Pharmakokinetik

Die Cmax und AUC von Avapritinib stieg im Dosisbereich von 25 mg bis 400 mg einmal täglich dosisproportional an.. Die Steady-State-Konzentrationen von Avapritinib wurden nach täglicher Dosierung innerhalb von 15 Tagen erreicht. Pharmakokinetische Parameter im Steady State gemäss dem empfohlenen Dosierungsschema sind in Tabelle 6 beschrieben.
Tabelle 6. Pharmakokinetische Steady-State-Parameter von AYVAKYT nach unterschiedlichem Dosierungsschema

 Pharmakokinetische Parameter        25 mg einmal täglich  200 mg einmal         300 mg einmal
                                     (ISM)                täglich (AdvSM)       täglich (GIST)
Cmax (ng/ml) geometrisches Mittel   70,2 (47,8 %, n = 9)  377 (62 %, n = 18)    813 (52 %, n = 110)
(CV %)                                                                          
AUC0-24h (h•ng/mL) geometrisches    1330 (49,5 %, n = 9)  6.600 (54 %, n = 16)  15.400 (48 %, n =
Mittel (CV %)                                                                   110)
Mittleres Akkumulationsverhältnis   4,06 (n = 9)          6,41 (n = 9)          3,82 (n = 34)
von AUC 0-24h                                                                   
Abkürzungen: CV %: Variationskoeff  
izient (coefficient of variation)   

Absorption
Nach der Verabreichung oraler Einzeldosen von Avapritinib von 25 bis 400 mg lag die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (Tmax) zwischen 2 bis 4 Stunden nach der Verabreichung. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Der geschätzte Populationsmittelwert der oralen Bioverfügbarkeit von Avapritinib bei Patienten mit GIST und AdvSM ist im Vergleich zu Patienten mit ISM um 16 % bzw. 47 % niedriger.
Wirkung von Nahrungsmitteln
Die Cmax von Avapritinib war um 59 % und die AUC0-INF um 29 % erhöht, wenn AYVAKYT mit einer kalorien- und fettreichen Mahlzeit (ca. 909 Kalorien, 58 Gramm Kohlenhydrate, 56 Gramm Fett und 43 Gramm Protein) eingenommen wurde, verglichen mit den Werten im nüchternen Zustand.
Distribution
Avapritinib ist in vitro zu 98,8 % an humane Plasmaproteine gebunden und die Bindung ist nicht konzentrationsabhängig. Das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt 0,95. Der geschätzte Populationswert des scheinbaren zentralen Verteilungsvolumens von Avapritinib (Vc/F) beträgt 971 l bei einer medianen fettfreien Körpermasse von 54 kg. Die interindividuelle Variabilität von Vc/F beträgt 50,1 %.
Metabolismus
In vitro wird Avapritinib hauptsächlich durch CYP3A4, CYP3A5 und in geringerem Masse durch CYP2C9 in vitro metabolisiert. Nach einer oralen Einzeldosis von etwa 310 mg radioaktiv markiertem Avapritinib an gesunde Probanden waren unverändertes Avapritinib (49 %) und seine Metaboliten M690 (Hydroxyglucuronid; 35 %) und M499 (oxidative Deaminierung; 14 %) die wichtigsten zirkulierenden Verbindungen. Die Bildung des Glucuronids M690 wird hauptsächlich durch UGT1A3 katalysiert. Nach oraler Verabreichung von AYVAKYT 300 mg einmal täglich bei Patienten beträgt die AUC im Steady State der konstitutiven Enantiomere von M499, BLU111207 und BLU111208, etwa 35 % bzw. 42 % der AUC von Avapritinib. Bei einer Dosis von 25 mg einmal täglich beträgt das Verhältnis von Metaboliten zu Muttersubstanz für BLU111207 und BLU111208 10,3 % bzw. 17,5 %. Im Vergleich zu Avapritinib (IC50 = 4 nM) sind die Enantiomere BLU111207 (IC50 = 41,8 nM) und BLU111208 (IC50 = 12,4 nM) gegenüber KIT D816V in vitro 10,5bzw. 3,1-mal weniger potent.
In-vitro-Studien zeigten, dass Avapritinib ein direkter Inhibitor von CYP3A und ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4 ist, und zwar in klinisch relevanten Konzentrationen (siehe Rubrik "Interaktionen" ). In vitro hemmte Avapritinib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht.
In vitro induzierte Avapritinib CYP3A in klinisch relevanten Konzentrationen (siehe Rubrik "Interaktionen" ). In vitro induzierte Avapritinib CYP1A2 oder CYP2B6 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht.
Elimination
Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von Avapritinib betrug 32 bis 57 Stunden bei Patienten mit GIST, 20 bis 39 Stunden bei Patienten mit AdvSM und 38 bis 45 Stunden bei Patienten mit ISM. Der geschätzte Populationsmittelwert der scheinbaren Clearance (CL/F) von Avapritinib beträgt 16,9 l/h. Bei Patienten mit AdvSM reduzierte sich der zeitabhängige CL/F an Tag 9 auf 39,4 % im Vergleich zu Patienten mit GIST und ISM. Die interindividuelle Variabilität der CL/F beträgt 44,4 %..
Exkretion
Nach einer oralen Einzeldosis von etwa 310 mg radioaktiv markiertem Avapritinib an gesunde Probanden wurden 70 % der radioaktiven Dosis im Stuhl (11 % unverändert) und 18 % im Urin (0,23 % unverändert) wiedergefunden.
Wirkung von Avapritinib auf Transportproteine
In vitro ist Avapritinib ein Inhibitor von P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K und BSEP (siehe Rubrik "Interaktionen" ). In vitro hemmte Avapritinib in klinisch relevanten Konzentrationen OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 nicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Avapritinib in Abhängigkeit von Alter (18 bis 90 Jahre), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit (weiss, schwarz oder asiatisch) und Körpergewicht (39,5 bis 156,3 kg) gefunden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Avapritinib bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis 89 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) gefunden. Die Wirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung (CLcr 15–29 ml/min) oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (CLcr < 15 ml/min) auf die Pharmakokinetik von Avapritinib ist nicht bekannt.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Avapritinib bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin ≤ ONG und AST > ONG oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 mal ONG und beliebige AST) oder mässiger (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 mal ONG und beliebige AST) Leberfunktionsstörung gefunden. In einer klinischen Studie zur Untersuchung der Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Avapritinib nach Gabe einer einmaligen oralen Dosis von 100 mg Avapritinib war die mittlere ungebundene AUC bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 61 % höher als bei merkmalsgleichen gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
Hormonelle Kontrazeptiva
Die pharmakokinetischen Ergebnisse zeigen, dass die gleichzeitige Gabe mehrerer Dosen von Avapritinib (25 mg einmal täglich) in Verbindung mit einer Einzeldosis LNG/EE (0,15 mg LNG70, 03 mg EE) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von LNG oder EE hat. Das 90 %-KI von LNG und die AUC0-inf von EE liegen innerhalb der Grenzen für die klinische Signifikanz [0,8; 1,40] und das 90 %-KI für das GMR der Cmax von LNG liegt innerhalb der No-Effekt-Grenzen von 0,8 - 1,40. Obwohl die Cmax von EE bei gleichzeitiger Gabe von mehreren Dosen Avapritinib einen moderaten Anstieg von 45,8 % zeigte (90 %-KI: 117.16 --181.46), wird dieser weniger als 2-fache Anstieg der Cmax mit 25 mg Avapritinib nicht als klinisch relevant angesehen (Obergrenze der AUC0-inf 127,93).