Zusammensetzung

Wirkstoffe
Adapalen, Benzoylperoxid.
Hilfsstoffe
Acrylamid - Natriumacryloyldimethyltaurat Copolymer, Isohexadecan, Polysorbat 80, Sorbitanmonooleat, Docusat-Natrium, Natriumedetat, Glycerol (E 422), Poloxamer 124, Propylenglycol (E 1520) (40 mg/g), gereinigtes Wasser.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Epiduo Forte ist ein undurchsichtiges, weiss bis sehr schwach gelbliches Gel für die kutane Applikation. 1 g Gel enthält 3 mg Adapalenum (0,3% G/G) und 25 mg Benzoylis peroxidum (2,5% G/G).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Topische Behandlung bei mittelschwerer papulopustulöser Akne vulgaris, wenn Komedonen, zahlreiche Papeln und Pusteln und gelegentlich Knoten vorliegen (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).

Dosierung/Anwendung

Epiduo Forte wird einmal täglich, abends, bei trockener und sauberer Haut auf die gesamten von Akne befallenen Flächen im Gesicht und Rumpf aufgetragen. Es wird in einer dünnen Schicht mit den Fingerspitzen appliziert, dabei muss der Kontakt mit Augen und Lippen vermieden werden (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, die Hände nach dem Auftragen zu waschen. Kosmetikprodukte können aufgetragen werden, nachdem das Arzneimittel getrocknet ist.
Therapiedauer
Die Therapiedauer ist vom Arzt entsprechend dem klinischen Status festzulegen. Die ersten Anzeichen einer klinischen Besserung werden üblicherweise nach einer Behandlung von 1 bis 4 Wochen beobachtet. Wenn keine Besserung nach 4-8 Wochen Behandlung auftritt sollte der Nutzen der Behandlung überprüft werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epiduo Forte wurde in Patienten mit mässiger und starker papulopustulöser Akne vulgaris nachgewiesen, wo hingegen die tiefere Dosierung (Epiduo Gel) bei Patienten mit moderater Akne eingesetzt wird (siehe „Eigenschaften und Wirkungen“). Ärzte und Ärztinnen können zwischen den zwei Konzentrationen wählen basierend auf den klinischen Zustand und Schweregrad der Akne des Patienten.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Epiduo Forte wurde nicht untersucht bei Patienten mit Lebererkrankungen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Epiduo Forte wurde nicht untersucht bei Patienten mit Nierenerkrankungen.
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epiduo Forte wurde in Patienten über 65 Jahren nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht gezeigt.
Patienten mit tiefer zystischer nodularer Akne
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epiduo Forte wurde in Patienten mit tiefer zystischer nodularer Akne nicht untersucht. Die Anwendung von Epiduo Forte bei diesen Patienten ist nicht empfohlen als Monotherapie.

Kontraindikationen

-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe des Präparates.
-Schwangerschaft.
-Anwendung bei Frauen, welche eine Schwangerschaft planen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Epiduo Forte darf weder auf beschädigte Haut (Schnittwunden, Abschürfungen, Sonnenbrand) noch auf ekzematöse Haut aufgetragen werden.
Bei irritativen Reaktionen sollte dem Patienten nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt empfohlen werden, eine nicht Komedonen-fördernde Feuchtigkeitscreme anzuwenden und Epiduo Forte seltener aufzutragen (z.B. alle zwei Tage), bzw. die Therapie temporär zu unterbrechen oder definitiv abzubrechen.
Epiduo Forte darf nicht mit Augen-, Mund-, Nasen- und sonstigen Schleimhäuten in Kontakt kommen. Falls das Präparat versehentlich in die Augen gelangen sollte, müssen die Augen sofort mit warmem Wasser ausgespült werden.
Wenn eine allergische Reaktion auf einen der Inhaltsstoffe auftritt, sollte Epiduo Forte abgesetzt werden.
Eine übermässige Aussetzung gegenüber Sonnenlicht oder UV-Strahlen sollte vermieden werden.
Dieses Arzneimittel enthält 40 mg/g Propylenglycol (E1520) welches Hautirritation hervorrufen kann.
Epiduo Forte sollte nicht in Kontakt mit farbigen Materialien einschliesslich Haaren oder bunten Textilien kommen, da es hierdurch zu Entfärbung oder Verfärbung führen kann.
Epiduo Forte sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, wenn diese nicht gleichzeitig eine geeignete Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Epiduo Forte bei Patienten mit schwerer nodulärer oder tiefer nodulozystischer Akne wurde nicht untersucht. Da bei Patienten mit schwerer nodulärer / nodulozystischer Akne ein erhöhtes Risiko für eine dauerhafte Narbenbildung durch Akneläsionen besteht, wird die Anwendung von Epiduo Forte bei diesen Patienten aufgrund des Risikos einer unzureichenden therapeutischen Reaktion nicht empfohlen.

