité CTCAE: (Common Terminology Criteria for Adverse Events, critères communs de terminologie pour les événements indésirables) Grade 1 = symptômes légers; grade 2 = symptômes modérés; grade 3 = symptômes sévères; grade 4 = symptômes menaçant le pronostic vital.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Les recommandations relatives aux modifications de la dose de Rydapt chez les patients atteints de MS avancée sont indiquées dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Interruption, réduction et arrêt de la dose de Rydapt – recommandations pour les patients atteints de MS avancée
• +Critères Posologie de Rydapt
• +NAN < 1,0 x 109/l chez les patients qui Interrompre le traitement par Rydapt jusqu'à ce que
• +n'avaient pas de neutropénie sévère au début le NAN soit ≥1,5 x 109/l, puis reprendre Rydapt et
• +du traitement poursuivre à la dose de 50 mg deux fois par jour.
• + En cas de bonne tolérance, augmenter
• + progressivement à 100 mg deux fois par jour.En cas
• + de réapparition d'un NAN < 1,0 x 109/l et de
• + suspicion d'un lien avec Rydapt, arrêter le
• + traitement par Rydapt.
• +Nausées et/ou vomissements de grade 3/4 Interrompre Rydapt pendant 3 jours (6 doses), puis
• +malgré un traitement antiémétique optimal reprendre le traitement par Rydapt à la dose de 50
• + mg par jour et, en cas de bonne tolérance,
• + augmenter progressivement la dose à 100 mg deux
• + fois par jour
• +NAN: nombre absolu de neutrophilesGrade de
• +sévérité CTCAE: (Common Terminology Criteria
• +for Adverse Events, critères communs de
• +terminologie pour les événements
• +indésirables) Grade 1 = symptômes légers;
• +grade 2 = symptômes modérés; grade 3 =
• +symptômes sévères; grade 4 = symptômes
• +menaçant le pronostic vital.
• + 
• +
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh). (cf. «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh). (cf. "Propriétés/Effets" et "Pharmacocinétique" ).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant des néphropathies au stade terminal (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant des néphropathies au stade terminal (cf. "Propriétés/Effets" ).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (cf. "Propriétés/Effets" ).
• -La sécurité et l'efficacité de Rydapt pour les patients pédiatriques (de 0 à moins de 18 ans) n'ont pas encore été établies (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité et l'efficacité de Rydapt pour les patients pédiatriques (de 0 à moins de 18 ans) n'ont pas encore été établies (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -Rydapt doit être pris par voie orale deux fois par jour à 12 heures d'intervalle environ. Rydapt doit être pris avec des aliments pour prévenir les nausées (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Rydapt doit être pris par voie orale deux fois par jour à 12 heures d'intervalle environ. Rydapt doit être pris avec des aliments pour prévenir les nausées (cf. "Propriétés/Effets" ).
• -Une neutropénie est survenue chez des patients ayant reçu Rydapt en monothérapie et en association avec une chimiothérapie (cf. «Effets indésirables»). Dans les études sur la MS avancée, les cas de neutropénie sévère (NAN inférieur à 0,5 x 109/l) ont généralement été réversibles lorsque Rydapt a été interrompu jusqu'à la récupération ou a été arrêté.
• -Chez les patients développant une neutropénie sévère inexpliquée, le traitement par Rydapt doit être interrompu, comme cela est recommandé dans les tableaux 2 et 3. Le traitement par Rydapt doit être arrêté chez les patients développant une neutropénie sévère récurrente ou persistante, lorsqu'un lien avec Rydapt est suspecté (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une neutropénie est survenue chez des patients ayant reçu Rydapt en monothérapie et en association avec une chimiothérapie (cf. "Effets indésirables" ). Dans les études sur la MS avancée, les cas de neutropénie sévère (NAN inférieur à 0,5 x 109/l) ont généralement été réversibles lorsque Rydapt a été interrompu jusqu'à la récupération ou a été arrêté.
• +Chez les patients développant une neutropénie sévère inexpliquée, le traitement par Rydapt doit être interrompu, comme cela est recommandé dans les tableaux 2 et 3. Le traitement par Rydapt doit être arrêté chez les patients développant une neutropénie sévère récurrente ou persistante, lorsqu'un lien avec Rydapt est suspecté (cf. "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -La sécurité et l'efficacité de Rydapt pour les patients pédiatriques (0 à moins de 18 ans) n'ont pas encore été établies (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Dans une étude de phase II, une phase de récupération hématologique prolongée (par exemple, une neutropénie et/ou thrombopénie sévères prolongées) a été observée chez les patients pédiatriques après l'association de Rydapt et d'une chimiothérapie intensive ciblant la LAM, comprenant des anthracyclines, la fludarabine et la cytarabine (cf. «Effets indésirables»).
• +La sécurité et l'efficacité de Rydapt pour les patients pédiatriques (0 à moins de 18 ans) n'ont pas encore été établies (cf. "Posologie/Mode d'emploi" ). Dans une étude de phase II, une phase de récupération hématologique prolongée (par exemple, une neutropénie et/ou thrombopénie sévères prolongées) a été observée chez les patients pédiatriques après l'association de Rydapt et d'une chimiothérapie intensive ciblant la LAM, comprenant des anthracyclines, la fludarabine et la cytarabine (cf. "Effets indésirables" ).
• -Une dose de 100 mg de Rydapt contient environ 14% en volume d'éthanol, ce qui correspond à une quantité de 333 mg d'alcool. Cela équivaut à 8,4 ml de bière ou à 3,5 ml de vin. Il existe un risque pour la santé, entre autres chez les alcooliques, les épileptiques ou les patients présentant une affection hépatique, ainsi que chez les femmes enceintes ou allaitantes.
• +Une dose de 100 mg de Rydapt contient environ 14% en volume d'éthanol, ce qui correspond à une quantité de 333 mg d'alcool. Cela équivaut à 8,4 ml de bière ou à 3,5 ml de vin. Il existe un risque pour la santé, entre autres chez les alcooliques, les épileptiques ou les patients présentant une affection hépatique, ainsi que chez les femmes enceintes ou allaitantes.
• -Les tableaux 4, 5, 6 et 7 présentent le rapport des moyennes géométriques (geometric mean ratio, GMR) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration de midostaurine avec différents traitements concomitants (intervalle de confiance [IC] à 90%).
• +Les tableaux 4, 5, 6 et 7 présentent le rapport des moyennes géométriques (geometric mean ratio, GMR) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration de midostaurine avec différents traitements concomitants (intervalle de confiance [IC] à 90%).
• -Tableau 4: interactions entre la midostaurine et d'autres médicaments ayant une influence sur l'activité du CYP3A4
• -Principe actif par domaine thérapeutique (schéma posologique) Influence sur la concentration de midostaurine. GMR (IC à 90%) (mécanisme d'interaction possible) Recommandation pour l'utilisation concomitante
• -Maladies infectieuses
• -Midostaurine (dose unique de 50 mg [jour 6]) Kétoconazole (400 mg, jour 1 au jour 10) Midostaurine Cmax: 1,83 (1,63–2,05) AUC0-t: 6,10 (4,96–7,51) AUCinf: 10,42 (7,46–14,56) (inhibition du CYP3A4) Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter la concentration sanguine de midostaurine. Dans une étude menée chez 36 sujets sains, l'utilisation concomitante du kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, avec une dose unique de Rydapt à l'état d'équilibre a entraîné une augmentation significative de l'exposition à la midostaurine (multiplication par 1,8 de la Cmax et par 10 de l'AUCinf). Une étude de phase 2 menée chez des patients atteints de LAM a montré que l'utilisation concomitante de l'itraconazole (N = 7), un inhibiteur puissant du CYP3A4, avec la midostaurine multiplie la Cmin à l'état d'équilibre par 2,09. Dans la phase d'induction de l'étude pivot sur la LAM (A2301), pendant laquelle 62% des patients ont reçu de la midostaurine et des inhibiteurs puissants du CYP3A4, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 a entraîné une multiplication par 1,44 de l'exposition à la midostaurine (Cmin). D'après les données de l'étude menée en vue de l'autorisation et compte tenu de la pharmacocinétique dépendante du temps de la midostaurine (cf. «Propriétés/Effets»), la pertinence clinique de l'interaction des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur l'exposition à la midostaurine semble limitée. Aucun ajustement posologique n'est recommandé. Toutefois, la prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de midostaurine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, comme par exemple des antifongiques (p.ex. kétoconazole), certains virostatiques (p.ex. ritonavir), des antibiotiques de la famille des macrolides (p.ex. clarithromycine) et la néfazodone. Il conviendra d'envisager d'utiliser un médicament présentant un potentiel moins élevé d'inhibition du CYP3A4. Dans les situations où il n'existe pas de traitement de remplacement satisfaisant, les patients doivent être surveillés afin de déceler toute toxicité liée à la midostaurine.
• -Midostaurine (cycle 1 - 100 mg deux fois par jour les jours 1 et 2; 50 mg deux fois par jour les jours 3 à 21; 50 mg deux fois par jour les jours 22 à 28) Itraconazole (100 mg deux fois par jour les jours 22 à 28 du cycle 1) Midostaurine Cmin*: 2,09 Cmax*: 1,49 AUCtau*: 1,63 (inhibition du CYP3A4)
• -Midostaurine (dose unique de 50 mg [jour 9]) Rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 14 jours) Midostaurine Cmax: 0,27 (0,23–0,31) AUClast: 0,06 (0,05–0,07) AUCinf: 0,06 (0,05–0,07) (induction du CYP3A4) Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire les concentrations plasmatiques de midostaurine. Dans une étude menée chez des sujets sains, l'utilisation concomitante de la rifampicine (600 mg par jour), un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit la Cmax de la midostaurine de 73% et son AUCinf de 96% à l'état d'équilibre après une seule dose de midostaurine. Les deux métabolites, CGP62221 et CGP52421, ont présenté un schéma similaire. L'utilisation concomitante de Rydapt avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. carbamazépine, rifampicine, millepertuis) doit être évitée.
• +Tableau 4: interactions entre la midostaurine et d'autres médicaments ayant une influence sur l'activité du CYP3A4
• +Principe actif par Influence sur la Recommandation pour l'utilisation concomitante
• +domaine thérapeutiqu concentration de
• +e (schéma posologiqu midostaurine.GMR
• +e) (IC à 90%)(mécanisme
• + d'interaction
• + possible)
• +Maladies infectieuse
• +s
• +Midostaurine (dose MidostaurineCmax: Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter
• +unique de 50 mg 1,83 (1,63–2,05)AUC0 la concentration sanguine de midostaurine.Dans une
• +[jour 6])Kétoconazol -t: 6,10 (4,96–7,51) étude menée chez 36 sujets sains, l'utilisation
• +e(400 mg, jour 1 au AUCinf: 10,42 concomitante du kétoconazole, un inhibiteur puissant du
• +jour 10) (7,46–14,56)(inhibit CYP3A4, avec une dose unique de Rydapt à l'état
• + ion du CYP3A4) d'équilibre a entraîné une augmentation significative
• + de l'exposition à la midostaurine (multiplication par
• + 1,8 de la Cmax et par 10 de l'AUCinf).Une étude de
• + phase 2 menée chez des patients atteints de LAM a
• + montré que l'utilisation concomitante de l'itraconazole
• + (N = 7), un inhibiteur puissant du CYP3A4, avec la
• + midostaurine multiplie la Cmin à l'état d'équilibre par
• + 2,09.Dans la phase d'induction de l'étude pivot sur la
• + LAM (A2301), pendant laquelle 62% des patients ont reçu
• + de la midostaurine et des inhibiteurs puissants du
• + CYP3A4, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs
• + puissants du CYP3A4 a entraîné une multiplication par
• + 1,44 de l'exposition à la midostaurine (Cmin).D'après
• + les données de l'étude menée en vue de l'autorisation
• + et compte tenu de la pharmacocinétique dépendante du
• + temps de la midostaurine (cf. "Propriétés/Effets" ), la
• + pertinence clinique de l'interaction des inhibiteurs
• + puissants du CYP3A4 sur l'exposition à la midostaurine
• + semble limitée. Aucun ajustement posologique n'est
• + recommandé.Toutefois, la prudence est de mise en cas
• + d'utilisation concomitante de midostaurine avec des
• + inhibiteurs puissants du CYP3A4, comme par exemple des
• + antifongiques (p.ex. kétoconazole), certains
• + virostatiques (p.ex. ritonavir), des antibiotiques de
• + la famille des macrolides (p.ex. clarithromycine) et la
• + néfazodone. Il conviendra d'envisager d'utiliser un
• + médicament présentant un potentiel moins élevé
• + d'inhibition du CYP3A4. Dans les situations où il
• + n'existe pas de traitement de remplacement
• + satisfaisant, les patients doivent être surveillés afin
• + de déceler toute toxicité liée à la midostaurine.
• +Midostaurine (cycle MidostaurineCmin*:
• +1 - 100 mg deux 2,09Cmax*: 1,49AUCta
• +fois par jour les u*: 1,63(inhibition
• +jours 1 et 2; 50 mg du CYP3A4)
• +deux fois par jour
• +les jours 3 à 21;
• +50 mg deux fois par
• +jour les jours 22 à
• +28)Itraconazole(100
• +mg deux fois par
• +jour les jours 22 à
• +28 du cycle 1)
• +Midostaurine (dose MidostaurineCmax: Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire les
• +unique de 50 mg 0,27 (0,23–0,31)AUCl concentrations plasmatiques de midostaurine.Dans une
• +[jour 9])Rifampicine ast: 0,06 (0,05–0,07 étude menée chez des sujets sains, l'utilisation
• + (600 mg une fois )AUCinf: 0,06 concomitante de la rifampicine (600 mg par jour), un
• +par jour pendant 14 (0,05–0,07)(inductio inducteur puissant du CYP3A4, a réduit la Cmax de la
• +jours) n du CYP3A4) midostaurine de 73% et son AUCinf de 96% à l'état
• + d'équilibre après une seule dose de midostaurine. Les
• + deux métabolites, CGP62221 et CGP52421, ont présenté un
• + schéma similaire.L'utilisation concomitante de Rydapt
• + avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex.
