Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunsuppression
Die Daten zur Anwendung von Certican ohne Calcineurin-Inhibitor (CNI; Ciclosporin oder Tacrolimus) sind limitiert. Ein erhöhtes Risiko für akute Abstossung wurde bei Patienten beobachtet, welche die Verabreichung von CNI abbrachen, im Vergleich zu denen, welche die Verabreichung von CNI weiterführten.
Certican wurde in klinischen Studien zusammen mit Ciclosporin Mikroemulsion, oder mit Tacrolimus, Basiliximab und Kortikosteroiden verabreicht. Certican in Kombination mit anderen als den oben genannten immunosuppressiven Wirkstoffen wurde bis jetzt nicht genauer untersucht.
Certican wurde bei Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko nicht genauer untersucht. Nierentransplantatempfänger wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen im Falle einer kalten Ischämiezeit von > 40 h, bei T-Zell Cross Match positiven Transplantaten und bei Empfängern von Donor-spezifischen Transfusionen. Bei den Studien zur Herztransplantation wurden Patienten mit Panel Reactive Antibody (PRA) > 20% ausgeschlossen. Patienten, denen mehrere solide Organe transplantiert wurden (inklusive mehr als eine Niere) oder die vorhergehend Organe transplantiert bekommen haben, sowie Empfänger von A-B-O-inkompatiblen Organen wurden bei beiden Indikationen ausgeschlossen. Das immunologische Risiko wurde als klein bis mittel betrachtet bei Patienten, die nicht nach diesen Kriterien ausgeschlossen wurden.
Herztransplantation: Kontraindikation mit einer Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin
Eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin bei gleichzeitiger Anwendung des Certican/Ciclosporin/Steroid-Therapieschemas ist kontraindiziert. In einer klinischen Studie bei Herztransplantationsempfängern (Studie A2310, s. «Eigenschaften/Wirkungen») wurde in der Subgruppe der Patienten, die eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin erhalten hatten, in den ersten 3 Monaten nach Transplantation eine deutlich erhöhte Mortalität und eine erhöhte Inzidenz schwerwiegender Infektionen unter Everolimus (EVR) im Vergleich zu der aktiven Kontrollgruppe unter Mycophenolat Mofetil beobachtet. Die erhöhte Mortalität wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die vor der Transplantation hospitalisiert waren und ein Herzunterstützungssystem (VAD, ventricular assistance device) benötigten (EVR Todesfälle 5/9 (55.6%) vs. Mycophenolat 1/14 (7.1%)). Die Mortalität war unabhängig von der Nierenfunktion unter Everolimus im Vergleich zu Mycophenolat in der Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin-Subgruppe signifikant erhöht. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (GFR < 40 ml/min) war aber der Anteil der Todesfälle mit fast 30% besonders hoch (EVR Todesfälle 6/21 (28.6%) vs. Mycophenolat 2/20 (10%)).
Schwere und opportunistische Infektionen
Patienten unter einer Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln, einschliesslich Certican, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Infektionen, speziell mit opportunistischen Erregern (Bakterien, Pilze, Viren, Protozoen). Fälle von fatalen Infektionen und Sepsis wurden bei Patienten unter Certican beschrieben (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Zu den opportunistischen Erkrankungen, für die immunsupprimierte Patienten empfänglich sein können, gehören Polyomavirus-Infektionen einschliesslich der BK-Virus-assoziierten Nephropathie, die zum Verlust des Nierentransplantats führen kann, sowie der potentiell tödlich verlaufenden JC-Virus-assoziierten progressiven multifokalen Leukoencephalopathie (PML). Diese Infektionen, die oft in Beziehung zur immunsuppressiven Gesamtbelastung stehen, sollten bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen in die Differentialdiagnose einbezogen werden.
In klinischen Studien mit Certican wurde eine antimikrobielle Prophylaxe gegenüber von Pneumocystis jiroveci (carinii) Pneumonien und von Cytomegaloviren (CMV) nach Transplantation empfohlen. Dies trifft speziell für Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen zu.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird die engmaschige Überwachung der Talspiegel (C0) und eine Anpassung der Dosis von Everolimus empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»).