Interaktionen

Mit Epiduo Forte wurden keine Interaktionsuntersuchungen durchgeführt.
Aus bisheriger Erfahrung mit Adapalen und Benzoylperoxid gibt es keine bekannten Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, welche kutan und gleichzeitig zu Epiduo Forte angewendet werden könnten. Dennoch sollten andere Retinoide, Benzoylperoxid oder sonstige Arzneimittel mit ähnlicher Wirkung nicht gleichzeitig angewendet werden. Vorsicht ist geboten, wenn Kosmetika mit desquamativen, irritativen oder austrocknenden Eigenschaften verwendet werden, da diese mit Epiduo Forte eine additive Irritation verursachen können.
Eine (beschränkte) Absorption von Adapalen durch die menschliche Haut ist möglich (siehe auch "Pharmakokinetik" ). Interaktionen mit systemischen Arzneimitteln wurden nicht untersucht.
Es erfolgt eine lediglich geringe perkutane Penetration von Benzoylperoxid in die Haut, wobei die Substanz vollständig in Benzoesäure metabolisiert wird, die ihrerseits rasch eliminiert wird. Das Vorkommen einer potentiellen Interaktion von Benzoesäure mit systemischen Arzneimitteln ist deshalb unwahrscheinlich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Die orale Anwendung von Retinoiden verursacht kongenitale Fehlbildungen. Bei bestimmungsgemäßer Anwendung wird bei topisch verabreichten Retinoiden generell angenommen, dass es aufgrund minimaler dermaler Absorption zu einer niedrigen systemischen Exposition kommt. Es kann jedoch individuelle Faktoren geben (z.B. verletzte Hautbarriere, übermäßiger Gebrauch), die zu einer erhöhten systemischen Exposition beitragen können.
Schwangerschaft
Epiduo Forte ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kontraindiziert.
Es liegen keine oder nur begrenzten Erfahrungen mit der Anwendung von Adapalen bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben nach oraler Gabe eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
Die klinische Erfahrung mit der Anwendung von topischem Adapalen und Benzoylperoxid ist beschränkt. Weil eine kutane Passage von Adapalen möglich ist, darf Epiduo Forte während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, welche nicht gleichzeitig eine Verhütungsmethode anwenden, nicht angewendet werden.
Bei einer versehentlich eintretenden Schwangerschaft sollte die Behandlung umgehend beendet werden.
Stillzeit
Betreffend den Übergang in die menschliche Milch sind keine Untersuchungen bei kutaner Applikation von Epiduo Forte (Adapalen/Benzoylperoxid) durchgeführt worden.
Daten zur Pharmakokinetik in Ratten haben eine Exkretion von Adapalen in die Muttermilch bei oraler oder intravenöser Gabe gezeigt.
Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb darf Epiduo Forte in der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Mit Epiduo Forte wurden keine Fertilitätsstudien am Menschen durchgeführt. In tierexperimentellen Studien wurden jedoch keine Auswirkungen von Adapalen oder Benzoylperoxid auf die Fertilität festgestellt (siehe "Präklinische Daten" ).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Epiduo Forte Gel auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen vor.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Unerwünschte Wirkungen, die mit der Behandlung von Epiudo Forte einhergehen, sind vor allem milde bis moderate Reaktionen an der Applikationsstelle, wie Hautirritationen hauptsächlich beschrieben als Verkrustungen, Trockenheit, Erythema und Brennen/Stechen.
Es wird empfohlen eine Feuchtigkeitscreme zu verwenden, vorübergehend die Anwendungshäufigkeit auf jeden zweiten Tag zu reduzieren oder ganz zu stoppen bis die einmal tägliche Anwendung wiederaufgenommen werden kann.
Die Reaktionen treten normalerweise in den ersten Behandlungstagen auf und nehmen danach meist allmählich ab.
Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Nachstehend sind die Nebenwirkungen nach Systemklassen und Häufigkeiten aufgeführt, welche im Zusammenhang mit Epiduo Forte in der Vehikel-kontrollierte Phase 3-Studie auftraten. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (Daten aus der Postmarketing-Überwachung gemeldet seit der Einführung von Epiduo mit 0.1 mg/g Adapalen, von einer Population einer unbekannten Grösse). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Rötung des Augenlids
Unbekannt: Ödem des Augenlides
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Parästhesie (Kribbeln an der Applikationsstelle)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und des Mediastinums
Unbekannt: Engegefühl im Hals, Dyspnoe
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Atopische Dermatitis, Ekzem, Hautbrennen, Hautirritation, Erythem, Exfoliation der Haut (Abschuppung)
Gelegentlich: Trockene Haut, Pruritus, Ausschlag
Unbekannt: allergische Kontaktdermatitis, Gesichtsschwellung, Hautschmerzen (stechende Empfindungen), Vesikel (Bläschen), Hautverfärbungen, Nesselsucht, Verbrennungen an der Applikationsstelle.
Die meisten Fälle von Verbrennungen an der Applikationsstelle waren oberflächlicher Natur, es gab aber auch Fälle von Verbrennungen zweiten Grades oder schwerwiegenderen Verbrennungsreaktionen.
Erkrankungen des Immunsystems
Unbekannt: Anaphylaktische Reaktion
 
