Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
ALGS
Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms für das Alagille-Syndrom, das fünf klinische Studien mit 86 Patienten umfasst, erhielten die Patienten LIVMARLI-Dosen von bis zu 760 µg/kg pro Tag mit einer medianen Expositionsdauer von 32,3 Monaten (Spanne: 0,03-60,9 Monate). In Studie 1 erfolgte die 4wöchige Kontrollphase mit Placebo nach 18 Wochen LIVMARLI-Behandlung. In zwei unterstützenden Studien mit langfristigen offenen Verlängerungsphasen, dauerte die placebokontrollierte Behandlungsphase nur 13 Wochen, in denen Dosen von weniger als 380 µg/kg/Tag untersucht wurden. Der Grossteil der LIVMARLI-Exposition im klinischen Entwicklungsprogramm erfolgte ohne Placebo-Kontrolle in offenen Studienverlängerungen.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥ 5%) bei ALGS-Patienten, die mit LIVMARLI behandelt wurden, sind in der folgenden Tabelle 3 aufgeführt. Behandlungsunterbrechungen oder Dosisreduktionen traten bei 5 (6%) Patienten aufgrund von Diarrhö, Abdominalschmerz oder Erbrechen auf.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen von LIVMARLI sind geordnet gemäss den MedDRA-Häufigkeitskategorien: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10‘000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10‘000).
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, die bei mit LIVMARLI behandelten Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm zu ALGS auftreten

                     LIVMARLI (n = 86)
Systemorganklasse            Häufigkeit            Jeder Schweregrad n   Anzahl an Ereignissen pro
Unerwünschte Wirkung                               (%)                   100 Personenjahre1
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Nasopharyngitis              Sehr häufig           37 (35,9%)            20,8
Ohrinfektion                 Sehr häufig           23 (22,3%)            11,1
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Mangel an fettlöslichen      Sehr häufig           22 (21,4%)            10,4
Vitaminen*                                                               
Erkrankungen des Nervensyst
ems
Kopfschmerzen                Sehr häufig           27 (26,2%)            13,3
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Husten                       Sehr häufig           40 (38,9%)            24,8
Erkrankungen des Gastrointe
stinaltrakts
Diarrhö                      Sehr häufig           55 (53,4%)            44,2
Abdominalschmerz             Sehr häufig           49 (47,6%)            37,9
Erbrechen                    Sehr häufig           37 (35,9%)            19,7
Gastrointestinale Blutung*   Häufig                9 (8,7%)              3,6
Übelkeit                     Häufig                7 (8,1%)              2,9
Leber- und Gallenerkrankung
en
Transaminasen erhöht (ALT,   Sehr häufig           17 (16,5%)            7,0
AST)*                                                                    
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und Knochenerk
rankungen
Knochenfrakturen*            Häufig                8 (7,8%)              3,2