Interaktion mit starken CYP3A4- und/oder P-Glykoprotein(P-gp)-Inhibitoren und Induktoren
Die Kombination mit starken Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-Glykoproteins (P-gp/Multidrug-Efflux-Transporter) (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir) kann zu einem Anstieg der Everolimus-Blutspiegel führen und wird nur dann empfohlen, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Die gleichzeitige Verabreichung mit starken Induktoren von CYP3A4 und/oder P-gp (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin) wird nicht empfohlen, ausser wenn der Nutzen das Risiko übersteigt.
Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-gp nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die Talkonzentrationen von Everolimus im Vollblut und den klinischen Zustand des Patienten bzw. der Patientin während der gleichzeitigen Verabreichung dieser Wirkstoffe mit Everolimus sowie nach deren Absetzen zu überwachen. Eine Dosisanpassung von Everolimus kann erforderlich sein (s. «Interaktionen»).
Lymphome und andere bösartige Tumore
Patienten, die unter Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln stehen (inklusive Certican), haben ein erhöhtes Risiko, Lymphome oder andere, bösartige Tumoren, speziell der Haut, zu entwickeln (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Das absolute Risiko scheint eher in einem Zusammenhang mit der Dauer und Intensität der Immunosuppression zu stehen, als mit einem speziellen Arzneimittel. Die Patienten sollten regelmässig auf Hautneoplasien untersucht werden, und sind darauf hinzuweisen, UV-Licht und Sonnenbestrahlung zu meiden, sowie entsprechende Sonnenschutzmassnahmen zu treffen.
Hyperlipidämie
Bei Transplantationspatienten kann die Anwendung von Certican in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion oder Tacrolimus zu einem Anstieg des Serumcholesterins und der Triglyzeride führen, was eine Behandlung nötig machen kann. Patienten, die Certican erhalten, sollten bezüglich Hyperlipidämie beobachtet und, falls nötig, mit Lipidsenkern und einer entsprechenden Diät behandelt werden (s. «Interaktionen»). Vor Beginn einer immunsuppressiven Behandlung mit Certican sollte bei Patienten mit bestehender Hyperlipidämie das Risiko gegen den Nutzen abgewogen werden. Ebenso sollte das Risiko-Nutzen-Verhältnis einer anhaltenden Certican-Behandlung bei Patienten mit schwerer, refraktärer Hyperlipidämie reevaluiert werden.
Patienten, welche HMG-CoA-Reduktasehemmer und/oder Fibrate erhalten, sollten bezüglich Auftreten einer Rhabdomyolyse und anderer möglicher unerwünschter Wirkungen beobachtet werden, wie sie in den entsprechenden Arzneimittel-Fachinformationen beschrieben werden (s. «Interaktionen»).
Angioödem
Häufig hat die gleichzeitige Verabreichung von Certican und ACE-Hemmern zu Angioödem geführt (s. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Nephrotoxizität
Bei Nieren- und Herztransplantationen erhöht Certican in Kombination mit Ciclosporin in voller Dosis das Risiko für eine Nierenfunktionsstörung. Um Nierenfunktionsstörungen zu vermeiden, sind bei Verabreichung in Kombination mit Certican reduzierte Dosen von Ciclosporin erforderlich. Eine angemessene Anpassung der immunosuppressiven Therapie, vor allem die Reduktion der Ciclosporin-Dosis, sollte bei Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin in Betracht gezogen werden.
In einer Lebertransplantationsstudie führte die Verabreichung von Certican in Kombination mit einer reduzierten Tacrolimus-Exposition zu keiner Verschlechterung der Nierenfunktion.
Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion wird für alle Patienten empfohlen. Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln geboten, von welchen bekannt ist, dass sie einen schädlichen Effekt auf die Nierenfunktion haben.