Unerwünschte Nebenwirkungen der Haut traten häufiger auf mit Epiduo Forte als mit Epiduo und einem Vehikel-Gel. In der pivotalen Studie (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“) hatten 9.2% der mit Epiduo Forte behandelten Patienten und 3.7% der mit Epiduo behandelten unerwünschte Wirkungen der Haut, in der Vehikel Gruppe 2.9%.
Zusätzlich zu den oben erwähnten wurden mit Epiduo mit 1 mg/g Adapalen weitere unerwünschte Wirkungen gemeldet:
 
Klinische Studien:
Andere unerwünschte Wirkungen
Aufgrund der Datenlage kann das Auftreten einer allergischen Kontaktdermatitis nicht ausgeschlossen werden. Patienten mit persistierenden Hautveränderungen, die auf eine Kontaktallergie verdächtig sind, sollten allergologisch abgeklärt werden (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
 
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Epiduo Forte ist nur für die 1× tägliche, kutane Applikation vorgesehen.
Bei akzidenteller Einnahme müssen die angemessenen symptomatischen Behandlungsmassnahmen getroffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
D10AD53
Wirkungsmechanismus
Epiduo Forte enthält eine Kombination von zwei Wirkstoffen mit unterschiedlichen, einander ergänzenden Wirkungsmechanismen.
-Adapalen: Adapalen ist ein chemisch stabiles Naphthoesäure-Derivat mit einer retinoidartigen Aktivität. Studien zum biochemischen und pharmakologischen Profil haben ergeben, dass Adapalen die Pathomechanismen der Akne vulgaris beeinflusst: es ist ein potenter Modulator der Zelldifferenzierung und der Keratinbildung, und besitzt antiinflammatorische Eigenschaften. Der Wirkmechanismus beruht auf einer Bindung von Adapalen an spezifische nukleäre Retinoid-Rezeptoren. Die derzeit verfügbaren Belege weisen darauf hin, dass topisch verabreichtes Adapalen die Differenzierung follikulärer Epithelzellen normalisiert und dadurch zu einer verminderten Ausbildung von Mikrokomedonen führt. In invitro-Studien hemmt Adapalen die chemotaktisch (gerichtet) und chemokinetisch (ungerichtet) induzierte Wanderung humaner polymorphkerniger Leukozyten; ausserdem hemmt es die chemische Umwandlung von Arachidonsäure in Entzündungsmediatoren. In vitro-Studien haben eine Inhibition von AP-1-Faktoren sowie eine Hemmung der Expression von Toll-like-Rezeptoren (TLR-) 2 gezeigt. Dieses Profil deutet darauf hin, dass die zellvermittelte Entzündungskomponente der Akne durch Adapalen vermindert wird.
Benzoylperoxid: Für Benzoylperoxid wurde ein breites Spektrum antimikrobieller Aktivität nachgewiesen, insbesondere gegen Cutibacterium acnes, das sich in den von Akne befallenen Follikeln abnorm anreichert. Benzoylperoxid übt eine bakterizide Wirkung aus, die auf mehrere Mechanismen zurückzuführen ist, einschließlich die Oxidation von Membranlipiden und/oder direkte toxische Wirkung der Benzoyloxy- und Phenylradikale, möglicherweise als DNA-schädigende Substanzen. Benzoylperoxid besitzt ausserdem exfoliative und keratolytische Aktivität.