* Die Begriffe wurden wie folgt definiert:
Mangel an fettlöslichen Vitaminen beinhaltet: Mangel an A, D, E oder K oder INR-Anstieg
Abdominalschmerz beinhaltet: abdominales Unwohlsein, abdominale Distension, abdominale Schmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen
Gastrointestinale Blutung beinhaltet: Hämatochezie, Hämatemesis, gastrointestinale Blutungen, Meläna
Transaminasen erhöht beinhaltet: ALT abnormal, ALT erhöht, AST abnormal, AST erhöht
Fraktur beinhaltet: Schienbeinbruch, Rippenbruch, Handbruch, Oberarmbruch, pathologische Fraktur, Unterarmbruch, Schlüsselbeinbruch
1 Die expositionsbereinigte Inzidenzrate für jede Art von unerwünschter Wirkung wurde anhand des ersten Auftretens dieser unerwünschten Wirkung pro Patient berechnet
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Abnorme Leberwerte
Erhöhte Transaminasen
In einer gepoolten Analyse von Patienten mit ALGS (N = 86), denen LIVMARLI verabreicht wurde, wurde ein Anstieg der hepatischen Transaminasen (ALT) beobachtet. 7 (8,1%) Patienten setzten LIVMARLI aufgrund des ALT-Anstiegs ab. Bei 3 (3,5%) Patienten wurde die Dosis reduziert oder die Einnahme von LIVMARLI als Reaktion auf einen ALT-Anstieg unterbrochen. In der Mehrzahl der Fälle bildeten sich die Anstiege nach Absetzen oder Dosisanpassungen von LIVMARLI zurück oder besserten sich. In einigen Fällen gingen die Erhöhungen ohne Änderung der LIVMARLI-Dosierung wieder zurück oder besserten sich. Erhöhungen der ALT-Werte auf mehr als das Dreifache des Ausgangswertes traten bei 26% der mit LIVMARLI behandelten Patienten auf, und Erhöhungen auf mehr als das Fünffache des Ausgangswertes traten bei 3% auf. AST-Anstiege auf mehr als das Dreifache des Ausgangswertes traten bei 16% der mit LIVMARLI behandelten Patienten auf, und bei einem Patienten kam es zu einem Anstieg auf mehr als das Fünffache des Ausgangswertes. Erhöhungen der Transaminasen waren asymptomatisch und nicht assoziiert mit Bilirubinerhöhungen oder anderen abnormen Laborwerten.
Erhöhungen des Bilirubins
Bei 4 (4,6%) Patienten in der gepoolten Analyse kam es zu einem Bilirubinanstieg über den Ausgangswert, und bei zwei dieser Patienten, die zu Beginn der Behandlung einen erhöhten Bilirubinwert aufwiesen, wurde LIVMARLI anschliessend abgesetzt.
PFIC
In Studie 2, in die 93 Patienten aufgenommen wurden, erhielten die Patienten LIVMARLI-Dosen von bis zu 570 µg/kg BID, mit einer medianen Expositionsdauer von 6,0 Monaten (Spanne: 0,3-6,7 Monate).
In Tabelle 4 sind die Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen bei mit LIVMARLI behandelten Patienten in Studie 2 zusammengefasst, die bei ≥ 5% der Patienten berichtet wurden und häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten auftraten. Diarrhö war die häufigste unerwünschte Wirkung. Die Mehrheit der Episoden war leicht und vorübergehend, mit einer medianen Dauer von 5,5 Tagen. Neunzehn (40,4%) der mit LIVMARLI behandelten Patienten litten mindestens 7 Tage lang an Diarrhö. Bei den mit Placebo behandelten Patienten dauerte die Diarrhö im Median 3 Tage, und bei zwei Patienten (4,3%) dauerte sie mindestens 7 Tage. Es wurden keine schweren oder schwerwiegenden Ereignisse berichtet. Die Mehrheit der Abdominalschmerzen waren leicht und vorübergehend und wurden von Diarrhö begleitet.
Ein Patient mit leichter Diarrhö brach die Behandlung ab. Behandlungsunterbrechungen oder Dosisreduktionen traten bei 3 (6,4%) Patienten aufgrund von Diarrhö oder Abdominalschmerz auf.
Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen (alle Grade), die bei mit LIVMARLI behandelten Patienten in der PFIC-Studie bei ≥ 5% der Patienten berichtet wurden und häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten auftraten

          LIVMARLI (n = 47)
Unerwünschte Wirkung (alle   Häufigkeit            Jeder Schweregrad n   Anzahl an Ereignissen pro
Grade)                                             (%)                   100 Personenjahre1
Erkrankungen des Gastrointe
stinaltrakts
Diarrhö                      Sehr häufig           27 (57,4%)            221.1
Abdominalschmerz†            Sehr häufig           12 (25,5%)            65.5
Hematochezia oder rektale    Häufig                4 (8.5%)              17.9
Blutung                                                                  
Leber- und Gallenerkrankung
en
Erhöhte Transaminasen        Sehr häufig           8 (17%)               37.8
(ALT, AST) †                                                             
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und Knochenerk
rankungen
Frakturen†                   Häufig                3 (6.4%)              13.1

†Die Begriffe wurden wie folgt definiert:
Abdominalschmerz beinhaltet: abdominale Schmerzen, Oberbauchschmerzen, Blähungen
Erhöhte Transaminasen beinhalten: Hypertransaminasämie, ALT abnormal, ALT erhöht, AST abnormal, AST erhöht, Transaminasen erhöht, Leberenzym erhöht
Frakturen beinhalten: Fraktur der oberen Extremität, Fraktur der unteren Extremität, Radiusfraktur, Ulnafraktur, Femurfraktur, Fussfraktur
1 Die expositionsbereinigte Inzidenzrate für jede Art von unerwünschter Wirkung wurde anhand des ersten Auftretens dieser unerwünschten Wirkung pro Patient berechnet.
Erhöhte Transaminasen
Erhöhungen von ALT und AST, die teilweise mit einem Anstieg des Bilirubins einhergingen, waren meist vorübergehender Natur und leicht oder mittelstark ausgeprägt (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.