Proteinurie
Die Anwendung von Certican mit Calcineurin-Inhibitoren (CNI) bei De-novo-Transplantatempfängern wurde mit verstärkter Proteinurie in Verbindung gebracht. Das Risiko vergrössert sich bei höherem Everolimus-Blutspiegel.
Bei Nierentransplantationspatienten, die unter einer immunsuppressiven Erhaltungstherapie mit CNI eine leichte Proteinurie entwickelt hatten, wurde über Fälle von Verschlechterungen der Proteinurie berichtet, nachdem der CNI durch Certican ersetzt wurde. Diese war nach Absetzen von Certican und Wiederaufnahme der CNI-Therapie reversibel. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Umstellung von CNI auf Certican bei diesen Patienten wurde nicht gezeigt.
Patienten, die Certican erhalten, sollten hinsichtlich einer Proteinurie überwacht werden.
Thrombose des Nierentransplantats
Ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Thrombose der Nierenarterie oder der Nierenvene, die zu Transplantatverlust führte, wurde hauptsächlich in den ersten 30 Tagen nach der Transplantation festgestellt.
Komplikationen der Wundheilung
Wie andere mTOR-Inhibitoren kann Certican die Wundheilung beeinträchtigen und dadurch das Auftreten von Post-Transplantationskomplikationen wie Wunddehiszenz, Flüssigkeitsansammlungen und Wundinfektionen erhöhen, die zusätzliche chirurgische Interventionen erfordern können. Die Lymphocele ist die am häufigsten auftretende Komplikation bei Nierentransplantatempfängern und neigt zu einem häufigeren Auftreten bei Patienten mit höherem Body-Mass-Index.
Perikard- und Pleuraergüsse
Bei Herztransplantatempfängern ist die Häufigkeit von Perikard- und Pleuraergüssen erhöht und tritt meistens innerhalb von 30 Tagen auf (über 75% der Fälle).
Thrombotisch-mikroangiopathische Erkrankungen
Die gleichzeitige Verabreichung von Certican und einem Calcineurin-Inhibitor (CNI) kann das Risiko für CNI-induzierte thrombotische Mikroangiopathie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom erhöhen.
Interstitielle Lungenerkrankung
Bei Patienten, die Rapamycine oder ihre Derivate, inkl. Certican, erhielten, sind Fälle von interstitieller Lungenerkrankung aufgetreten, die eine intraparenchymale Lungenentzündung (Pneumonitis) und/oder Fibrose nicht-infektiöser Ätiologie miteinschliessen; manche verliefen letal. Eine interstitielle Lungenerkrankung sollte als Diagnose in Betracht gezogen werden bei Patienten mit Symptomen einer infektiösen Pneumonie, die auf eine Antibiotika-Behandlung nicht ansprechen und bei denen infektiöse, neoplastische und andere nicht-arzneimittelbedingte Ursachen mittels entsprechenden Abklärungen ausgeschlossen wurden. Meist heilt diese nach Absetzen von Certican und/oder mit einer Behandlung mit Glukokortikoiden wieder ab. Es sind jedoch auch tödliche Fälle aufgetreten.
Neu auftretender Diabetes mellitus
Es wurde gezeigt, dass Certican das Risiko für neu auftretenden Diabetes mellitus nach einer Transplantation erhöht. Bei Patienten, die mit Certican behandelt werden, sollten die Blutglukosekonzentrationen engmaschig überwacht werden.
Männliche Infertilität
Es gibt Literaturberichte über reversible Azoospermie und Oligospermie bei Patienten, die mit mTOR-Inhibitoren behandelt wurden. Präklinische Toxikologiestudien haben gezeigt, dass Everolimus die Spermatogenese reduzieren kann. Männliche Infertilität muss als potentielles Risiko bei einer Langzeittherapie mit Certican betrachtet werden.
Stoffwechselstörungen/Unverträglichkeit der Excipientien
Patienten mit der seltenen, hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Impfungen
Immunosuppressiva können die Reaktion auf eine Impfung beeinträchtigen und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Certican weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist zu vermeiden.