• + carbamazépine, rifampicine, millepertuis) doit être
• + évitée.
• + 
• +
• -Tableau 5: Interactions entre la midostaurine et les substrats des enzymes CYP
• -Principe actif par domaine thérapeutique (schéma posologique) Influence sur la concentration de médicaments utilisés simultanément GMR (IC à 90%) (mécanisme d'interaction possible) Recommandation pour l'utilisation concomitante
• -Neurologie/Psychiatrie
• -Bupropion (dose unique de 75 mg) Midostaurine (50 mg deux fois par jour) Bupropion: Cmax: 0,45 (0,37–0,54) AUClast: 0,51 (0,48–0,55) AUCinf: 0,52 (0,48–0,56) (légère induction du CYP2B6) Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une dose unique de bupropion (substrat du CYP2B6) avec plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état d'équilibre a réduit l'AUCinf et l'AUClast du bupropion de 48% et 49%, respectivement, et sa Cmax de 55% comparativement à l'utilisation de bupropion seul. Ceci montre que la midostaurine est un léger inducteur du CYP2B6. Les médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP2B6 doivent être utilisés avec prudence en cas d'utilisation concomitante avec la midostaurine; leur dose doit éventuellement être ajustée de manière à obtenir une exposition optimale.
• -Midazolam (dose unique de 4 mg) Midostaurine (50 mg deux fois par jour) Midazolam Cmax: 1,10 (0,95–1,28) AUClast: 0,96 (0,86–1,08) AUCinf: 0,97 (0,86–1,09) (pas d'influence importante sur les substrats du CYP3A4. Aucune interaction cliniquement pertinente) Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une dose unique de midazolam (substrat du CYP3A) avec plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état d'équilibre a réduit l'AUCinf et l'AUClast du midazolam de 3% et 4%, respectivement, et a augmenté sa Cmax de 10% comparativement à l'utilisation du midazolam seul. La midostaurine n'a pas d'effet inhibiteur ni inducteur sur les substrats du CYP3A.
• -Maladies des voies respiratoires
• -Dextrométhorphane (dose unique de 60 mg) Midostaurine (dose unique de 100 mg) Dextrométhorphane Cmax: 0,716 (0,589–0,871) AUClast: 0,872 (0,711–1,07) AUCinf: 0,869 (0,711–1,06) (aucun effet inhibiteur sur le CYP2D6. Aucune interaction cliniquement pertinente) Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une dose unique de dextrométhorphane (substrat du CYP2D6) avec une dose unique de midostaurine (100 mg) n'a pas entraîné d'augmentation de l'exposition au dextrométhorphane (diminution de 13% des AUC et de 28% de la Cmax) comparativement à l'utilisation de dextrométhorphane seul. La midostaurine n'a pas d'effet inhibiteur sur le CYP2D6 et des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes entre la midostaurine et les substrats du CYP2D6 sont improbables.
• -Métabolisme et endocrinologie
• -Pioglitazone (dose unique de 30 mg) Midostaurine (50 mg deux fois par jour) Pioglitazone Cmax: 0,90 (0,78–1,03) AUClast: 0,94 (0,87–1,00) AUCinf: 0,94 (0,88–1,01) (aucune interaction cliniquement pertinente) Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une dose unique de pioglitazone (substrat du CYP2C8) avec plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état d'équilibre n'a pas entraîné de diminution cliniquement significative de l'exposition à la pioglitazone (diminution de 6% de l'AUCinf et de l'AUClast et diminution de 10% de la Cmax) comparativement à l'utilisation de pioglitazone seule. Des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes entre la midostaurine et les substrats du CYP2C8 sont improbables.
• -
• -Tableau 6: Interactions entre la midostaurine et les substrats des transporteurs
• -Principe actif par domaine thérapeutique (schéma posologique) Influence sur la concentration de médicaments utilisés simultanément GMR (IC à 90%) (mécanisme d'interaction possible) Recommandation pour l'utilisation concomitante
• +Tableau 5: Interactions entre la midostaurine et les substrats des enzymes CYP
• +Principe actif par Influence sur la Recommandation pour l'utilisation concomitante
• +domaine thérapeutiqu concentration de
• +e (schéma posologiqu médicaments utilisés
• +e) simultanémentGMR
• + (IC à 90%)(mécanisme
• + d'interaction
• + possible)
• +Neurologie/Psychiatr
• +ie
• +Bupropion (dose Bupropion:Cmax: Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• +unique de 75 mg)Mido 0,45 (0,37–0,54)AUCl dose unique de bupropion (substrat du CYP2B6) avec
• +staurine (50 mg ast: 0,51 (0,48–0,55 plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par
• +deux fois par jour) )AUCinf: 0,52 jour) à l'état d'équilibre a réduit l'AUCinf et
• + (0,48–0,56)(légère l'AUClast du bupropion de 48% et 49%, respectivement,
• + induction du CYP2B6) et sa Cmax de 55% comparativement à l'utilisation de
• + bupropion seul. Ceci montre que la midostaurine est un
• + léger inducteur du CYP2B6.Les médicaments ayant une
• + marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats
• + du CYP2B6 doivent être utilisés avec prudence en cas
• + d'utilisation concomitante avec la midostaurine; leur
• + dose doit éventuellement être ajustée de manière à
• + obtenir une exposition optimale.
• +Midazolam (dose MidazolamCmax: 1,10 Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• +unique de 4 mg)Midos (0,95–1,28)AUClast: dose unique de midazolam (substrat du CYP3A) avec
• +taurine (50 mg deux 0,96 (0,86–1,08)AUCi plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par
• +fois par jour) nf: 0,97 (0,86–1,09) jour) à l'état d'équilibre a réduit l'AUCinf et
• + (pas d'influence l'AUClast du midazolam de 3% et 4%, respectivement, et
• + importante sur les a augmenté sa Cmax de 10% comparativement à
• + substrats du CYP3A4. l'utilisation du midazolam seul.La midostaurine n'a pas
• + Aucune interaction d'effet inhibiteur ni inducteur sur les substrats du
• + cliniquement pertine CYP3A.
• + nte)
• +Maladies des voies
• +respiratoires
• +Dextrométhorphane DextrométhorphaneCma Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• +(dose unique de 60 x: 0,716 (0,589–0,87 dose unique de dextrométhorphane (substrat du CYP2D6)
• +mg)Midostaurine 1)AUClast: 0,872 avec une dose unique de midostaurine (100 mg) n'a pas
• +(dose unique de 100 (0,711–1,07)AUCinf: entraîné d'augmentation de l'exposition au
• +mg) 0,869 (0,711–1,06)(a dextrométhorphane (diminution de 13% des AUC et de 28%
• + ucun effet inhibiteu de la Cmax) comparativement à l'utilisation de
• + r sur le CYP2D6. dextrométhorphane seul.La midostaurine n'a pas d'effet
• + Aucune interaction inhibiteur sur le CYP2D6 et des interactions
• + cliniquement pertine médicamenteuses cliniquement pertinentes entre la
• + nte) midostaurine et les substrats du CYP2D6 sont
• + improbables.
• +Métabolisme et
• +endocrinologie
• +Pioglitazone (dose PioglitazoneCmax: Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• +unique de 30 mg)Mido 0,90 (0,78–1,03)AUCl dose unique de pioglitazone (substrat du CYP2C8) avec
• +staurine (50 mg ast: 0,94 (0,87–1,00 plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par
• +deux fois par jour) )AUCinf: 0,94 jour) à l'état d'équilibre n'a pas entraîné de
• + (0,88–1,01)(aucune diminution cliniquement significative de l'exposition à
• + interaction clinique la pioglitazone (diminution de 6% de l'AUCinf et de
• + ment pertinente) l'AUClast et diminution de 10% de la Cmax)
• + comparativement à l'utilisation de pioglitazone
• + seule.Des interactions médicamenteuses cliniquement
• + pertinentes entre la midostaurine et les substrats du
• + CYP2C8 sont improbables.
• +
• + 
• +Tableau 6: Interactions entre la midostaurine et les substrats des transporteurs
• +Principe actif par Influence sur la Recommandation pour l'utilisation concomitante
• +domaine thérapeutiqu concentration de
• +e (schéma posologiqu médicaments utilisés
• +e) simultanémentGMR
• + (IC à 90%)(mécanisme
• + d'interaction
• + possible)
• -Rosuvastatine (dose unique de 10 mg) Midostaurine (dose unique de 100 mg) Rosuvastatine Cmax: 2,01 (1,73–2,32) AUClast: 1,48 (1,33–1,64) AUCinf: 1,37 (1,18–1,59) (légère inhibition de la BCRP) Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une dose unique de rosuvastatine (substrat de la BCRP) avec une dose unique de midostaurine (100 mg) a augmenté l'AUCinf et l'AUClast de la rosuvastatine de 37% et 48%, respectivement; la Cmax a été environ deux fois plus élevée (2,01 fois) comparativement à l'utilisation de rosuvastatine seule. Cela montre que la midostaurine a un léger effet inhibiteur sur les substrats de la BCRP. Les médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du transporteur BCRP doivent être utilisés avec prudence en cas d'utilisation concomitante avec la midostaurine; leur dose doit éventuellement être ajustée de manière à obtenir une exposition optimale.
• -Digoxine (dose unique de 0,25 mg) Midostaurine (dose unique de 100 mg) Digoxine Cmax: 1,20 (1,00–1,43) AUClast: 1,21 (1,14–1,29) AUCinf: 1,23 (1,16–1,31) (aucune interaction cliniquement pertinente) Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une dose unique de digoxine (substrat de la P-gp) avec une dose unique de midostaurine (100 mg) a augmenté l'AUCinf et l'AUClast de la digoxine de 23% et 21%, respectivement, et sa Cmax de 20%, comparativement à l'utilisation de digoxine seule. Cela montre que la midostaurine a un léger effet inhibiteur sur les substrats de la P-gp. Des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes entre la midostaurine et les substrats de la P-gp sont improbables.
• -
• -Tableau 7: interactions entre la midostaurine et les contraceptifs hormonaux pris par voie orale
• -Principe actif par domaine thérapeutique (schéma posologique) Influence sur la concentration de médicaments utilisés simultanément GMR (IC à 90%) (mécanisme d'interaction possible) Recommandation pour l'utilisation concomitante
• +Rosuvastatine (dose RosuvastatineCmax: Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• +unique de 10 mg)Mido 2,01 (1,73–2,32)AUCl dose unique de rosuvastatine (substrat de la BCRP) avec
• +staurine (dose ast: 1,48 (1,33–1,64 une dose unique de midostaurine (100 mg) a augmenté
• +unique de 100 mg) )AUCinf: 1,37 l'AUCinf et l'AUClast de la rosuvastatine de 37% et
• + (1,18–1,59)(légère 48%, respectivement; la Cmax a été environ deux fois
• + inhibition de la plus élevée (2,01 fois) comparativement à l'utilisation
• + BCRP) de rosuvastatine seule. Cela montre que la midostaurine
• + a un léger effet inhibiteur sur les substrats de la
• + BCRP.Les médicaments ayant une marge thérapeutique
• + étroite et qui sont des substrats du transporteur BCRP
• + doivent être utilisés avec prudence en cas
• + d'utilisation concomitante avec la midostaurine; leur
• + dose doit éventuellement être ajustée de manière à
• + obtenir une exposition optimale.
• +Digoxine (dose DigoxineCmax: 1,20 Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
• +unique de 0,25 (1,00–1,43)AUClast: dose unique de digoxine (substrat de la P-gp) avec une
• +mg)Midostaurine 1,21 (1,14–1,29)AUCi dose unique de midostaurine (100 mg) a augmenté
• +(dose unique de 100 nf: 1,23 (1,16–1,31) l'AUCinf et l'AUClast de la digoxine de 23% et 21%,
• +mg) (aucune interaction respectivement, et sa Cmax de 20%, comparativement à
• + cliniquement pertine l'utilisation de digoxine seule. Cela montre que la
• + nte) midostaurine a un léger effet inhibiteur sur les
• + substrats de la P-gp.Des interactions médicamenteuses
• + cliniquement pertinentes entre la midostaurine et les
• + substrats de la P-gp sont improbables.
• +
• + 
• +Tableau 7: interactions entre la midostaurine et les contraceptifs hormonaux pris par voie orale
• +Principe actif par Influence sur la concentrat Recommandation pour l'utilisation concomitante
• +domaine thérapeutiqu ion de médicaments
• +e (schéma posologiqu utilisés simultanémentGMR
• +e) (IC à 90%)(mécanisme
• + d'interaction possible)
• -Contraceptif oral monophasique: éthinylestradiol (30 µg) + lévonorgestrel (150 µg) Midostaurine (50 mg deux fois par jour) Éthinylestradiol Cmax: 1,26 (1,17–1,36) AUClast: 1,10 (1,01–1,21) AUCinf: 1,07 (0,96–1,20) Lévonorgestrel Cmax: 1,19 (1,10–1,30) AUClast: 1,42 (1,31–1,53) AUCinf: 1,29 (1,19–1,41) (aucune interaction cliniquement pertinente) Chez des femmes en bonne santé, il n'y a pas eu d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre des doses multiples de midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état d'équilibre et des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel. L'efficacité contraceptive de cette association ne devrait donc pas être affectée par l'utilisation concomitante de midostaurine.