Pharmakodynamik
Siehe Abschnitt "Wirkungsmechanismus" .
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von Epiduo Forte für die Behandlung von Akne vulgaris wurde in einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv und Placebo-(Gelgrundlage-) kontrollierten Multicenter-Studie an 503 Akne-Patienten nachgewiesen. In dieser Studie wurden 217 Patienten mit Epiduo Forte, 217 Patienten mit Adapalen 0.1%/Benzoylperoxid 2.5% Gel und 69 Patienten mit dem Vehikel Gel behandelt.
Die Wirksamkeits-Kriterien waren:
-Erfolgsrate war definiert als die Prozent der Patienten welche in der Woche 12 als ‚Clear‘ oder ‚Almost Clear‘ bewertet wurden mit mindestens einer zwei-gradigen Verbesserung der IGA-(Investigator’s Global Assessment)-Stufe. Die IGA-Stufe ‚Clear‘ entspricht einer reinen Haut mit keinen entzündlichen oder nicht-entzündlichen Läsionen. Die IGA-Stufe ‚Almost Clear‘ entspricht einer Haut mit wenigen verstreuten Komedonen und einigen kleinen Papeln.
-Abnahme der entzündlichen Läsionen gegenüber Baseline
-Abnahme der nichtentzündlichen Läsionen gegenüber Baseline
50% der teilnehmenden Patienten hatten zu Beginn Akne der Stufe ‚moderat‘ (IGA=3) und 50% hatten Akne der Stufe ‚schwer‘ (IGA=4). In der gesamten Population waren bis zu zwei Knoten erlaubt. Die Patienten wiesen durchschnittlich 98 Läsionen (Range 51-226) auf, wobei die durchschnittliche Anzahl von entzündlichen Läsionen 38 (Range: 20-99) und von nicht-entzündlichen Läsionen 60 (Range: 30-149) betrug. Das Alter der Patienten betrug durchschnittlich 19.6 Jahre (Range: 12-57 Jahre), mit 273 (54.3%) Patienten im Alter von 12-17 Jahren. Eine ähnliche Anzahl von männlichen (47.7%) und weiblichen (52.3%) Probanden haben an der Studie teilgenommen.
In dieser pivotalen Studien hatten 55.2% der Patienten mit schwerer Akne auch Läsionen am Rumpf. Die Patienten behandelten einmal täglich, am Abend, das Gesicht und andere von Akne befallene Stellen am Rumpf.
Statistische Analysen wurden durchgeführt um die Studienergebnisse schrittweise miteinander zu vergleichen und zu interpretieren:
-Epiduo Forte versus Gel-Grundlage in allen Patienten mit moderater bis schwerer Akne (IGA=3 und IGA=4)
-Epiduo Forte versus Gel-Grundlage in der Untergruppe der Patienten mit schwerer Akne (IGA=4)
In Tabelle 1 sind die Resultate von Epiduo Forte für alle Patienten mit moderater bis schwerer Akne aufgeführt.
Die Überlegenheit von Epiduo Forte gegenüber der Gel-Grundlage konnte in der gesamten Studien-Population mit moderater bis schwerer Akne (IGA=3 und IGA=4) in Woche 12 mit einer Erfolgsrate (33.7% vs. 11.0%, p<0.001) und mit einer Reduktion der Anzahl entzündlichen (27.8% vs. 13.2%, p<0.001) sowie nicht-entzündlichen (40.5% vs. 19.7%, p<0.001) Läsionen gezeigt werden.
 
