Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Certican soll nur von Ärzten mit Erfahrung mit immunsuppressiven Therapien nach Organtransplantationen angeordnet und durchgeführt werden. Die Möglichkeit eines kontinuierlichen therapeutischen Drug-Monitoring mit Blutspiegelbestimmungen von Everolimus und weiterer relevanter Medikamente muss gegeben sein (s. «Überwachung der Therapie»).
Die Dosierung muss entsprechend der Blutspiegel, der Verträglichkeit, der individuellen klinischen Situation und bei Änderungen der Begleitmedikation angepasst werden. Dosisanpassungen sollen in Abhängigkeit des Talspiegels vier bis fünf Tage nach einer Dosisänderung erfolgen (s. «Überwachung der Therapie»).
Die 3 mg Dosierung ist kontraindiziert, da eine erhöhte Mortalität in verschiedenen Studien gezeigt wurde.
Die tägliche Dosis von Certican sollte immer oral in zwei getrennten Dosen (zweimal täglich) konsequent entweder mit oder ohne Essen verabreicht werden (s. «Pharmakokinetik»), gleichzeitig mit oraler Ciclosporin Mikroemulsion oder Tacrolimus (s. «Überwachung der Therapie»). Certican ist ausschliesslich peroral zu verwenden.
Certican Tabletten sollten ganz, d.h. unzerkleinert mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Für Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, stehen dispergierbare Tabletten zur Verfügung (s. «Hinweise für die Handhabung»).
Nieren- und Herztransplantation: Es wird eine Initialdosis von 0.75 mg zweimal täglich so bald als möglich nach der Operation empfohlen, wobei ein Talspiegel von 3-8 ng/ml anzustreben ist.
Lebertransplantation: Es wird eine Initialdosis von 1.0 mg zweimal täglich nicht früher als 30 Tage nach der Transplantation empfohlen, wobei ein Talspiegel von 3-8 ng/ml anzustreben ist.
Therapeutisches Drug-Monitoring, Überwachung der Therapie
Eine routinemässige Überwachung des therapeutischen Everolimus-Blutspiegels muss durchgeführt werden. Expositions-Wirksamkeits- und Expositions-Sicherheits-Analysen haben gezeigt, dass bei Patienten mit einem Everolimus-Talspiegel (C0) ≥ 3.0 ng/ml eine geringere Inzidenz von biopsiebestätigten akuten Abstossungen sowohl bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen auftritt. Die obere Grenze des therapeutischen Bereichs darf 8.0 ng/ml nicht überschreiten, da erhöhte Spiegel mit einer erhöhten Immunsuppression und schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen einschliesslich fataler Infektionen assoziiert sind. Expositionen über 12 ng/ml wurden nicht untersucht. Der für Everolimus empfohlene Bereich basiert auf einer validierten Bestimmungsmethode mittels Flüssigkeitschromatographie und Tandem-Massenspektrometrie.
Die engmaschige Überwachung der Everolimus-Blutspiegel ist besonders wichtig für Patienten mit Leberfunktionsstörungen, bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP3A4- und P-Glykoprotein-Induktoren oder -Inhibitoren, beim Wechsel der Formulierung und/oder wenn die Ciclosporin-Dosis reduziert wird (s. «Interaktionen»). Der Everolimus-Talspiegel (C0) kann nach Wechsel auf dispergierbare Tabletten tiefer liegen.
Die Dosistitration soll auf Bestimmungen der Talspiegel (C0) 4 bis 5 Tage nach vorhergehendem Wechsel der Dosierung basieren. Bei Leberinsuffizienz soll aufgrund der längeren Halbwertszeit von Everolimus die Dosisanpassung auf Basis von zwei konsekutiven Talspiegeln erfolgen. Aufgrund einer Interaktion mit CYP3A4 und Glykoprotein-P kann mit einer Reduktion der Ciclosporin-Dosis der Everolimus-Blutspiegel absinken (s. «Interaktionen»).
Kombinationstherapie
Orale Ciclosporin Dosierungsempfehlung bei Nierentransplantation
Certican sollte nicht über lange Zeit zusammen mit einer vollen Dosis Ciclosporin verwendet werden. Eine reduzierte Exposition mit Ciclosporin bei mit Certican behandelten Nierentransplantationspatienten verbessert die Nierenfunktion.
Die Behandlung mit Certican zusammen mit einer reduzierten Dosis Ciclosporin und Steroiden sollte unmittelbar nach der Transplantation eingeleitet werden. Certican sollte nicht zusammen mit einer vollen Dosis Ciclosporin angewendet werden. In der Studie A2309 betrug die mittlere Anfangsdosis von Ciclosporin 5.21 ± 2.72 mg/kg/Tag. Die Dosis wurde dann angepasst an die empfohlene Ciclosporin Ziel-Blutspiegel (s. Tabelle) und schrittweise derart vermindert, dass im Monat 12 die mittlere Dosis 1.49 ± 0.68 mg/kg/Tag und die mittlere Ciclosporin Tal-Blutspiegel 55 ± 38 ng/ml betrugen.