• +Contraceptif oral ÉthinylestradiolCmax: 1,26 Chez des femmes en bonne santé, il n'y a pas eu
• +monophasique:éthinyl (1,17–1,36)AUClast: 1,10 d'interaction pharmacocinétique cliniquement
• +estradiol (30 µg) + (1,01–1,21)AUCinf: 1,07 significative entre des doses multiples de
• +lévonorgestrel (150 (0,96–1,20)LévonorgestrelCm midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état
• +µg)Midostaurine (50 ax: 1,19 (1,10–1,30)AUClast d'équilibre et des contraceptifs oraux contenant
• +mg deux fois par : 1,42 (1,31–1,53)AUCinf: de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel.
• +jour) 1,29 (1,19–1,41)(aucune L'efficacité contraceptive de cette association
• + interaction cliniquement ne devrait donc pas être affectée par
• + pertinente) l'utilisation concomitante de midostaurine.
• + 
• +
• -L'effet net in vivo n'étant pas connu, sur la base des résultats in vitro mentionnés ci-dessus, les médicaments qui ont une marge thérapeutique étroite et sont des substrats de ces enzymes (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 et CYP2J2) et/ou systèmes de transport (OATP1B1, OATP1B3, UGT1A1 et MRP2) doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont administrés en même temps que la midostaurine. Il est possible qu'un ajustement de la posologie soit nécessaire pour obtenir l'exposition optimale (cf. «Propriétés/Effets»).
• +L'effet net in vivo n'étant pas connu, sur la base des résultats in vitro mentionnés ci-dessus, les médicaments qui ont une marge thérapeutique étroite et sont des substrats de ces enzymes (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 et CYP2J2) et/ou systèmes de transport (OATP1B1, OATP1B3, UGT1A1 et MRP2) doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont administrés en même temps que la midostaurine. Il est possible qu'un ajustement de la posologie soit nécessaire pour obtenir l'exposition optimale (cf.  "Propriétés/Effets" ).
• -Voir paragraphe Absorption dans la rubrique «Propriétés/Effets».
• +Voir paragraphe Absorption dans la rubrique "Propriétés/Effets" .
• -Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées chez la femme enceinte. Des études réalisées chez l'animal visant à évaluer la toxicité sur la reproduction et le développement chez le rat et le lapin ont montré que la midostaurine provoque une fœtotoxicité (cf. «Données précliniques»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
• +Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées chez la femme enceinte. Des études réalisées chez l'animal visant à évaluer la toxicité sur la reproduction et le développement chez le rat et le lapin ont montré que la midostaurine provoque une fœtotoxicité (cf. "Données précliniques" ). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
• -On ignore si la midostaurine ou ses métabolites actifs passent dans le lait maternel. Il n'existe aucune donnée sur les effets de Rydapt sur les enfants allaités ou sur la production de lait maternel. Des études réalisées chez l'animal montrent que la midostaurine et ses métabolites actifs, administrés par voie orale, passent dans le lait de rates allaitantes. Comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et que des effets indésirables sévères peuvent survenir chez le nourrisson suite à l'utilisation de Rydapt par la mère, les femmes qui allaitent doivent être informées des risques potentiels pour l'enfant et ne doivent pas allaiter pendant la durée du traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.
• +On ignore si la midostaurine ou ses métabolites actifs passent dans le lait maternel. Il n'existe aucune donnée sur les effets de Rydapt sur les enfants allaités ou sur la production de lait maternel. Des études réalisées chez l'animal montrent que la midostaurine et ses métabolites actifs, administrés par voie orale, passent dans le lait de rates allaitantes. Comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et que des effets indésirables sévères peuvent survenir chez le nourrisson suite à l'utilisation de Rydapt par la mère, les femmes qui allaitent doivent être informées des risques potentiels pour l'enfant et ne doivent pas allaiter pendant la durée du traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.
• -Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse dans un délai de 7 jours avant le début du traitement par Rydapt.
• -Les femmes en âge de procréer doivent en outre être informées du fait que Rydapt a présenté un effet nocif sur le fœtus dans les essais réalisés chez l'animal. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (des méthodes entraînant des taux de grossesse inférieurs à 1%) pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.
• -Lorsque des contraceptifs hormonaux autres qu'une association d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel par voie orale sont utilisés, une méthode contraceptive barrière doit en outre être utilisée (cf. «Interactions»).
• -Les hommes sexuellement actifs capables de procréer doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels avec des femmes capables de procréer ou enceintes, pendant la prise de Rydapt et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement par Rydapt, pour éviter une conception ou une atteinte embryofœtale.
• +Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse dans un délai de 7 jours avant le début du traitement par Rydapt.
• +Les femmes en âge de procréer doivent en outre être informées du fait que Rydapt a présenté un effet nocif sur le fœtus dans les essais réalisés chez l'animal. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (des méthodes entraînant des taux de grossesse inférieurs à 1%) pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.
• +Lorsque des contraceptifs hormonaux autres qu'une association d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel par voie orale sont utilisés, une méthode contraceptive barrière doit en outre être utilisée (cf.  "Interactions" ).
• +Les hommes sexuellement actifs capables de procréer doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels avec des femmes capables de procréer ou enceintes, pendant la prise de Rydapt et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement par Rydapt, pour éviter une conception ou une atteinte embryofœtale.
• -Selon les résultats obtenus lors des études animales, Rydapt peut affecter la fertilité chez l'être humain. On ignore actuellement si ces effets sur la fertilité sont réversibles. Une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce réalisée chez l'animal a montré des effets délétères sur la fertilité des rats mâles et femelles et sur le développement embryonnaire précoce (cf. «Données précliniques»).
• +Selon les résultats obtenus lors des études animales, Rydapt peut affecter la fertilité chez l'être humain. On ignore actuellement si ces effets sur la fertilité sont réversibles. Une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce réalisée chez l'animal a montré des effets délétères sur la fertilité des rats mâles et femelles et sur le développement embryonnaire précoce (cf. "Données précliniques" ).
• -L'évaluation de la sécurité de Rydapt (50 mg deux fois par jour) chez les patients atteints de LAM à FLT3 muté nouvellement diagnostiquée repose sur une étude de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo. Au total, 717 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1, afin de recevoir de manière séquentielle Rydapt ou un placebo (aux jours 8 à 21) en association avec une chimiothérapie d'induction standard (daunorubicine 60 mg/m2 aux jours 1 à 3, cytarabine 200 mg/m2 aux jours 1 à 7) et avec une chimiothérapie de consolidation (cytarabine à fortes doses de 3 g/m2 aux jours 1, 3, 5). Conformément à la répartition initiale dans les groupes, un traitement d'entretien continu par Rydapt ou un placebo a ensuite été instauré pendant jusqu'à 12 cycles de traitement (28 jours/cycle). Au total, la durée médiane de l'exposition a été de 42 jours (intervalle de 2 à 576 jours) pour les patients inclus dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 34 jours (intervalle de 1 à 465 jours) pour les patients inclus dans le bras placebo + chimiothérapie standard. Pour les 205 patients (120 dans le bras Rydapt et 85 dans le bras placebo) ayant reçu un traitement d'entretien, la durée médiane de l'exposition pendant le traitement d'entretien dans les deux bras a été de 11 mois (de 16 à 520 jours pour les patients du bras recevant Rydapt et de 22 à 381 jours dans le bras recevant le placebo).
• +L'évaluation de la sécurité de Rydapt (50 mg deux fois par jour) chez les patients atteints de LAM à FLT3 muté nouvellement diagnostiquée repose sur une étude de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo. Au total, 717 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1, afin de recevoir de manière séquentielle Rydapt ou un placebo (aux jours 8 à 21) en association avec une chimiothérapie d'induction standard (daunorubicine 60 mg/m2 aux jours 1 à 3, cytarabine 200 mg/m2 aux jours 1 à 7) et avec une chimiothérapie de consolidation (cytarabine à fortes doses de 3 g/m2 aux jours 1, 3, 5). Conformément à la répartition initiale dans les groupes, un traitement d'entretien continu par Rydapt ou un placebo a ensuite été instauré pendant jusqu'à 12 cycles de traitement (28 jours/cycle). Au total, la durée médiane de l'exposition a été de 42 jours (intervalle de 2 à 576 jours) pour les patients inclus dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 34 jours (intervalle de 1 à 465 jours) pour les patients inclus dans le bras placebo + chimiothérapie standard. Pour les 205 patients (120 dans le bras Rydapt et 85 dans le bras placebo) ayant reçu un traitement d'entretien, la durée médiane de l'exposition pendant le traitement d'entretien dans les deux bras a été de 11 mois (de 16 à 520 jours pour les patients du bras recevant Rydapt et de 22 à 381 jours dans le bras recevant le placebo).
• -Des événements indésirables (EI) sévères sont survenus chez 32,3% des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 30,1% des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. L'EI sévère le plus fréquent chez les patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard était une neutropénie fébrile (16,2%) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (15,9%).
• -Le traitement a été arrêté chez 9,2% des patients du bras Rydapt versus 6,2% des patients du bras placebo en raison d'un quelconque événement indésirable. L'événement indésirable de grade 3/4 qui a entraîné le plus fréquemment un arrêt du traitement dans le bras Rydapt a été la dermatite exfoliative (1,2%).
• -Des décès sont survenus chez 4,3% des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 6,3% des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. La cause la plus fréquente de décès dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard a été un sepsis (1,2%) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (1,8%).
• -Les effets indésirables médicamenteux observés dans l'étude de phase III chez les patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3 sont répertoriés dans le tableau 8. Les effets indésirables sont énumérés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, > 1/10 000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
• -Tableau 8 Effets indésirables médicamenteux rapportés dans l'étude clinique sur la LAM
• - Tous les grades de sévérité Grade 3/4 Catégorie de fréquence
• -Effets indésirables médicamenteux Rydapt+ chimio n = 2291 % Placebo+ chimio n = 2261 % Rydapt+ chimio n = 3451 % Placebo+ chimio n = 3351 %
• -Infections et infestations
• -Infections liées à des dispositifs médicaux 24 17,3 15,7 9,9 Très fréquents
• -Infection des voies aériennes supérieures 5,2 3,1 0,6 0,9 Fréquents
• -Sepsis neutropénique 0,9 0,4 3,5 0,3 Occasionnels
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Diminution de l'hémoglobine3 97,4 98,9 78,6 77,6 Très fréquents
• -Diminution du nombre absolu de neutrophiles3 86,7 88,1 85,8 86,9 Très fréquents
• -Neutropénie fébrile 83,4 80,5 83,5 83 Très fréquents
• -Pétéchies 35,8 27 1,2 0,6 Très fréquents
• -Lymphopénie2 16,6 18,6 20 22,7 Très fréquents
• -Allongement du temps de céphaline activée 12,7 8,4 2,6 1,8 Très fréquents
• -Affections du système immunitaire
• -Hypersensibilité 15,7 14,2 0,6 1,2 Très fréquents
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Hypokaliémie3 61,7 60,9 13,9 14,3 Très fréquents
• -Hyperglycémie 20,1 16,8 7 5,4 Très fréquents
• -Hypernatrémie3 20 14,9 1,2 1,8 Très fréquents
• -Hypercalcémie3 6,7 3,6 0,6 0,3 Fréquents
• -Hyperuricémie 8,3 6,2 0,6 0,6 Fréquents
• -Prise de poids 6,6 3,1 0,6 0,3 Fréquents
• -Affections psychiatriques
• -Insomnie 12,2 8 0 0,3 Très fréquents
• -Affections du système nerveux
• -Céphalées 45,9 38,1 2,6 3 Très fréquents
• -Syncope 5,2 4,9 4,6 3 Fréquents
• -Tremblements 3,9 1,8 0 0 Fréquents
• +Des événements indésirables (EI) sévères sont survenus chez 32,3% des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 30,1% des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. L'EI sévère le plus fréquent chez les patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard était une neutropénie fébrile (16,2%) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (15,9%).
• +Le traitement a été arrêté chez 9,2% des patients du bras Rydapt versus 6,2% des patients du bras placebo en raison d'un quelconque événement indésirable. L'événement indésirable de grade 3/4 qui a entraîné le plus fréquemment un arrêt du traitement dans le bras Rydapt a été la dermatite exfoliative (1,2%).
• +Des décès sont survenus chez 4,3% des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 6,3% des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. La cause la plus fréquente de décès dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard a été un sepsis (1,2%) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (1,8%).
