Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trikafta
CYP3A-Induktoren
Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor sind Substrate von CYP3A (Ivacaftor ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von Trikafta führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Fläche unter der Kurve (AUC) von Ivacaftor um 89 %. Es ist zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor und Tezacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung von Trikafta mit starken CYP3A-Induktoren wird daher nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Beispiele für starke CYP3A-Induktoren sind:
-Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum)
CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die AUC von Elexacaftor um das 2,8-Fache und die AUC von Tezacaftor um das 4,0- bis 4,5-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol und Ketoconazol erhöhte sich die AUC von Ivacaftor um das 15,6- resp. 8,5-Fache. Daher ist eine Reduktion der Trikafta-Dosis erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und Tabelle 3 in "Dosierung/Anwendung" ).
Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind:
-Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol
-Telithromycin und Clarithromycin
Simulationen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren die Elexacaftor- und Tezacaftor-AUC um das etwa 1,9- bis 2,3-Fache erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die Ivacaftor-AUC um das 2,9-Fache. Die Trikafta-Dosis sollte reduziert werden, wenn es gleichzeitig mit mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und Tabelle 3 in "Dosierung/Anwendung" ).
Beispiele für mässige CYP3A-Inhibitoren sind:
-Fluconazol
-Erythromycin
Die gleichzeitige Gabe von Trikafta und Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mässiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor führen. Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Trikafta zu verzichten (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Ciprofloxacin
Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin und Trikafta wurde nicht untersucht. Ciprofloxacin zeigte jedoch keine klinisch relevante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor oder Ivacaftor, und eine klinisch relevante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor wird nicht erwartet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Trikafta und Ciprofloxacin ist eine Dosisanpassung daher nicht erforderlich.
Die Wirkung gleichzeitig angewendeter Arzneimittel auf die Exposition von Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor ist in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4: Einfluss
anderer Arzneimittel
 auf Elexacaftor,
Tezacaftor und/oder
Ivacaftor
Dosis und Behandlung  Wirkung auf die PK    Geometrischer
sschema               von ELX, TEZ und/ode  Mittelwertsquotient
                      r IVA                 (90 %-KI) von
                                            Elexacaftor, Tezacaf
                                            tor und Ivacaftor
                                            Keine Wirkung = 1,0
AUC                   Cmax
Itraconazol 200 mg    TEZ 25 mg 1 × tgl.    ↑ Tezacaftor          4,02(3,71; 4,63)      2,83(2,62; 3,07)
alle 12 Std. an Tag   + IVA 50 mg 1 × tgl.                                              
1, gefolgt von 200                                                                      
mg 1 × tgl.                                                                             
↑ Ivacaftor           15,6(13,4; 18,1)      8,60(7,41; 9,98)
Itraconazol 200 mg    ELX 20 mg + TEZ 50    ↑ Elexacaftor         2,83 (2,59; 3,10)     1,05(0,977; 1,13)
1 × tgl.              mg-Einzeldosis                                                    
↑ Tezacaftor          4, 51 (3,85; 5,29)    1,48 (1,33; 1,65)
Ketoconazol 400 mg    IVA 150 mg-Einzeldos  ↑ Ivacaftor           8,45 (7,14; 10,0)     2,65 (2,21; 3,18)
1 × tgl.              is                                                                
Ciprofloxacin 750     TEZ 50 mg alle 12     ↔ Tezacaftor          1,08(1,03; 1,13)      1,05(0,99; 1,11)
mg alle 12 Std.       Std. + IVA 150 mg                                                 
                      alle 12 Std.                                                      
↑ Ivacaftor*          1,17(1,06; 1,30)      1,18(1,06; 1,31)
Rifampicin 600 mg 1   IVA 150 mg-Einzeldos  ↓ Ivacaftor           0,114(0,097; 0,136)   0,200(0,168; 0,239)
× tgl.                is                                                                
Fluconazol 400        IVA 150 mg alle 12    ↑ Ivacaftor           2,95(2,27; 3,82)      2,47(1,93; 3,17)
mg-Einzeldosis an     Std.                                                              
Tag 1, gefolgt von                                                                      
200 mg 1 × tgl.                                                                         
↑ = Zunahme, ↓ =
Abnahme, ↔ = keine
Veränderung. KI =
Konfidenzintervall;
ELX = Elexacaftor;
TEZ = Tezacaftor;
IVA = Ivacaftor; PK
= Pharmakokinetik.