Tabelle 1: Klinische Wirksamkeit in der gesamten Population: Patienten mit moderater und schwerer Akne vulgaris in Woche 12 (IGA=3 und IGA=4, MI, ITT population)

Wirksamkeits-Parameter          Epiduo Forte (N=217)  Adapalen 0.1%/Benzoylper  Grundlagen-Gel
                                                      oxid 2.5%  (N=217)a       (N=69)
Erfolgsrate (mindestens         33.7%                 27.3%                     11.0%
2-stufige Verbesserung und                                                      
IGA ‚clear‘ oder ‚almost                                                        
clear‘                                                                          
Abnahme der entzündlichen       27.8b (68.7%)         26.5 (69.3%)              13.2 (39.2%)
Läsionen; durchschnittliche                                                     
Anzahl  (Prozent)                                                               
Abnahme der nicht-entzündliche  40.5b (68.3%)         40.0 (68.0%)              19.7 (37.4%)
n Läsionen; durchschnittliche                                                   
Anzahl (Prozent)                                                                

MI=Multiple imputation; ITT=Intent-to-treat
a)Diese Studie sah weder einen Vergleich zur Wirksamkeit von Epiduo Forte gegenüber der geringeren Dosisstärke Adapalen 0.1%/Benzoylperoxid 2.5% noch von Adapalen 0.1%/Benzoylperoxid 2.5% gegenüber des Grundlagen-Gels vor
b)p<0.001 vs. Grundlage
 
Resultate der primären Wirksamkeits-Analysen in Patienten mit schwerer Akne sind in Tabelle 2 dargestellt.
Die Überlegenheit von Epiduo Forte gegenüber der Gel-Grundlage konnte in Patienten mit schwerer Akne (IGA=4) in Woche 12 mit einer Erfolgsrate (31.9% vs. 11.8%, p=0.029) und mit einer Reduktion der Anzahl entzündlichen (37.3% vs. 14.32%, p<0.001) sowie nicht-entzündlichen (46.3% vs. 17.8%, p<0.001) Läsionen gezeigt werden.
 
Tabelle 2: Klinische Wirksamkeit in Patienten mit schwerer Akne vulgaris (IGA=4, MI, ITT population)

Wirksamkeits-Parameter           Epiduo Forte (N=106)  Adapalen 0.1%/Benzoylpe  Grundlagen-Gel
                                                       roxid 2.5%  (N=112)      (N=34)
Erfolgsrate (mindestens          31.9%a                20.5%                    11.8%
2-stufige Verbesserung und IGA                                                  
‚clear‘ oder ‚almost clear‘                                                     
Abnahme der entzündlichen        37.3b (74.4%)         30.2 (68.0%)             14.3 (33.0%)
Läsionen; durchschnittliche                                                     
Anzahl (Prozent)                                                                
Abnahme der nicht-entzündlichen  46.3b (72.1%)         43.9 (68.4%)             17.8 (30.8%)
 Läsionen, durchschnittliche                                                    
Anzahl (Prozent)                                                                

MI=Multiple imputation; ITT=Intent-to-treat
a)p=0.029 vs. Grundlage
b)p<0.001 vs. Grundlage
 
Adapalen 0.1%/Benzoylperoxid 2.5% Gel wurde als Referenztherapie in dieser Studie miteinbezogen. Dennoch ist sie nicht dazu ausgelegt, die Wirksamkeit von Epiduo Forte gegenüber der tieferen Dosisstärke oder die Referenztherapie mit der Grundlagen-Kontrolle statistisch zu vergleichen. In Patienten mit moderater Akne (IGA Stufe 3) zeigte Epiduo Forte keinen Vorteil in Bezug auf die Wirksamkeit gegenüber der Referenztherapie. In der Analyse von Patienten mit schwerer Akne (IGA Stufe 4) zeigt Epiduo Forte eine grössere Wirksamkeit gegenüber dem Grundlagen-Gel mit einer Behandlungsdifferenz von 20.1% (31.9% vs. 11.8%, 95% CI: [6.0%, 34.2%], p=0.029%), wo gegenüber der Referenztherapie das nicht zeigte (Behandlungsdifferenz vs. Grundlage beträgt 8.8%).
 