• +Les effets indésirables médicamenteux observés dans l'étude de phase III chez les patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3 sont répertoriés dans le tableau 8. Les effets indésirables sont énumérés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (< 1/10, ≥1/100), "occasionnels" (< 1/100, ≥1/1000), "rares" (< 1/1000, > 1/10 000), "très rares" (< 1/10 000), "fréquence inconnue" (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 8 Effets indésirables médicamenteux rapportés dans l'étude clinique sur la LAM
• + Tous les grades de Grade 3/4 Catégorie de fréquen
• + sévérité ce
• +Effets indésirables Rydapt+ chimion = Placebo+ chimion = Rydapt+ chimion = Placebo+ chimion =
• +médicamenteux 2291% 2261% 3451% 3351%
• +Infections et
• +infestations
• +Infections liées à 24 17,3 15,7 9,9 Très fréquents
• +des dispositifs
• +médicaux
• +Infection des voies 5,2 3,1 0,6 0,9 Fréquents
• +aériennes supérieure
• +s
• +Sepsis neutropénique 0,9 0,4 3,5 0,3 Occasionnels
• +Affections hématolog
• +iques et du système
• +lymphatique
• +Diminution de 97,4 98,9 78,6 77,6 Très fréquents
• +l'hémoglobine3
• +Diminution du 86,7 88,1 85,8 86,9 Très fréquents
• +nombre absolu de
• +neutrophiles3
• +Neutropénie fébrile 83,4 80,5 83,5 83 Très fréquents
• +Pétéchies 35,8 27 1,2 0,6 Très fréquents
• +Lymphopénie2 16,6 18,6 20 22,7 Très fréquents
• +Allongement du 12,7 8,4 2,6 1,8 Très fréquents
• +temps de céphaline
• +activée
• +Affections du
• +système immunitaire
• +Hypersensibilité 15,7 14,2 0,6 1,2 Très fréquents
• +Troubles du métaboli
• +sme et de la nutriti
• +on
• +Hypokaliémie3 61,7 60,9 13,9 14,3 Très fréquents
• +Hyperglycémie 20,1 16,8 7 5,4 Très fréquents
• +Hypernatrémie3 20 14,9 1,2 1,8 Très fréquents
• +Hypercalcémie3 6,7 3,6 0,6 0,3 Fréquents
• +Hyperuricémie 8,3 6,2 0,6 0,6 Fréquents
• +Prise de poids 6,6 3,1 0,6 0,3 Fréquents
• +Affections psychiatr
• +iques
• +Insomnie 12,2 8 0 0,3 Très fréquents
• +Affections du
• +système nerveux
• +Céphalées 45,9 38,1 2,6 3 Très fréquents
• +Syncope 5,2 4,9 4,6 3 Fréquents
• +Tremblements 3,9 1,8 0 0 Fréquents
• -Œdème palpébral 3,1 0,4 0 0 Fréquents
• -Affections cardiaques
• -Allongement de l'intervalle QT à l'ECG³ 19,7 16,8 5,8 5,4 Très fréquents
• -Hypotension 14,4 15 5,5 3 Très fréquents
• -Tachycardie sinusale 9,6 8 1,2 0 Fréquents
• -Hypertension 7,9 5,8 2,3 0,9 Fréquents
• -Épanchement péricardique 3,5 1,3 0,6 0 Fréquents
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Épistaxis 27,5 23,5 2,6 0,6 Très fréquents
• -Douleurs laryngées 11,8 9,7 0,6 0,9 Très fréquents
• -Pneumopathie inflammatoire³ 11,4 12,8 4,9 6,6 Très fréquents
• -Dyspnée 10,9 12,4 5,5 3,9 Très fréquents
• -Épanchement pleural 5,7 3,5 0,9 0,9 Fréquents
• -Rhinopharyngite 8,7 6,6 0 0 Fréquents
• -Syndrome de détresse respiratoire aiguë 2,2 0,4 2,3 0,9 Fréquents
• -Pneumopathie interstitielle* - - - - Fréquence inconnue
• -Affections gastro-intestinales
• -Nausées 83,4 70,4 5,8 10,1 Très fréquents
• -Vomissements 60,7 52,7 2,9 4,5 Très fréquents
• -Stomatite 21,8 14,2 3,5 2,7 Très fréquents
• -Douleurs abdominales hautes 16,6 14,6 0 0,3 Très fréquents
• -Hémorroïdes 15,3 10,6 1,4 0 Très fréquents
• -Gêne anorectale 7 4 0,9 0 Fréquents
• -Troubles abdominaux 3,5 0,9 0 0 Fréquents
• -Affections hépatobiliaires
• -Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT)4 84,1 81,5 19,4 14,9 Très fréquents
• -Augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)4 73,9 65,4 6,4 6,0 Très fréquents
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Dermatite exfoliative 61,6 60,6 13,6 7,5 Très fréquents
• -Hyperhidrose 14,4 8 0 0 Très fréquents
• -Sécheresse cutanée 7 5,3 0 0 Fréquents
• -Kératite 6,6 4,9 0,3 0,6 Fréquents
• -Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet)* - - - - Fréquence inconnue
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Dorsalgies 21,8 15,5 1,4 0,6 Très fréquents
• -Arthralgie 14 8 0,3 0,3 Très fréquents
• -Douleurs osseuses 9,6 9,7 1,4 0,3 Fréquents
• -Douleurs dans une extrémité 9,6 8,8 1,4 0,6 Fréquents
• -Douleurs cervicales 7,9 4 0,6 0 Fréquents
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Pyrexie 34,5 35,4 3,2 2,7 Très fréquents
• -Thrombose sur cathéter 3,5 1,3 2 1,8 Fréquents
• -1Dans les centres d'investigation d'Amérique du Nord, tous les grades de sévérité ont été recueillis pour 13 effets indésirables prédéfinis. Seuls les grades 3 et 4 ont été recueillis pour tous les autres effets indésirables C'est pourquoi les EI de tous les grades ne sont résumés que pour les patients inclus dans les centres d'investigation hors Amérique du Nord; les grades 3 et 4, par contre, sont résumés pour les patients inclus dans tous les centres d'investigation. 2 Une fréquence accrue a été observée avec Rydapt dans la phase de traitement d'entretien, voir paragraphe suivant «Profil de sécurité pendant la phase de traitement d'entretien». 3 Ces EIM ont été observés pendant l'étude clinique de la LAM et intégrés dans la phase de post-commercialisation après leur identification. 4 Fréquence sur la base des résultats d'analyse * Ces EIM dérivent de l'expérience avec Rydapt après mise sur le marché par signalement spontané et cas dans la littérature. La fréquence «inconnue» signifie que «la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles».
• -
• +Œdème palpébral 3,1 0,4 0 0 Fréquents
• +Affections cardiaque
• +s
• +Allongement de 19,7 16,8 5,8 5,4 Très fréquents
• +l'intervalle QT à
• +l'ECG³
• +Hypotension 14,4 15 5,5 3 Très fréquents
• +Tachycardie sinusale 9,6 8 1,2 0 Fréquents
• +Hypertension 7,9 5,8 2,3 0,9 Fréquents
• +Épanchement péricard 3,5 1,3 0,6 0 Fréquents
• +ique
• +Affections respirato
• +ires, thoraciques
• +et médiastinales
• +Épistaxis 27,5 23,5 2,6 0,6 Très fréquents
• +Douleurs laryngées 11,8 9,7 0,6 0,9 Très fréquents
• +Pneumopathie inflamm 11,4 12,8 4,9 6,6 Très fréquents
• +atoire³
• +Dyspnée 10,9 12,4 5,5 3,9 Très fréquents
• +Épanchement pleural 5,7 3,5 0,9 0,9 Fréquents
• +Rhinopharyngite 8,7 6,6 0 0 Fréquents
• +Syndrome de détresse 2,2 0,4 2,3 0,9 Fréquents
• + respiratoire aiguë
• +Pneumopathie interst - - - - Fréquence inconnue
• +itielle*
• +Affections gastro-in
• +testinales
• +Nausées 83,4 70,4 5,8 10,1 Très fréquents
• +Vomissements 60,7 52,7 2,9 4,5 Très fréquents
• +Stomatite 21,8 14,2 3,5 2,7 Très fréquents
• +Douleurs abdominales 16,6 14,6 0 0,3 Très fréquents
• + hautes
• +Hémorroïdes 15,3 10,6 1,4 0 Très fréquents
• +Gêne anorectale 7 4 0,9 0 Fréquents
• +Troubles abdominaux 3,5 0,9 0 0 Fréquents
• +Affections hépatobil
• +iaires
• +Augmentation de 84,1 81,5 19,4 14,9 Très fréquents
• +l'alanine aminotrans
• +férase (ALAT)4
• +Augmentation de 73,9 65,4 6,4 6,0 Très fréquents
• +l'aspartate aminotra
• +nsférase (ASAT)4
• +Affections de la
• +peau et du tissu
• +sous-cutané
• +Dermatite exfoliativ 61,6 60,6 13,6 7,5 Très fréquents
• +e
• +Hyperhidrose 14,4 8 0 0 Très fréquents
• +Sécheresse cutanée 7 5,3 0 0 Fréquents
• +Kératite 6,6 4,9 0,3 0,6 Fréquents
• +Dermatose aiguë - - - - Fréquence inconnue
• +fébrile neutrophiliq
• +ue (syndrome de
• +Sweet)*
• +Affections musculosq
• +uelettiques et du
• +tissu conjonctif
• +Dorsalgies 21,8 15,5 1,4 0,6 Très fréquents
• +Arthralgie 14 8 0,3 0,3 Très fréquents
• +Douleurs osseuses 9,6 9,7 1,4 0,3 Fréquents
• +Douleurs dans une 9,6 8,8 1,4 0,6 Fréquents
• +extrémité
• +Douleurs cervicales 7,9 4 0,6 0 Fréquents
• +Troubles généraux
• +et anomalies au
• +site d'administratio
• +n
• +Pyrexie 34,5 35,4 3,2 2,7 Très fréquents
• +Thrombose sur 3,5 1,3 2 1,8 Fréquents
• +cathéter
• +1 Dans les centres
• +d'investigation
• +d'Amérique du Nord,
• +tous les grades de
• +sévérité ont été
• +recueillis pour 13
• +effets indésirables
• +prédéfinis. Seuls
• +les grades 3 et 4
• +ont été recueillis
• +pour tous les
• +autres effets
• +indésirables C'est
• +pourquoi les EI de
• +tous les grades ne
• +sont résumés que
• +pour les patients
• +inclus dans les
• +centres d'investigat
• +ion hors Amérique
• +du Nord; les grades
• +3 et 4, par contre,
• +sont résumés pour
• +les patients inclus
• +dans tous les
• +centres d'investigat
• +ion.2 Une fréquence
• +accrue a été observé
• +e avec Rydapt dans
• +la phase de traiteme
• +nt d'entretien,
• +voir paragraphe
• +suivant "Profil de
• +sécurité pendant la
• +phase de traitement
• +d'entretien" .3 Ces
• +EIM ont été observés
• + pendant l'étude
• +clinique de la LAM
• +et intégrés dans la
• +phase de post-commer
• +cialisation après
• +leur identification.
• +4 Fréquence sur la
• +base des résultats
• +d'analyse* Ces EIM
• +dérivent de l'expéri
• +ence avec Rydapt
• +après mise sur le
• +marché par signaleme
• +nt spontané et cas
• +dans la littérature.
• + La fréquence
• +"inconnue" signifie
• +que "la fréquence
• +ne peut être estimée
• + sur la base des
• +données disponibles"
• + .
• + 
• +
• -Le tableau 8 montre la fréquence des EIM pendant toute la durée de l'étude. Si par contre on évalue séparément la phase de traitement d'entretien (Rydapt en monothérapie ou placebo), on observe une différence concernant le type et le grade de sévérité des EIM. Dans l'ensemble, la fréquence des EIM était généralement plus faible pendant la phase de traitement d'entretien. Les effets indésirables médicamenteux observés pendant la phase de traitement d'entretien avec une différence d'au moins ≥5% entre le bras Rydapt et le bras placebo étaient: nausées (46,4% vs 17,9%), hyperglycémie (20,2% vs 12,5%), vomissements (19% vs 5,4%) et lymphopénie (16,7% vs 8,9%).
• -Les anomalies hématologiques les plus fréquemment rapportées sont survenues pendant la phase d'induction et la phase de consolidation lorsque les patients ont reçu Rydapt ou le placebo en association avec la chimiothérapie. Les anomalies hématologiques de grade 3/4 les plus fréquemment rapportées chez les patients pendant la phase de traitement d'entretien par Rydapt étaient une diminution du nombre absolu de neutrophiles (20,8% vs 18,9%) et une leucopénie (7,5% vs 5,9%).
• +Le tableau 8 montre la fréquence des EIM pendant toute la durée de l'étude. Si par contre on évalue séparément la phase de traitement d'entretien (Rydapt en monothérapie ou placebo), on observe une différence concernant le type et le grade de sévérité des EIM. Dans l'ensemble, la fréquence des EIM était généralement plus faible pendant la phase de traitement d'entretien. Les effets indésirables médicamenteux observés pendant la phase de traitement d'entretien avec une différence d'au moins ≥5% entre le bras Rydapt et le bras placebo étaient: nausées (46,4% vs 17,9%), hyperglycémie (20,2% vs 12,5%), vomissements (19% vs 5,4%) et lymphopénie (16,7% vs 8,9%).
• +Les anomalies hématologiques les plus fréquemment rapportées sont survenues pendant la phase d'induction et la phase de consolidation lorsque les patients ont reçu Rydapt ou le placebo en association avec la chimiothérapie. Les anomalies hématologiques de grade 3/4 les plus fréquemment rapportées chez les patients pendant la phase de traitement d'entretien par Rydapt étaient une diminution du nombre absolu de neutrophiles (20,8% vs 18,9%) et une leucopénie (7,5% vs 5,9%).
• -Chez les patients atteints de LAM, de minimes nausées et vomissements ont été observés pendant la phase de traitement d'entretien. Ces événements ont pu être traités correctement par des médicaments prophylactiques de soutien et n'ont conduit à un arrêt du traitement que chez 2 patients, un dans chaque groupe de traitement.
• +Chez les patients atteints de LAM, de minimes nausées et vomissements ont été observés pendant la phase de traitement d'entretien. Ces événements ont pu être traités correctement par des médicaments prophylactiques de soutien et n'ont conduit à un arrêt du traitement que chez 2 patients, un dans chaque groupe de traitement.
• -La sécurité de Rydapt (100 mg deux fois par jour) en monothérapie chez les patients atteints de MS avancée a été évaluée chez 142 patients dans deux études multicentriques, ouvertes, à un bras. La durée médiane de l'exposition à Rydapt était de 11,4 mois (intervalle: de 0 à 81 mois).