* Die Wirkung ist
nicht klinisch
signifikant.

 
Arzneimittel, die von Trikafta beeinflusst werden
CYP2C9-Substrate
Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Trikafta mit Warfarin eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit durch Trikafta kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.
Interaktionspotenzial mit Transportern
Die gleichzeitige Anwendung von Ivacaftor oder Tezacaftor/Ivacaftor mit Digoxin, einem sensitiven P-Glycoprotein (Pgp)-Substrat, erhöhte die AUC von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von Pgp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Trikafta kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von Pgp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre unerwünschten Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Pgp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index, wie z.B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.
Elexacaftor und M23-ELX hemmen die Aufnahme durch OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. Tezacaftor/Ivacaftor vergrösserten die AUC von Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, um das 1,2-Fache. Die gleichzeitige Anwendung von Trikafta kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate dieser Transporter sind, wie z.B. Statine, Glyburid, Nateglinid und Repaglinid. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten von OATP1B1 oder OATP1B3 ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden. Bilirubin ist ein OATP1B1- und OATP1B3-Substrat. In Studie 445-102 wurden leichte Anstiege des durchschnittlichen Gesamtbilirubins beobachtet (Veränderung um bis zu 4,0 µmol/l gegenüber dem Ausgangswert). Dieses Ergebnis stimmt überein mit der in vitro beobachteten Hemmung der Bilirubin-Transporter OATP1B1 und OATP1B3 durch Elexacaftor und M23-ELX.
Hormonelle Kontrazeptiva
Trikafta wurde zusammen mit Ethinylestradiol/Levonorgestrel untersucht und hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass Trikafta einen Einfluss auf die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva hat.
Die Wirkung von Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor auf die Exposition gegenüber gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln ist in Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle 5: Einfluss
von Elexacaftor,
Tezacaftor und/oder
Ivacaftor auf
andere Arzneimittel
Dosis und Behandlung  Wirkung auf die PK    Geometrischer
sschema               von anderen Arzneimi  Mittelwertsquotient
                      tteln                 (90 %-KI) des
                                            anderen Arzneimittel
                                            s Keine Wirkung =
                                            1,0
AUC                   Cmax
Midazolam 2 mg-Einze  TEZ 100 mg 1 ×        ↔ Midazolam           1,12(1,01; 1,25)      1,13(1,01; 1,25)
ldosis oral           tgl./IVA 150 mg                                                   
                      alle 12 Std.                                                      
Digoxin 0,5 mg-Einze  TEZ 100 mg 1 ×        ↑ Digoxin             1,30(1,17; 1,45)      1,32(1,07; 1,64)
ldosis                tgl./IVA 150 mg                                                   
                      alle 12 Std.                                                      
Orales Kontrazeptivu  ELX 200 mg 1 ×        ↑ Ethinylestradiol*   1,33 (1,20; 1,49)     1,26 (1,14; 1,39)
m Ethinylestradiol    tgl./TEZ 100 mg 1 ×                                               
30 µg/Levonorgestrel  tgl./IVA 150 mg                                                   
 150 µg 1 × tgl.      alle 12 Std.                                                      
↑ Levonorgestrel*     1,23 (1,10; 1,37)     1,10 (0,985; 1,23)
Rosiglitazon 4        IVA 150 mg alle 12    ↔ Rosiglitazon        0,975(0,897; 1,06)    0,928(0,858; 1,00)
mg-Einzeldosis oral   Std.                                                              
Desipramin 50         IVA 150 mg alle 12    ↔ Desipramin          1,04(0,985; 1,10)     1,00(0,939; 1,07)
mg-Einzeldosis        Std.                                                              
↑ = Zunahme, ↓ =
Abnahme, ↔ = keine
Veränderung. KI =
Konfidenzintervall;
ELX = Elexacaftor;
TEZ = Tezacaftor;
IVA = Ivacaftor; PK
= Pharmakokinetik.
* Die Wirkung ist
nicht klinisch
signifikant.