Die Wirkung von Epiduo Forte Gel auf Akneläsionen, die von den Prüfern als Narben beurteilt wurden, wurde in der OSCAR-Studie untersucht. Dies war eine multizentrische, randomisierte, Prüfer verblindete, Grundlagen-Gel-kontrollierte (Vehikel-kontrollierte) Studie unter Verwendung eines intra-individuellen Vergleichs (rechte Gesichtshälfte vs. linke Gesichtshälfte). Es wurden männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis 35 Jahren (n=67) mit mässiger bis schwerer Akne vulgaris im Gesicht mit einer durchschnittlichen mittleren Anzahl von 40 Akne-Läsionen (18 entzündliche Läsionen, 22 nicht entzündliche Läsionen) auf jeder Seite untersucht. Die überwiegende Mehrheit der Probanden hatte einen allgemein moderaten Schweregrad der Akne (93%). Beide Gesichtshälften waren in Bezug auf die Akne-Läsionen sehr ausgewogen, die Schwere der Akneläsionen betrug auf jeder Seite, mit Läsionen die mehrheitlich zwischen 2-4 mm grossen waren. Die Mehrheit der Probanden hatte einen allgemein milden Schweregrad (63%) der Läsionen und etwa 30% einen mässigen Schweregrad. Alle gemäss Einschlusskriterien zulässigen Probanden wurden randomisiert und erhielten 24 Wochen lang einmal täglich abends Epiduo Forte auf einer Gesichtshälfte und Vehikel auf der anderen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Anzahl Läsionen, die von den Prüfern als atrophische Aknenarben beurteilt wurden, je Gesichtshälfte nach Woche 24.
 
-Die primäre Endpunktanalyse zeigte, dass die medikamentöse Therapie die Gesamtzahl der Läsionen, die von den Prüfern als atrophische Aknenarben beurteilt wurde, reduzierte:
 

Total Läsionen        Epiduo Forte Gel      Grundlagen-Gel        Behandlungs-untersch  Statistisches
(ITT/LOCF)                                                        ied                   Ergebnis
Mittelwert ± StdAbv   9.5 ± 5.5 8.0 (6.0,   13.3 ± 7.4 13.0       -3.7 ± 4.4 -3.0       p<0.0001
Median (Q1, Q3)       12.0) (0, 27)         (8.0, 19.0) (0, 36)   (-7.0, 0.0) (-16, 3)  
(Min, Max)                                                                              

Pharmakokinetik

Absorption
Es wurde eine Pharmakokinetik-Studie mit Epiduo Forte Gel in 26 erwachsenen und jugendlichen Patienten (12 bis 33 Jahre) mit schwerer Akne vulgaris durchgeführt. Während 4 Wochen wurden die Patienten einmal täglich mit durchschnittlich 2.3 g/Tag (Range 1.6-3.1 g/Tag) Epiduo Forte Gel behandelt, welches in einer dünnen Schicht auf Gesicht, Schultern, obere Brust und oberen Rücken aufgetragen wurde. Nach 4 Wochen Behandlung hatten 16 Patienten (62%) eine quantifizierbare Adapalen-Plasmakonzentration über dem Quantifizierungslevel (LoQ von 0.1 ng/ml) mit einer durchschnittlichen Cmax von 0.16 ± 0.08 ng/ml und einer durchschnittlichen AUC0-24h von 2.49 ± 1.21 ng.h/ml. Die höchstgemessenen Cmaxund AUC0-24h-Werte betrugen 0.35 ng/ml respektive 6.41 ng.h/ml.
Pharmakokinetikstudien welche sowohl mit Epiduo als auch Epiduo Forte durchgeführt wurden, zeigten, dass die transdermale Absorption von Adapalen durch Benzoylperoxid kaum beeinflusst wird.
Die perkutane Penetration von Benzoylperoxid ist gering; nach dem Auftragen auf die Haut wird es vollständig in Benzoesäure umgewandelt, die dann rasch eliminiert wird.
Distribution
Nicht zutreffend.
Metabolismus
Nicht zutreffend.
Elimination
Nicht zutreffend.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Phototoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Mit Epiduo durchgeführte Tierstudien an Ratten, Hunden sowie Zwergschweinen umfassen die Untersuchung der lokalen Verträglichkeit und der dermalen Toxizität bei wiederholter Dosierung über bis zu 13 Wochen. Es wurde keine toxikologische Interaktion zwischen den beiden Wirkstoffen beobachtet. Die relevanten Reaktionen betrafen bei der Fixkombination lokale Irritation und ein starkes Sensibilisierungspotential. Adapalen und Benzoylperoxid allein, sowie die Kombination induzierten in Tiermodellen allergische Reaktionen. Die Anwesenheit von 2,5% Benzoylperoxid in getesteten Gel-Formulierungen mit 0,1% Adapalen hatte keinen Einfluss auf die lokale Abgabe und Kinetik von Adapalen, weder in vitro noch in vivo. Die systemische Adapalen-Exposition nach wiederholter dermaler Applikation der Fixkombination ist beim Tier sehr gering, was mit den klinisch-pharmakokinetischen Daten übereinstimmt. Benzoylperoxid wird in der Haut rasch und vollständig zu Benzoesäure umgewandelt und nach der Resorption mit dem Urin ausgeschieden, wobei die systemische Exposition begrenzt ist.
Studien zur Reproduktionstoxizität von Adapalen wurden an Ratten und Kaninchen sowohl bei oraler als auch bei dermaler Applikation durchgeführt. Ein teratogener Effekt wurde bei sehr hoher systemischer Exposition (orale Dosen von 25 mg/kg/Tag) nachgewiesen. Bei niedrigeren Expositionen (dermale Dosis von 6 mg/kg/Tag) wurden Änderungen in der Anzahl der Rippen oder Wirbel festgestellt.
Die Reproduktionstoxizität von Adapalen in Hinblick auf die Fertilität wurde peroral an Ratten getestet. Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit und Fertilität, auf das Überleben des F1-Wurfs, das Wachstum und die Entwicklung bis zum Absetzen, sowie auf die nachfolgende Reproduktionsfähigkeit nach der oralen Behandlung mit Adapalen in Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag.
Eine an Ratten durchgeführte Studie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, bei denen Gruppen Benzoylperoxid in oralen Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag (5 ml/kg) ausgesetzt waren, zeigte, dass Benzoylperoxid in Dosen bis 500 mg/kg/Tag keine Teratogenität oder Wirkungen auf die Reproduktionsfunktion hervorrief.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach Anbruch ist Epiduo Forte Gel für 3 Monate haltbar.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