• -Les EIM les plus fréquents (fréquence ≥30%) étaient: nausées, vomissements, diarrhée, œdème périphérique et fatigue. Les EI de grade 3/4 les plus fréquents (fréquence ≥6%) étaient: fatigue, sepsis, pneumonie, neutropénie fébrile et diarrhée. Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥30%) étaient: augmentation du taux de glucose, augmentation de la bilirubine totale, augmentation de la lipase, augmentation de l'ASAT et augmentation de l'ALAT; les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥25%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes et une diminution du nombre absolu de neutrophiles. Les anomalies biologiques de grade 3/4 les plus fréquentes (fréquence ≥10%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes, une diminution du nombre absolu de neutrophiles et une augmentation des taux de glucose et de lipase.
• -Des modifications de la dose (interruption ou ajustement) liées à des EIM ont été effectuées chez 31% des patients. Les EIM les plus fréquents ayant entraîné une modification de la dose (fréquence ≥5%) ont été des nausées et des vomissements.
• +La sécurité de Rydapt (100 mg deux fois par jour) en monothérapie chez les patients atteints de MS avancée a été évaluée chez 142 patients dans deux études multicentriques, ouvertes, à un bras. La durée médiane de l'exposition à Rydapt était de 11,4 mois (intervalle: de 0 à 81 mois).
• +Les EIM les plus fréquents (fréquence ≥30%) étaient: nausées, vomissements, diarrhée, œdème périphérique et fatigue. Les EI de grade 3/4 les plus fréquents (fréquence ≥6%) étaient: fatigue, sepsis, pneumonie, neutropénie fébrile et diarrhée. Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥30%) étaient: augmentation du taux de glucose, augmentation de la bilirubine totale, augmentation de la lipase, augmentation de l'ASAT et augmentation de l'ALAT; les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥25%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes et une diminution du nombre absolu de neutrophiles. Les anomalies biologiques de grade 3/4 les plus fréquentes (fréquence ≥10%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes, une diminution du nombre absolu de neutrophiles et une augmentation des taux de glucose et de lipase.
• +Des modifications de la dose (interruption ou ajustement) liées à des EIM ont été effectuées chez 31% des patients. Les EIM les plus fréquents ayant entraîné une modification de la dose (fréquence ≥5%) ont été des nausées et des vomissements.
• -Les effets indésirables reposant sur les données regroupées de deux études menées chez des patients atteints de MS avancée sont énumérés dans le tableau 9. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, > 1/10 000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
• -Tableau 9: Effets indésirables médicamenteux provenant d'études menées chez des patients atteints de MS avancée
• - Rydapt (100 mg deux fois par jour) N = 142
• -Effets indésirables médicamenteux Tous les grades de sévérité, en % Grade 3 % Grade 4 % Catégorie de fréquence
• -Infections et infestations
• -Infection urinaire 13 2,1 0,7 Très fréquents
• -Infection des voies aériennes supérieures 11 1,4 0 Très fréquents
• -Pneumonie 8,5 7,0 0 Fréquents
• -Sepsis 7,7 2,1 5,6 Fréquents
• -Bronchite 5,6 0 0 Fréquents
• -Herpès labial 4,9 0 0 Fréquents
• -Cystite 4,2 0 0 Fréquents
• -Sinusite 4,2 0,7 0 Fréquents
• -Erysipèle 3,5 1,4 0 Fréquents
• -Zona 3,5 0,7 0 Fréquents
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Diminution du nombre absolu de lymphocytes1 73,2 38,7 7 Très fréquents
• -Diminution du nombre absolu de neutrophiles1 58,5 15,5 11,3 Très fréquents
• -Neutropénie fébrile 7,7 6,3 0,7 Fréquents
• -Affections du système immunitaire
• -Hypersensibilité 2,1 0 0 Fréquents
• -Choc anaphylactique 0,7 0 0,7 Occasionnels
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Augmentation du glucose*1 93,7 18,3 0,7 Très fréquents
• -Prise de poids 5,6 2,8 0 Fréquents
• -Affections du système nerveux
• -Céphalées 26 1,4 0 Très fréquents
• -Sensation de vertige 13 0 0 Très fréquents
• -Troubles de l'attention 7 0 0 Fréquents
• -Tremblements 6,3 0 0 Fréquents
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Vertiges 4,9 0 0 Fréquents
• -Affections vasculaires
• -Hypotension 9,2 2,1 0 Fréquents
• -Hématome 6,3 0,7 0 Fréquents
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Dyspnée 18 4,2 1,4 Très fréquents
• -Toux 16 0,7 0 Très fréquents
• -Épanchement pleural 13 4,2 0 Très fréquents
• -Épistaxis 12 2,1 0,7 Très fréquents
• -Douleur oropharyngée 4,2 0 0 Fréquents
• -Pneumopathie interstitielle2 1,4 0 0 Fréquents
• -Pneumopathie inflammatoire2 0,7 0 0 Occasionnels
• -Affections cardiaques
• -Allongement de l'intervalle QT par l'ECG2 10,6 0,7 0 Très fréquents
• -Affections gastro-intestinales
• -Nausées 82 4,9 0,7 Très fréquents
• -Vomissements 68 4,9 0,7 Très fréquents
• -Diarrhée 51 6,3 0 Très fréquents
• -Augmentation de la lipase1 39,5 14,8 2,8 Très fréquents
• -Constipation 29 0,7 0 Très fréquents
• -Augmentation de l'amylase1 20,4 4,2 2,8 Très fréquents
• -Dyspepsie 5,6 0 0 Fréquents
• -Hémorragie gastro-intestinale 4,2 2,8 0,7 Fréquents
• -Affections hépatobiliaires
• -Augmentation de la bilirubine totale1 40,1 4,9 0 Très fréquents
• -Augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) 1 33,8 2,1 0,7 Très fréquents
• -Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) 1 33,1 3,5 0 Très fréquents
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Œdème périphérique 35 3,5 0 Très fréquents
• -Fatigue 31 7,0 1,4 Très fréquents
• -Pyrexie 27 4,2 0 Très fréquents
• -Asthénie 4,9 0 0,7 Fréquents
• -Frissons 4,9 0 0 Fréquents
• -Œdème 4,2 0,7 0 Fréquents
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• -Contusion 6,3 0 0 Fréquents
• -Chute 4,2 0,7 0 Fréquents
• -*Non à jeun 1 Fréquence sur la base des résultats d'analyse 2 Ces EIM ont été observés pendant les études sur les patients présentant une MS avancée et ont été intégrés dans la phase de post-commercialisation après leur identification
• +Les effets indésirables reposant sur les données regroupées de deux études menées chez des patients atteints de MS avancée sont énumérés dans le tableau 9. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (< 1/10, ≥1/100), "occasionnels" (< 1/100, ≥1/1000), "rares" (< 1/1000, > 1/10 000), "très rares" (< 1/10 000), "fréquence inconnue" (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 9: Effets indésirables médicamenteux provenant d'études menées chez des patients atteints de MS avancée
• + Rydapt (100 mg deux
• + fois par jour)N =
• + 142
• +Effets indésirables Tous les grades de Grade 3% Grade 4% Catégorie de fréquen
• +médicamenteux sévérité, en % ce
• +Infections et
• +infestations
• +Infection urinaire 13 2,1 0,7 Très fréquents
• +Infection des voies 11 1,4 0 Très fréquents
• +aériennes supérieure
• +s
• +Pneumonie 8,5 7,0 0 Fréquents
• +Sepsis 7,7 2,1 5,6 Fréquents
• +Bronchite 5,6 0 0 Fréquents
• +Herpès labial 4,9 0 0 Fréquents
• +Cystite 4,2 0 0 Fréquents
• +Sinusite 4,2 0,7 0 Fréquents
• +Erysipèle 3,5 1,4 0 Fréquents
• +Zona 3,5 0,7 0 Fréquents
• +Affections hématolog
• +iques et du système
• +lymphatique
• +Diminution du 73,2 38,7 7 Très fréquents
• +nombre absolu de
• +lymphocytes1
• +Diminution du 58,5 15,5 11,3 Très fréquents
• +nombre absolu de
• +neutrophiles1
• +Neutropénie fébrile 7,7 6,3 0,7 Fréquents
• +Affections du
• +système immunitaire
• +Hypersensibilité 2,1 0 0 Fréquents
• +Choc anaphylactique 0,7 0 0,7 Occasionnels
• +Troubles du métaboli
• +sme et de la nutriti
• +on
• +Augmentation du 93,7 18,3 0,7 Très fréquents
• +glucose*1
• +Prise de poids 5,6 2,8 0 Fréquents
• +Affections du
• +système nerveux
• +Céphalées 26 1,4 0 Très fréquents
• +Sensation de vertige 13 0 0 Très fréquents
• +Troubles de l'attent 7 0 0 Fréquents
• +ion
• +Tremblements 6,3 0 0 Fréquents
• +Affections de
• +l'oreille et du
• +labyrinthe
• +Vertiges 4,9 0 0 Fréquents
• +Affections vasculair
• +es
• +Hypotension 9,2 2,1 0 Fréquents
• +Hématome 6,3 0,7 0 Fréquents
• +Affections respirato
• +ires, thoraciques
• +et médiastinales
• +Dyspnée 18 4,2 1,4 Très fréquents
• +Toux 16 0,7 0 Très fréquents
• +Épanchement pleural 13 4,2 0 Très fréquents
• +Épistaxis 12 2,1 0,7 Très fréquents
• +Douleur oropharyngée 4,2 0 0 Fréquents
• +Pneumopathie interst 1,4 0 0 Fréquents
• +itielle2
• +Pneumopathie inflamm 0,7 0 0 Occasionnels
• +atoire2
• +Affections cardiaque
• +s
• +Allongement de 10,6 0,7 0 Très fréquents
• +l'intervalle QT par
• +l'ECG2
• +Affections gastro-in
• +testinales
• +Nausées 82 4,9 0,7 Très fréquents
• +Vomissements 68 4,9 0,7 Très fréquents
• +Diarrhée 51 6,3 0 Très fréquents
• +Augmentation de la 39,5 14,8 2,8 Très fréquents
• +lipase1
• +Constipation 29 0,7 0 Très fréquents
• +Augmentation de 20,4 4,2 2,8 Très fréquents
• +l'amylase1
• +Dyspepsie 5,6 0 0 Fréquents
• +Hémorragie gastro-in 4,2 2,8 0,7 Fréquents
• +testinale
• +Affections hépatobil
• +iaires
• +Augmentation de la 40,1 4,9 0 Très fréquents
• +bilirubine totale1
• +Augmentation de 33,8 2,1 0,7 Très fréquents
• +l'aspartate aminotra
• +nsférase (ASAT) 1
• +Augmentation de 33,1 3,5 0 Très fréquents
• +l'alanine aminotrans
• +férase (ALAT) 1
• +Troubles généraux
• +et anomalies au
• +site d'administratio
• +n
• +Œdème périphérique 35 3,5 0 Très fréquents
• +Fatigue 31 7,0 1,4 Très fréquents
• +Pyrexie 27 4,2 0 Très fréquents
• +Asthénie 4,9 0 0,7 Fréquents
• +Frissons 4,9 0 0 Fréquents
• +Œdème 4,2 0,7 0 Fréquents
• +Lésions, intoxicatio
• +ns et complications
• +liées aux procédures
• +Contusion 6,3 0 0 Fréquents
• +Chute 4,2 0,7 0 Fréquents
• +*Non à jeun1 Fréquen
• +ce sur la base des
• +résultats d'analyse2
• + Ces EIM ont été
• +observés pendant
• +les études sur les
• +patients présentant
• +une MS avancée et
• +ont été intégrés
• +dans la phase de
• +post-commercialisati
• +on après leur
• +identification
• + 
• +
• -Dans la population de patients incluse dans les études sur la MS avancée, un ajustement posologique ou un arrêt du traitement ont été réalisés chez 17 (12%) patients en raison de nausées, chez 13 (9,2%) patients en raison de vomissements et chez 7 (4,9%) patients en raison d'une diarrhée. Le nombre d'arrêts du traitement a été faible, avec 2 (1,4%) patients en raison de nausées, 3 (2,1%) patients en raison de vomissements et 1 (0,7%) patient en raison d'une diarrhée. La plupart de ces événements sont survenus dans les 6 premiers mois du traitement et ont été bien maîtrisés par des médicaments prophylactiques de soutien.
• +Dans la population de patients incluse dans les études sur la MS avancée, un ajustement posologique ou un arrêt du traitement ont été réalisés chez 17 (12%) patients en raison de nausées, chez 13 (9,2%) patients en raison de vomissements et chez 7 (4,9%) patients en raison d'une diarrhée. Le nombre d'arrêts du traitement a été faible, avec 2 (1,4%) patients en raison de nausées, 3 (2,1%) patients en raison de vomissements et 1 (0,7%) patient en raison d'une diarrhée. La plupart de ces événements sont survenus dans les 6 premiers mois du traitement et ont été bien maîtrisés par des médicaments prophylactiques de soutien.
• -Le potentiel d'allongement du QT a été évalué dans une étude spécifique sur le QT, menée chez 192 sujets sains, puis dans une étude de phase 2 menée chez 116 patients atteints de MSA. Aucun allongement cliniquement significatif du QT dû à la midostaurine ou au CGP62221 n'a été observé.
• +Le potentiel d'allongement du QT a été évalué dans une étude spécifique sur le QT, menée chez 192 sujets sains, puis dans une étude de phase 2 menée chez 116 patients atteints de MSA. Aucun allongement cliniquement significatif du QT dû à la midostaurine ou au CGP62221 n'a été observé.