Nierentransplantation: Empfohlener Talblutspiegelbereich für Ciclosporin bei Patienten unter Certican

(Gemessene Blutspiegel, s. «Klinische Wirksamkeit»)
Sollte eine Reduktion der Ciclosporin-Exposition zu Anzeichen einer Abstossung führen, muss eine Weiterführung der Behandlung mit Certican neu überprüft werden.
Vor der Reduktion von Ciclosporin muss sichergestellt werden, dass der Steady-State Everolimus-Talspiegel (C0) ≥3 ng/ml beträgt.
Für die Langzeittherapie (d.h. mehr als 12 Monate) gibt es limitierte Daten bezüglich Certican-Dosierungen mit Ciclosporin-Talspiegeln (C0) unter 50 ng/ml, oder C2-Spiegeln unterhalb von 350 ng/ml.
Orale Ciclosporin Dosierungsempfehlung bei Herztransplantation
In der Erhaltungsphase sollte bei Herztransplantationspatienten mit Nierendysfunktion die Ciclosporin-Dosis so weit wie möglich reduziert werden, beginnend einen Monat nach der Transplantation, um die Nierenfunktion zu verbessern (vgl. nachfolgende Tabelle). Für Herztransplantationspatienten sollte die Ciclosporin-Dosis auf die in nachfolgender Tabelle erwähnten Talspiegel-Konzentrationen eingestellt werden.
Herztransplantation: Empfohlene Talspiegel für Ciclosporin bei Patienten unter Certican

(Gemessene Blutspiegel, s. «Klinische Wirksamkeit»)
Nach einer Behandlungsdauer von 12 Monaten wird empfohlen, die reduzierten Ciclosporin-Talspiegel (C0) von 50-100 ng/ml in Kombination mit Certican beizubehalten. Es gibt jedoch derzeit nur begrenzte Daten bei Herztransplantationspatienten, die nach 12 Monaten mit diesem Therapieschema weiterbehandelt wurden.
Die Ciclosporin-Spiegel müssen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass sie sich im empfohlenen Bereich befinden, und um das Risiko einer Nephrotoxizität zu reduzieren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten, bei denen ein anhaltendes Abstossungsrisiko eine Einstellung auf die reduzierten Cyclosporinblutspiegel verhindert, besteht das Risiko erhöhter Nierentoxizität. In diesen Fällen sollte die Fortsetzung der Therapie mit Certican im Hinblick auf andere Therapiemöglichkeiten überdacht werden.
Vor der Reduktion der Ciclosporin-Dosis muss sichergestellt werden, dass der Steady-State Everolimus-Talspiegel (C0) ≥3 ng/ml beträgt.
Tacrolimus Dosierungsempfehlung bei Lebertransplantation
Certican darf nicht vor einem Monat nach Transplantation eingesetzt werden. Mit Erreichen der Certican-Talspiegel von 3-8 ng/ml muss die Exposition von Tacrolimus auf Talspiegel zwischen 3-5 ng/ml reduziert werden, um die Tacrolimus-bedingte Nierentoxizität zu vermindern. Certican wurde nicht zusammen mit Tacrolimus in voller Dosierung untersucht. Die Talspiegel von Everolimus und Tacrolimus müssen engmaschig überwacht werden. Es werden Kontrollen jeweils 4-5 Tage nach einer Dosisanpassung empfohlen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ethnizität
Schwarze Patienten: Die Inzidenz von akuten, durch Biopsie bestätigten Abstossungsepisoden war bei schwarzen Patienten mit Nierentransplantation im Vergleich zu nichtschwarzen Patienten signifikant höher (s. «Pharmakokinetik»). Zurzeit lassen die limitierten Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten keine spezifischen Empfehlungen für den Gebrauch von Everolimus bei schwarzen Patienten zu.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Der Everolimus-Talspiegel (C0) sollte bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion genau überwacht werden (vgl. nächster Abschnitt «Überwachung der Therapie»). Für Patienten mit milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) soll die Dosis etwa auf zwei Drittel der Standard-Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) soll die Dosis etwa auf die Hälfte der Standard-Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) soll die Dosis mindestens auf die Hälfte der Standard-Dosis reduziert werden. Die weitere Dosistitration soll basierend auf dem therapeutischen Drug-Monitoring (Talspiegel) erfolgen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es ist keine Dosisanpassung notwendig (s. «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
Die klinische Erfahrung mit Patienten ≥ 65 Jahren ist limitiert. Es gibt aber keine augenfälligen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Everolimus bei Patienten ≥65–70 Jahren (s. «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
Certican ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.