58460 (Swissmedic).

Packungen

Epiduo Forte ist erhältlich in Mehrdosenbehältnissen mit Pumpsystem zu 45 g und 60 g Gel [B]

Zulassungsinhaberin

Galderma SA, CH-6300 Zug

Stand der Information

September 2024
Revisions-Historie

Gesuchs ID            Meilenstein           Erstellt am           Änderung              Kürzel
102585334             Verfügung             Genehmigt am 20.04.2  Bereinigung und       Rk
                                            018                   Anpassung infolge     
                                                                  MAT Version 2.0       
102632281             Submission            19.02.2020            Implementation        Mb/alg
                                                                  HMV4;  Implementatio  
                                                                  n outcome OSCAR       
                                                                  study Version 3.0a    
102632281             Answer to Loq         14.02.2021            Implementation        alg
                                                                  HMV4;  Implementatio  
                                                                  n outcome OSCAR       
                                                                  study Version 3.0b    
102652313             submission            06.04.2021            Änderung der AI,      nb/alg
                                                                  Einreichung PRAC      
                                                                  recommendation 4.0a   
102632281             Answer to VB          20.07.2021            Implementation        alg
                                                                  HMV4;  Implementatio  
                                                                  n outcome OSCAR       
                                                                  study Version 3.0c    
102652313             Answer to VB          17.11.2021            Änderung der AI,      pw/alg
                                                                  Einreichung PRAC      
                                                                  recommendation 4.0a   
102632281             Answer to VB2         18.11.2021            Implementation        pw/alg
                                                                  HMV4, Implementation  
                                                                   outcome OSCAR        
                                                                  Study Answer to       
                                                                  pre-decision Version  
                                                                   3.0c                 
102652313             Approval              Genehmigt am 11.01.2  Änderung der AI,      MTO
                                            022                   Implementation PRAC   
                                                                  recommendation 4.0a   
102632281             Approval              Genehmigt am 20.01.2  Implementation        MTO
                                            022                   HMV4, Implementation  
                                                                   outcome OSCAR Study  
102721913             Submission            22.01.2024            Änderung der AI       ahy
                                                                  (A.100.b)             
102730090             Submission            26.04.2024            Änderung der AI,      ahy
                                                                  C.I.4.                
102730090             Answer to VB          09.10.2024            Änderung der AI,      ahy
                                                                  Answer to pre-decisi  
                                                                  on