• -La sécurité et l'efficacité de Rydapt pour les patients pédiatriques (0 à moins de 18 ans) n'ont pas encore été établies (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Dans une étude de phase II, la midostaurine en association avec une chimiothérapie a été examinée auprès de patients pédiatriques atteints d'une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation sur le gène FLT3. Parmi les trois patients atteints d'une LAM avec mutation sur le gène FLT3 intégrés dans l'étude, deux patients (âgés de 10 et 14 ans) ont présenté une toxicité limitant la dose (TLD) après le deuxième cycle d'induction avec la midostaurine (30 mg/m² deux fois par jour) en association avec une chimiothérapie (cytarabine 2 g/m²/jour, jours 1 à 5; fludarabine 30 mg/m²/jour, jours 1 à 5 et idarubicine 12 mg/m²/jour, jours 2, 4 et 6). Les deux patients ont présenté une phase nettement prolongée de récupération hématologique (à savoir, une thrombopénie de grade 4 prolongée, qui a duré 44 jours chez le premier patient et 51 jours chez le deuxième patient, et une neutropénie de grade 4, qui a duré 46 jours chez le deuxième patient). Au cours du premier cycle d'induction, les deux patients ont reçu de la midostaurine en association avec la cytarabine, l'étoposide et l'idarubicine.
• +La sécurité et l'efficacité de Rydapt pour les patients pédiatriques (0 à moins de 18 ans) n'ont pas encore été établies (cf. "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ). Dans une étude de phase II, la midostaurine en association avec une chimiothérapie a été examinée auprès de patients pédiatriques atteints d'une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation sur le gène FLT3. Parmi les trois patients atteints d'une LAM avec mutation sur le gène FLT3 intégrés dans l'étude, deux patients (âgés de 10 et 14 ans) ont présenté une toxicité limitant la dose (TLD) après le deuxième cycle d'induction avec la midostaurine (30 mg/m² deux fois par jour) en association avec une chimiothérapie (cytarabine 2 g/m²/jour, jours 1 à 5; fludarabine 30 mg/m²/jour, jours 1 à 5 et idarubicine 12 mg/m²/jour, jours 2, 4 et 6). Les deux patients ont présenté une phase nettement prolongée de récupération hématologique (à savoir, une thrombopénie de grade 4 prolongée, qui a duré 44 jours chez le premier patient et 51 jours chez le deuxième patient, et une neutropénie de grade 4, qui a duré 46 jours chez le deuxième patient). Au cours du premier cycle d'induction, les deux patients ont reçu de la midostaurine en association avec la cytarabine, l'étoposide et l'idarubicine.
• -Il n'existe que des rapports limités d'un surdosage chez l'être humain. Des doses uniques atteignant jusqu'à 600 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable.
• +Il n'existe que des rapports limités d'un surdosage chez l'être humain. Des doses uniques atteignant jusqu'à 600 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable.
• -La midostaurine inhibe de multiples récepteurs tyrosine kinases, dont FLT3, KIT, FGFR, VEGFR2 et la protéine kinase C. Elle a une forte affinité pour FLT3 (Kd de 11 nM) et a une efficacité identique contre les formes mutées ITD et TKD des récepteurs FLT3. La midostaurine inhibe la voie de signalisation dépendante du récepteur FLT3 et induit un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose dans les cellules leucémiques qui expriment des récepteurs avec mutation FLT3-ITD et FLT3-TKD ou qui surexpriment des récepteurs sauvages. La midostaurine inhibe aussi bien le type sauvage que la forme mutée D816V de la kinase KIT, ce qui entraîne une interférence avec la voie de signalisation KIT anormale et inhibe la prolifération et la survie des mastocytes ainsi que la libération d'histamine.
• +La midostaurine inhibe de multiples récepteurs tyrosine kinases, dont FLT3, KIT, FGFR, VEGFR2 et la protéine kinase C. Elle a une forte affinité pour FLT3 (Kd de 11 nM) et a une efficacité identique contre les formes mutées ITD et TKD des récepteurs FLT3. La midostaurine inhibe la voie de signalisation dépendante du récepteur FLT3 et induit un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose dans les cellules leucémiques qui expriment des récepteurs avec mutation FLT3-ITD et FLT3-TKD ou qui surexpriment des récepteurs sauvages. La midostaurine inhibe aussi bien le type sauvage que la forme mutée D816V de la kinase KIT, ce qui entraîne une interférence avec la voie de signalisation KIT anormale et inhibe la prolifération et la survie des mastocytes ainsi que la libération d'histamine.
• -L'efficacité et la sécurité de Rydapt en association avec une chimiothérapie standard versus placebo plus chimiothérapie standard, suivi d'une monothérapie d'entretien, ont été évaluées chez 717 patients (âgés de 18 à 60 ans) dans une étude de phase III randomisée et en double aveugle. Des patients atteints d'une LAM nouvellement diagnostiquée chez lesquels une mutation de FLT3 a été confirmée dans le cadre de l'étude clinique ont été randomisés selon un rapport 1:1 afin de recevoir soit Rydapt 50 mg deux fois par jour (n = 360) soit un placebo (n = 357), de manière séquentielle en association avec une chimiothérapie standard par daunorubicine (60 mg/m2 par jour aux jours 1 à 3)/cytarabine (200 mg/m2 par jour aux jours 1 à 7) en induction et par la cytarabine à fortes doses (3 g/m2 toutes les 12 heures aux jours 1, 3, 5) en consolidation. Conformément à la répartition initiale, le traitement par Rydapt ou le placebo a été poursuivi en monothérapie d'entretien pendant un maximum de 12 cycles supplémentaires (28 jours/cycle). Les patients qui avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) n'ont plus été traités par la médication de l'étude.
• +L'efficacité et la sécurité de Rydapt en association avec une chimiothérapie standard versus placebo plus chimiothérapie standard, suivi d'une monothérapie d'entretien, ont été évaluées chez 717 patients (âgés de 18 à 60 ans) dans une étude de phase III randomisée et en double aveugle. Des patients atteints d'une LAM nouvellement diagnostiquée chez lesquels une mutation de FLT3 a été confirmée dans le cadre de l'étude clinique ont été randomisés selon un rapport 1:1 afin de recevoir soit Rydapt 50 mg deux fois par jour (n = 360) soit un placebo (n = 357), de manière séquentielle en association avec une chimiothérapie standard par daunorubicine (60 mg/m2 par jour aux jours 1 à 3)/cytarabine (200 mg/m2 par jour aux jours 1 à 7) en induction et par la cytarabine à fortes doses (3 g/m2 toutes les 12 heures aux jours 1, 3, 5) en consolidation. Conformément à la répartition initiale, le traitement par Rydapt ou le placebo a été poursuivi en monothérapie d'entretien pendant un maximum de 12 cycles supplémentaires (28 jours/cycle). Les patients qui avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) n'ont plus été traités par la médication de l'étude.
• -L'étude montre une amélioration statistiquement significative du critère d'évaluation principal, la survie globale (overall survival, OS), avec une diminution de 23% du risque de décès pour Rydapt plus chimiothérapie standard par rapport au placebo plus chimiothérapie standard et une OS médiane respectivement de 74,7 et 25,6 mois (voir tableau 10).
• -Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie sans événement (event free survival, EFS; un événement EFS est défini par la non-obtention d'une rémission complète (complete remission, CR) dans les 60 jours après le début du traitement selon le protocole de l'étude ou par une récidive ou le décès quelle qu'en soit la cause). L'EFS a été significativement améliorée sous Rydapt plus chimiothérapie standard par rapport au placebo plus chimiothérapie standard (HR: 0,784 [IC à 95%, de 0,662 à 0,930] P = 0,0024), et l'EFS médiane était respectivement de 8,2 et 3,0 mois (voir tableau 10).
• +L'étude montre une amélioration statistiquement significative du critère d'évaluation principal, la survie globale (overall survival, OS), avec une diminution de 23% du risque de décès pour Rydapt plus chimiothérapie standard par rapport au placebo plus chimiothérapie standard et une OS médiane respectivement de 74,7 et 25,6 mois (voir tableau 10).
• +Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie sans événement (event free survival, EFS; un événement EFS est défini par la non-obtention d'une rémission complète (complete remission, CR) dans les 60 jours après le début du traitement selon le protocole de l'étude ou par une récidive ou le décès quelle qu'en soit la cause). L'EFS a été significativement améliorée sous Rydapt plus chimiothérapie standard par rapport au placebo plus chimiothérapie standard (HR: 0,784 [IC à 95%, de 0,662 à 0,930] P = 0,0024), et l'EFS médiane était respectivement de 8,2 et 3,0 mois (voir tableau 10).
• -Tableau 10: Efficacité de Rydapt dans la LAM
• -Paramètres d'efficacité Rydapt n = 360 Placebo n = 357 HR* (IC à 95%) Valeur de p¥
• -Survie globale (OS)1 en mois
• -(IC à 95%) 74,7 (31,5; NE) 25,6 (18,6; 42,9) 0,77 (0,63; 0,95) < 0,0078
• -% OS selon les estimations de Kaplan Meiera (IC à 95%)
• -Après 12 mois 76% (72; 81) 68% (62; 72)
• -Après 36 mois 54% (49; 59) 47% (41; 52)
• -Après 60 mois 51% (45; 56) 43% (38; 49)
• -Survie sans événement (EFS)2 en mois
• -Rémission complète (CR) dans les 60 jours à partir du début du traitement (IC à 95%) 8,2 (5,4–10,7) 3,0 (1,9–5,9) 0,78 (0,66; 0,93) 0,002
• -1 Critère d'évaluation principal. 2 Principal critère d'évaluation secondaire (un événement EFS est défini par la non-obtention d'une CR dans les 60 jours après le début du traitement selon le protocole d'étude ou par une récidive ou le décès quelle qu'en soit la cause) * Hazard ratio (HR) estimé avec le modèle de régression de Cox, stratifié selon le facteur de mutation de FLT3 pendant la randomisation. ¥ Valeur de p unilatérale calculée avec le test du log-rank, stratifié selon le facteur de mutation de FLT3 pendant la randomisation a Proportion de patients encore vivants au moment correspondant
• +Tableau 10: Efficacité de Rydapt dans la LAM
• +Paramètres d'efficac Rydaptn = 360 Placebon = 357 HR*(IC à 95%) Valeur de p¥
• +ité
• +Survie globale
• +(OS)1 en mois
• +(IC à 95%) 74,7(31,5; NE) 25,6(18,6; 42,9) 0,77(0,63; 0,95) < 0,0078
• +% OS selon les
• +estimations de
• +Kaplan Meiera (IC à
• +95%)
• +Après 12 mois 76%(72; 81) 68% (62; 72)
• +Après 36 mois 54%(49; 59) 47%(41; 52)
• +Après 60 mois 51%(45; 56) 43%(38; 49)
• +Survie sans événemen
• +t (EFS)2 en mois
• +Rémission complète 8,2(5,4–10,7) 3,0(1,9–5,9) 0,78(0,66; 0,93) 0,002
• +(CR) dans les 60
• +jours à partir du
• +début du traitement
• +(IC à 95%)
• +1 Critère d'évaluati
• +on principal.2
• +Principal critère
• +d'évaluation seconda
• +ire (un événement
• +EFS est défini par
• +la non-obtention
• +d'une CR dans les
• +60 jours après le
• +début du traitement
• +selon le protocole
• +d'étude ou par une
• +récidive ou le
• +décès quelle qu'en
• +soit la cause)*
• +Hazard ratio (HR)
• +estimé avec le
• +modèle de régression
• + de Cox, stratifié
• +selon le facteur de
• +mutation de FLT3
• +pendant la randomisa
• +tion.¥ Valeur de p
• +unilatérale calculée
• + avec le test du
• +log-rank, stratifié
• +selon le facteur de
• +mutation de FLT3
• +pendant la randomisa
• +tiona Proportion de
• +patients encore
• +vivants au moment
• +correspondant
• + 
• +
• -L'efficacité de Rydapt chez les patients atteints de mastocytose systémique agressive (MSA) ou de leucémie à mastocytes (LM), avec ou sans hémopathie clonale non mastocytaire associée (associated hematologic non-mast cell lineage disorder, AHNMD), regroupées sous le terme de MS avancée, a été évaluée dans deux études multicentriques ouvertes, à un bras (au total 142 patients).
• -L'étude d'homologation était une étude multicentrique de phase II à un bras, menée chez 116 patients atteints de MS avancée (étude CPKC412D2201). Rydapt a été administré par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité intolérable. 89 des 116 patients inclus ont été sélectionnés comme éligibles pour l'évaluation de la réponse et ont constitué la population d'évaluation du critère principal d'efficacité (primary efficacy population, PEP). La PEP n'inclut que les patients avec au moins un critère C à l'inclusion. Parmi ces patients, 73 présentaient une MSA (57 avec une AHNMD) et 16 avaient une LM (6 avec une AHNMD). L'âge médian dans la PEP était de 64 ans et la moitié des patients avaient ≥65 ans. Environ un tiers (36%) avaient reçu auparavant un traitement antinéoplasique en raison d'une MS avancée. La mutation KIT D816V a été constatée chez 82% des patients.
• -Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR). Les taux de réponse ont été étudiés sur la base des critères de Valent et de Cheson modifiés et la réponse a été évaluée par un comité directeur pour l'étude. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse, le temps jusqu'à la réponse et la survie globale. La réponse à Rydapt figure dans le tableau 11. Le temps médian jusqu'à la réponse était de 0,3 mois (intervalle: de 0,1 à 3,7 mois). La durée médiane du suivi s'est élevée à 43 mois maximum.
• -Une survie globale médiane de 29 mois (IC à 95%: 20, 38) et une estimation de la probabilité de la survie globale de 75% (IC à 95%: 66, 82) après 12 mois et de 53% (43, 61) après 24 mois a été observée dans l'échantillon complet d'analyse (Full Analysis Set, FAS) (n = 116).
• -Tableau 11: Efficacité de Rydapt dans la mastocytose systémique avancée: population d'évaluation du critère principal d'efficacitéa
• - Tous N = 89
• +L'efficacité de Rydapt chez les patients atteints de mastocytose systémique agressive (MSA) ou de leucémie à mastocytes (LM), avec ou sans hémopathie clonale non mastocytaire associée (associated hematologic non-mast cell lineage disorder, AHNMD), regroupées sous le terme de MS avancée, a été évaluée dans deux études multicentriques ouvertes, à un bras (au total 142 patients).
• +L'étude d'homologation était une étude multicentrique de phase II à un bras, menée chez 116 patients atteints de MS avancée (étude CPKC412D2201). Rydapt a été administré par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité intolérable. 89 des 116 patients inclus ont été sélectionnés comme éligibles pour l'évaluation de la réponse et ont constitué la population d'évaluation du critère principal d'efficacité (primary efficacy population, PEP). La PEP n'inclut que les patients avec au moins un critère C à l'inclusion. Parmi ces patients, 73 présentaient une MSA (57 avec une AHNMD) et 16 avaient une LM (6 avec une AHNMD). L'âge médian dans la PEP était de 64 ans et la moitié des patients avaient ≥65 ans. Environ un tiers (36%) avaient reçu auparavant un traitement antinéoplasique en raison d'une MS avancée. La mutation KIT D816V a été constatée chez 82% des patients.
• +Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR). Les taux de réponse ont été étudiés sur la base des critères de Valent et de Cheson modifiés et la réponse a été évaluée par un comité directeur pour l'étude. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse, le temps jusqu'à la réponse et la survie globale. La réponse à Rydapt figure dans le tableau 11. Le temps médian jusqu'à la réponse était de 0,3 mois (intervalle: de 0,1 à 3,7 mois). La durée médiane du suivi s'est élevée à 43 mois maximum.
• +Une survie globale médiane de 29 mois (IC à 95%: 20, 38) et une estimation de la probabilité de la survie globale de 75% (IC à 95%: 66, 82) après 12 mois et de 53% (43, 61) après 24 mois a été observée dans l'échantillon complet d'analyse (Full Analysis Set, FAS) (n = 116).
• +Tableau 11: Efficacité de Rydapt dans la mastocytose systémique avancée: population d'évaluation du critère principal d'efficacitéa
• + TousN = 89
• -Réponse globale. n (%) (IC à 95%) 53 (59,6) (48,6; 69,8)
• -Réponse la plus importante. n (%) 40 (44,9)
• -Réponse partielle 13 (14,6)
• +Réponse globale. n (%) (IC à 95%) 53 (59,6) (48,6;
• + 69,8)
• +Réponse la plus importante. n (%) 40 (44,9)
• +Réponse partielle 13 (14,6)
• -Durée médiane de la réponse, mois (IC à 95%) 31,4 (10,8; NE)
• -Survie globale médiane, mois (IC à 95%) 26,8 (17,6; 34,7)
• +Durée médiane de la réponse, mois (IC à 95%) 31,4 (10,8; NE)
• +Survie globale médiane, mois (IC à 95%) 26,8 (17,6; 34,7)
• -6 mois 89,6% [81,0; 94,5]
• -12 mois 70,2% [59,2; 78,8]
• -18 mois 59,1% [47,8; 68,8]
• -24 mois 50,5% [39,3; 60,7]
• -NE: non estimé; NA: non atteint a La PEP (89 patients) n'inclut que des patients avec des critères C à l'inclusion b Proportion de patients encore vivants au moment correspondant
• -
• -L'étude support était une étude multicentrique de phase II, ouverte, à un bras, menée chez 26 patients atteints de MS avancée (CPKC412A2213). Rydapt a été administré par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour. 20 (76,9%) patients avaient une MSA (17 [85%] avec une AHNMD) et 6 patients (23,1%) avaient une LM (2 [33,3%] avec une AHNMD). L'âge médian était de 64,5 ans et la moitié des patients avaient ≥65 ans.
• -Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), évalué avec les critères de Valent pendant les deux premiers cycles du traitement. Dixneuf patients (73,1%; IC à 95% = [52,2; 88,4]) ont obtenu une réponse pendant les deux premiers cycles du traitement (13 MR; 6 PR). La durée médiane du suivi a été de 73 mois et la durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte. La survie globale médiane a été de 40,0 mois (les patients n'ont été suivis quant à la survie que pendant une durée maximale d'un an après l'arrêt du traitement).
• +6 mois 89,6% [81,0; 94,5]
• +12 mois 70,2% [59,2; 78,8]
• +18 mois 59,1% [47,8; 68,8]
• +24 mois 50,5% [39,3; 60,7]
• +NE: non estimé; NA: non atteinta La PEP (89 patients) n'inclut que des
• +patients avec des critères C à l'inclusionb Proportion de patients encore
• +vivants au moment correspondant
• +
• + 
• +L'étude support était une étude multicentrique de phase II, ouverte, à un bras, menée chez 26 patients atteints de MS avancée (CPKC412A2213). Rydapt a été administré par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour. 20 (76,9%) patients avaient une MSA (17 [85%] avec une AHNMD) et 6 patients (23,1%) avaient une LM (2 [33,3%] avec une AHNMD). L'âge médian était de 64,5 ans et la moitié des patients avaient ≥65 ans.
• +Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), évalué avec les critères de Valent pendant les deux premiers cycles du traitement. Dixneuf patients (73,1%; IC à 95% = [52,2; 88,4]) ont obtenu une réponse pendant les deux premiers cycles du traitement (13 MR; 6 PR). La durée médiane du suivi a été de 73 mois et la durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte. La survie globale médiane a été de 40,0 mois (les patients n'ont été suivis quant à la survie que pendant une durée maximale d'un an après l'arrêt du traitement).
• -Chez l'être humain, l'absorption de la midostaurine est rapide après administration orale, le Tmax de la radioactivité globale ayant été observé 1 à 3 heures après l'administration de la dose. Chez des sujets sains, l'importance de l'absorption de la midostaurine (AUC) a augmenté de 22% en moyenne lorsque Rydapt a été administré avec un repas standard et de 59% en moyenne lorsqu'il a été administré avec un repas riche en graisses. Le pic de concentration de la midostaurine (Cmax) a diminué de 20% lorsqu'un repas standard a été consommé et de 27% lorsqu'un repas riche en graisses a été consommé, par rapport à la prise à jeun. Le temps jusqu'au pic de concentration a aussi été retardé lorsqu'un repas standard ou très riche en graisses a été consommé (Tmax médian = 2,5 h à 3 h). Dans les études cliniques, la midostaurine a été administrée avec un repas léger pour diminuer les événements potentiels tels que nausées et vomissements. Il est recommandé d'administrer la midostaurine aux patients avec des aliments.
• +Chez l'être humain, l'absorption de la midostaurine est rapide après administration orale, le Tmax de la radioactivité globale ayant été observé 1 à 3 heures après l'administration de la dose. Chez des sujets sains, l'importance de l'absorption de la midostaurine (AUC) a augmenté de 22% en moyenne lorsque Rydapt a été administré avec un repas standard et de 59% en moyenne lorsqu'il a été administré avec un repas riche en graisses. Le pic de concentration de la midostaurine (Cmax) a diminué de 20% lorsqu'un repas standard a été consommé et de 27% lorsqu'un repas riche en graisses a été consommé, par rapport à la prise à jeun. Le temps jusqu'au pic de concentration a aussi été retardé lorsqu'un repas standard ou très riche en graisses a été consommé (Tmax médian = 2,5 h à 3 h). Dans les études cliniques, la midostaurine a été administrée avec un repas léger pour diminuer les événements potentiels tels que nausées et vomissements. Il est recommandé d'administrer la midostaurine aux patients avec des aliments.
• -La midostaurine a une distribution tissulaire élevée avec une moyenne géométrique de Vz/F = 95,2 l. La midostaurine et ses métabolites sont distribués essentiellement dans le plasma et, dans une moindre mesure, dans les globules rouges. Des données in vitro ont montré que la midostaurine se lie à plus de 98% aux protéines plasmatiques, principalement à l'alpha-1-glycoprotéine acide (AGP).
• +La midostaurine a une distribution tissulaire élevée avec une moyenne géométrique de Vz/F = 95,2 l. La midostaurine et ses métabolites sont distribués essentiellement dans le plasma et, dans une moindre mesure, dans les globules rouges. Des données in vitro ont montré que la midostaurine se lie à plus de 98% aux protéines plasmatiques, principalement à l'alpha-1-glycoprotéine acide (AGP).
• -La midostaurine est dégradée essentiellement par voie oxydative par le CYP3A4. Les principaux composants retrouvés dans le plasma sont la midostaurine et les deux métabolites actifs importants: CGP62221 et CGP52421, qui représentent 27,7 ± 2,7% et 37,97 ± 6,6% de l'exposition plasmatique totale.
• +La midostaurine est dégradée essentiellement par voie oxydative par le CYP3A4. Les principaux composants retrouvés dans le plasma sont la midostaurine et les deux métabolites actifs importants: CGP62221 et CGP52421, qui représentent 27,7 ± 2,7% et 37,97 ± 6,6% de l'exposition plasmatique totale.
• -Les demi-vies plasmatiques terminales médianes de la midostaurine, de CGP62221 et de CGP52421 sont environ de 20,9, 32,3 et 471 heures. Les résultats d'une étude de bilan de masse chez l'être humain indiquent que l'excrétion fécale est la principale voie d'élimination (78% de la dose) et qu'elle se fait essentiellement sous forme de métabolites (73% de la dose), tandis que l'élimination de la midostaurine inchangée ne représente que 3% de la dose. Seuls 4% de la dose sont retrouvés dans les urines.
• +Les demi-vies plasmatiques terminales médianes de la midostaurine, de CGP62221 et de CGP52421 sont environ de 20,9, 32,3 et 471 heures. Les résultats d'une étude de bilan de masse chez l'être humain indiquent que l'excrétion fécale est la principale voie d'élimination (78% de la dose) et qu'elle se fait essentiellement sous forme de métabolites (73% de la dose), tandis que l'élimination de la midostaurine inchangée ne représente que 3% de la dose. Seuls 4% de la dose sont retrouvés dans les urines.
• -De manière générale, la midostaurine et ses métabolites n'ont pas présenté de déviation majeure de la proportionnalité à la dose après une dose unique comprise entre 25 mg et 100 mg. Toutefois, l'augmentation de l'exposition après des doses multiples comprises entre 50 mg et 225 mg par jour était proportionnellement inférieure.
• -Après des doses orales multiples, la midostaurine a présenté une pharmacocinétique temps-dépendante avec une augmentation initiale des concentrations plasmatiques dans la première semaine (Peak Cmin), suivie d'une diminution jusqu'à l'état d'équilibre après environ 28 jours. Le mécanisme exact de la diminution de la concentration de midostaurine n'est pas élucidé, mais pourrait être dû à une auto-induction enzymatique du CYP3A4. La pharmacocinétique du métabolite CGP62221 a présenté une tendance similaire. Les concentrations de CGP52421 ont cependant augmenté d'un facteur allant jusqu'à 2,5 dans la MS avancée et allant jusqu'à 9 dans la LAM, par rapport à la midostaurine, après un mois de traitement.
• +De manière générale, la midostaurine et ses métabolites n'ont pas présenté de déviation majeure de la proportionnalité à la dose après une dose unique comprise entre 25 mg et 100 mg. Toutefois, l'augmentation de l'exposition après des doses multiples comprises entre 50 mg et 225 mg par jour était proportionnellement inférieure.
• +Après des doses orales multiples, la midostaurine a présenté une pharmacocinétique temps-dépendante avec une augmentation initiale des concentrations plasmatiques dans la première semaine (Peak Cmin), suivie d'une diminution jusqu'à l'état d'équilibre après environ 28 jours. Le mécanisme exact de la diminution de la concentration de midostaurine n'est pas élucidé, mais pourrait être dû à une auto-induction enzymatique du CYP3A4. La pharmacocinétique du métabolite CGP62221 a présenté une tendance similaire. Les concentrations de CGP52421 ont cependant augmenté d'un facteur allant jusqu'à 2,5 dans la MS avancée et allant jusqu'à 9 dans la LAM, par rapport à la midostaurine, après un mois de traitement.
• -Une étude spécifique sur l'insuffisance hépatique a évalué l'exposition systémique à la midostaurine après la prise de 50 mg deux fois par jour pendant 6 jours et après une dose unique de 50 mg le jour 7 chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh), et après la prise d'une dose unique de 50 mg chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) ainsi que chez des sujets témoins ayant une fonction hépatique normale. La concentration maximale de midostaurine a été atteinte dans tous les groupes entre 2 et 3 heures après la prise de doses uniques ou multiples. Le jour 1, l'AUC0-12 et la Cmax ont été de 8130 ng·h/ml et de 1206 ng/ml chez les sujets sains. L'AUC0-12, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, a été réduite de 39% et 36%, respectivement. Le jour 7, l'AUCCtrough (exposition sous la courbe Ctrough du jour 1 au jour 7) a été de 5410 ng·h/ml chez les sujets sains. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, elle a été réduite de 35% et 20%, respectivement. L'AUCtau a été réduite de 28% et 20% le jour 7.
• -Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, la moyenne géométrique de la Cmax et de l'AUCinf de la midostaurine a été plus faible que chez les sujets du groupe témoin (Cmax: 1360 ng/ml, AUCinf: 30 100 ng·h/ml). La Cmax et l'AUCinf de la midostaurine ont diminué en moyenne respectivement de 78% et 59% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +Une étude spécifique sur l'insuffisance hépatique a évalué l'exposition systémique à la midostaurine après la prise de 50 mg deux fois par jour pendant 6 jours et après une dose unique de 50 mg le jour 7 chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh), et après la prise d'une dose unique de 50 mg chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) ainsi que chez des sujets témoins ayant une fonction hépatique normale. La concentration maximale de midostaurine a été atteinte dans tous les groupes entre 2 et 3 heures après la prise de doses uniques ou multiples. Le jour 1, l'AUC0-12 et la Cmax ont été de 8130 ng·h/ml et de 1206 ng/ml chez les sujets sains. L'AUC0-12, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, a été réduite de 39% et 36%, respectivement. Le jour 7, l'AUCCtrough (exposition sous la courbe Ctrough du jour 1 au jour 7) a été de 5410 ng·h/ml chez les sujets sains. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, elle a été réduite de 35% et 20%, respectivement. L'AUCtau a été réduite de 28% et 20% le jour 7.
• +Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, la moyenne géométrique de la Cmax et de l'AUCinf de la midostaurine a été plus faible que chez les sujets du groupe témoin (Cmax: 1360 ng/ml, AUCinf: 30 100 ng·h/ml). La Cmax et l'AUCinf de la midostaurine ont diminué en moyenne respectivement de 78% et 59% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée concernant l'emploi de la midostaurine en cas d'insuffisance rénale. Des analyses pharmacocinétiques de population (PKpop) ont été réalisées en utilisant les données des études cliniques menées chez les patients atteints de LAM (n = 180) et de MS avancée (n = 141). Sur les 321 patients inclus, 177 présentaient une insuffisance rénale préexistante légère (n = 113), modérée (n = 60) ou sévère (n = 4) (15 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] < 90 ml/min). 144 patients présentaient une fonction rénale normale (ClCr> 90 ml/min) à l'inclusion. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance de la midostaurine n'a pas été influencée de manière significative par l'insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée concernant l'emploi de la midostaurine en cas d'insuffisance rénale. Des analyses pharmacocinétiques de population (PKpop) ont été réalisées en utilisant les données des études cliniques menées chez les patients atteints de LAM (n = 180) et de MS avancée (n = 141). Sur les 321 patients inclus, 177 présentaient une insuffisance rénale préexistante légère (n = 113), modérée (n = 60) ou sévère (n = 4) (15 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] < 90 ml/min). 144 patients présentaient une fonction rénale normale (ClCr> 90 ml/min) à l'inclusion. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance de la midostaurine n'a pas été influencée de manière significative par l'insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
• -Il n'existe que peu de données chez les patients pédiatriques, et la sécurité et l'efficacité de Rydapt ne sont pas suffisamment connues dans ce groupe de patients. La pharmacocinétique de la midostaurine en monothérapie chez des patients pédiatriques a été évaluée dans une étude d'escalade de dose de phase I, menée chez 22 patients (âgés de 3 mois à 18 ans) atteints de LAM ou de LAL à réarrangement de MLL, et une méthode pharmacocinétique appropriée pour cette population de patients a été utilisée à cet effet. Après ajustement en fonction du poids corporel, les expositions à la midostaurine et à ses deux métabolites chez les patients pédiatriques ont été dans les marges modélisées prévues, déduites des adultes.
• +Il n'existe que peu de données chez les patients pédiatriques, et la sécurité et l'efficacité de Rydapt ne sont pas suffisamment connues dans ce groupe de patients. La pharmacocinétique de la midostaurine en monothérapie chez des patients pédiatriques a été évaluée dans une étude d'escalade de dose de phase I, menée chez 22 patients (âgés de 3 mois à 18 ans) atteints de LAM ou de LAL à réarrangement de MLL, et une méthode pharmacocinétique appropriée pour cette population de patients a été utilisée à cet effet. Après ajustement en fonction du poids corporel, les expositions à la midostaurine et à ses deux métabolites chez les patients pédiatriques ont été dans les marges modélisées prévues, déduites des adultes.
• -Il n'existe aucune différence de profil pharmacocinétique entre les sujets caucasiens (blancs) et afro-américains (noirs). Une étude de phase I menée chez des sujets japonais sains a montré que les profils pharmacocinétiques de la midostaurine et de ses métabolites (CGP62221 et CGP52421) étaient similaires à ceux observés dans d'autres études pharmacocinétiques chez des sujets caucasiens (blancs) et afro-américains (noirs). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en raison de l'appartenance ethnique.
• +Il n'existe aucune différence de profil pharmacocinétique entre les sujets caucasiens (blancs) et afro-américains (noirs). Une étude de phase I menée chez des sujets japonais sains a montré que les profils pharmacocinétiques de la midostaurine et de ses métabolites (CGP62221 et CGP52421) étaient similaires à ceux observés dans d'autres études pharmacocinétiques chez des sujets caucasiens (blancs) et afro-américains (noirs). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en raison de l'appartenance ethnique.
• -Des études toxicologiques pertinentes pour la sécurité indiquent qu'il est peu probable que la midostaurine altère les fonctions vitales du système nerveux central. Le risque d'allongement de l'intervalle QT associé à hERG semble faible. Dans des études à doses répétées réalisées chez le chien, une diminution de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle PQ ont été observés chez des animaux individuels après administration de doses de 10 et 30 mg/kg (sans indice de modification de la morphologie cardiaque).
• -Dans des études de toxicité avec des doses répétées, les organes considérés comme les principaux organes cibles de la toxicité étaient les suivants: le tractus gastro-intestinal (vomissements chez le chien et le singe, diarrhée et altération des muqueuses), les testicules (diminution de la spermatogenèse), la moelle osseuse (hypocellularité) et les organes lymphatiques (déplétion/atrophie). L'action sur la moelle osseuse et les organes lymphatiques était associée à des modifications hématologiques, une diminution du nombre de globules blancs, de lymphocytes et des paramètres érythrocytaires. Une augmentation des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) a été observée de manière concordante chez le rat, le chien et le singe dans les études à long terme d'une durée > 3 mois. Aucune modification hépatique pathologique correspondante n'est apparue. Une inhibition de la spermatogenèse a été observée chez le chien à des doses ≥3 mg/kg. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) après 12 mois de traitement était de 1 mg/kg chez le chien et de 3 mg/kg chez le rat (correspondant à des expositions systémiques largement inférieures à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques recommandées de 50 mg et 100 mg deux fois par jour).
• +Des études toxicologiques pertinentes pour la sécurité indiquent qu'il est peu probable que la midostaurine altère les fonctions vitales du système nerveux central. Le risque d'allongement de l'intervalle QT associé à hERG semble faible. Dans des études à doses répétées réalisées chez le chien, une diminution de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle PQ ont été observés chez des animaux individuels après administration de doses de 10 et 30 mg/kg (sans indice de modification de la morphologie cardiaque).
• +Dans des études de toxicité avec des doses répétées, les organes considérés comme les principaux organes cibles de la toxicité étaient les suivants: le tractus gastro-intestinal (vomissements chez le chien et le singe, diarrhée et altération des muqueuses), les testicules (diminution de la spermatogenèse), la moelle osseuse (hypocellularité) et les organes lymphatiques (déplétion/atrophie). L'action sur la moelle osseuse et les organes lymphatiques était associée à des modifications hématologiques, une diminution du nombre de globules blancs, de lymphocytes et des paramètres érythrocytaires. Une augmentation des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) a été observée de manière concordante chez le rat, le chien et le singe dans les études à long terme d'une durée > 3 mois. Aucune modification hépatique pathologique correspondante n'est apparue. Une inhibition de la spermatogenèse a été observée chez le chien à des doses ≥3 mg/kg. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) après 12 mois de traitement était de 1 mg/kg chez le chien et de 3 mg/kg chez le rat (correspondant à des expositions systémiques largement inférieures à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques recommandées de 50 mg et 100 mg deux fois par jour).
• -Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, l'administration par voie orale de 10, 30 et 60 mg/kg/jour à des rats mâles et femelles a entraîné une toxicité sur la reproduction. Chez les mâles, une dégénérescence et une atrophie testiculaires, une modification de la motilité des spermatozoïdes, une diminution du nombre de spermatozoïdes et une diminution du poids des organes sexuels ont été observées. Chez les femelles, une augmentation des résorptions, une diminution du taux de gestation et un plus faible nombre d'implantations et d'embryons vivants ont été observés à la dose de 60 mg/kg/jour. La dégénérescence et l'atrophie testiculaires ont été observées jusqu'à la dose la plus faible de 10 mg/kg/jour. Une inhibition de la spermatogenèse a été observée chez le chien après l'administration de doses ≥3 mg/kg/jour. Sur la base de l'AUC, des doses de 60 mg/kg/jour chez le rat et de 3 mg/kg/jour chez le chien sont 8 à 100 fois inférieures à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques recommandées de 50 ou 100 mg deux fois par jour.
• -Dans les études sur le développement embryofœtal menées chez le rat et le lapin, des femelles gravides ont reçu pendant la période de l'organogenèse des doses orales de midostaurine de 3, 10, et 30 mg/kg/jour et de 2, 10 et 20 mg/kg/jour, respectivement. À toutes les posologies, une augmentation du nombre de résorptions tardives a été observée, ainsi qu'une diminution du poids du fœtus et une plus faible ossification du squelette chez le rat après l'administration de la dose élevée de 30 mg/kg/jour; aucune toxicité maternelle n'a été observée. Chez le lapin, une toxicité maternelle a été observée à toutes les posologies. Une mortalité des femelles, une diminution du poids du fœtus et un retard d'ossification ont été observés après l'administration de doses de 10 et 20 mg/kg/jour. Les posologies auxquelles une toxicité maternelle et fœtale a été observée dans les deux espèces animales ont correspondu à des expositions systémiques plus de 50 fois inférieures à l'exposition humaine après l'administration des doses recommandées de 50 et 100 mg deux fois par jour, sur la base de l'AUC.
• -Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal, des rats ont reçu des doses orales de 5, 15 et 30 mg/kg/jour pendant la gestation et toute la période de lactation jusqu'au sevrage. Une toxicité maternelle avec des signes de dystocie et une plus petite portée a été observée après l'administration d'une dose de 30 mg/kg/jour. Un plus faible poids de naissance, une ouverture prématurée des yeux et un retard d'ouverture des oreilles, ainsi qu'un retard de développement ont été observés chez les jeunes rats (génération F1) après une exposition à la midostaurine à une dose de 30 mg/kg/jour. L'exposition systémique maternelle à 30 mg/kg/jour (sur la base de l'AUC) était inférieure à l'exposition humaine avec des doses thérapeutiques de 50 et 100 mg deux fois par jour.
• +Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, l'administration par voie orale de 10, 30 et 60 mg/kg/jour à des rats mâles et femelles a entraîné une toxicité sur la reproduction. Chez les mâles, une dégénérescence et une atrophie testiculaires, une modification de la motilité des spermatozoïdes, une diminution du nombre de spermatozoïdes et une diminution du poids des organes sexuels ont été observées. Chez les femelles, une augmentation des résorptions, une diminution du taux de gestation et un plus faible nombre d'implantations et d'embryons vivants ont été observés à la dose de 60 mg/kg/jour. La dégénérescence et l'atrophie testiculaires ont été observées jusqu'à la dose la plus faible de 10 mg/kg/jour. Une inhibition de la spermatogenèse a été observée chez le chien après l'administration de doses ≥3 mg/kg/jour. Sur la base de l'AUC, des doses de 60 mg/kg/jour chez le rat et de 3 mg/kg/jour chez le chien sont 8 à 100 fois inférieures à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques recommandées de 50 ou 100 mg deux fois par jour.
• +Dans les études sur le développement embryofœtal menées chez le rat et le lapin, des femelles gravides ont reçu pendant la période de l'organogenèse des doses orales de midostaurine de 3, 10, et 30 mg/kg/jour et de 2, 10 et 20 mg/kg/jour, respectivement. À toutes les posologies, une augmentation du nombre de résorptions tardives a été observée, ainsi qu'une diminution du poids du fœtus et une plus faible ossification du squelette chez le rat après l'administration de la dose élevée de 30 mg/kg/jour; aucune toxicité maternelle n'a été observée. Chez le lapin, une toxicité maternelle a été observée à toutes les posologies. Une mortalité des femelles, une diminution du poids du fœtus et un retard d'ossification ont été observés après l'administration de doses de 10 et 20 mg/kg/jour. Les posologies auxquelles une toxicité maternelle et fœtale a été observée dans les deux espèces animales ont correspondu à des expositions systémiques plus de 50 fois inférieures à l'exposition humaine après l'administration des doses recommandées de 50 et 100 mg deux fois par jour, sur la base de l'AUC.
• +Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal, des rats ont reçu des doses orales de 5, 15 et 30 mg/kg/jour pendant la gestation et toute la période de lactation jusqu'au sevrage. Une toxicité maternelle avec des signes de dystocie et une plus petite portée a été observée après l'administration d'une dose de 30 mg/kg/jour. Un plus faible poids de naissance, une ouverture prématurée des yeux et un retard d'ouverture des oreilles, ainsi qu'un retard de développement ont été observés chez les jeunes rats (génération F1) après une exposition à la midostaurine à une dose de 30 mg/kg/jour. L'exposition systémique maternelle à 30 mg/kg/jour (sur la base de l'AUC) était inférieure à l'exposition humaine avec des doses thérapeutiques de 50 et 100 mg deux fois par jour.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité, et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité, et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Capsules molles à 25 mg: 56, 112 [A]
• +Capsules molles à 25 mg: 56, 112 [A]