Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Itovebi basiert auf gepoolten Daten von 335 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die in der randomisierten Phase-III-Studie INAVO120 und in der nicht randomisierten Phase-I-Studie GO39374 Itovebi 9 mg einmal täglich als Mono- oder Kombinationstherapie erhielten.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (mit einer Häufigkeit von ≥20 %) waren Hyperglykämie (63,3 %), Diarrhö (57,6 %), Stomatitis (52,5 %), Übelkeit (44,2 %), Müdigkeit (42,4 %), Anämie (33,7 %), Thrombozytopenie (33,7 %), verminderter Appetit (29,9 %), Erbrechen (29 %), Ausschlag (27,2 %), Kopfschmerzen (26,9 %), Abdominalschmerzen (21,5 %) und Alopezie (20,3 %).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen Grad 3 oder 4 (mit einer Häufigkeit von ≥2 %) waren Hyperglykämie (15,8 %), Thrombozytopenie (9,3 %), Anämie (6,6 %), Stomatitis (4,2 %), erhöhte Alaninaminotransferase (3,9 %), Hypokaliämie (3,9 %), Müdigkeit (3,3 %), Diarrhö (3,3 %) und Gewichtsabnahme (2,7 %). Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die bei > 1 % der Patienten unter Behandlung mit Inavolisib plus Palbociclib plus Fulvestrant auftraten, zählten Harnwegsinfektionen (1,5 %).
Unabhängig vom kausalen Zusammenhang wurden unerwünschte Wirkungen Grad 5 im kombinierten Kollektiv bei 9 Patienten (2,7 %) berichtet. Diese umfassten akutes Koronarsyndrom, hypertrophe Kardiomyopathie, gastrointestinale Blutung, Tod, Covid-19, Peritonitis, Hirnblutung, Schlaganfall und Pleuraerguss. Keine der unerwünschten Wirkungen Grad 5 wurde bei mehr als 1 Patienten gemeldet.
Im selben kombinierten Kollektiv wurden bei 51 Patienten (15,2 %) Reduktionen der Itovebi-Dosis aufgrund von unerwünschten Wirkungen gemeldet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (mit einer Häufigkeit von ≥2 %), die zu einer Reduktion der Inavolisib Dosis führten, waren Hyperglykämie (5,4 %) und Stomatitis (3,9 %).
Bei 17 Patienten (5,1 %) kam es zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen. Die häufigste unerwünschte Wirkung (bei > 1 Patienten gemeldet), die zum Abbruch der Behandlung führte, war Hyperglykämie (0,6 %).
Liste unerwünschter Wirkungen
Die bei der Anwendung von Itovebi beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und den üblichen Häufigkeiten wie folgt geordnet: "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, < 1/10), "gelegentlich" (≥1/1000, < 1/100), "selten" (≥1/10'000, < 1/1000), "sehr selten" (< 1/10'000), "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden), siehe Tabelle 5:
Tabelle 5: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Systemorganklasse Mono- oder Kombinati Placebo + Palbocicli
Unerwünschte Wirkung onstherapie mit b + Fulvestrant N =
Itovebi N = 335 162
Häufigkeitskategorie Alle Grade (%) Grad 3-4 (%) Alle Grade (%) Grad 3-4 (%)
(alle Grade)
Infektionen und
parasitäre Erkrankun
gen
Harnwegsinfekt Sehr häufig 14,6 1,5* 7,4 0
Covid-19 Sehr häufig 14,9 0,9 10 0,6
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Thrombozytopeniea Sehr häufig 33,7 9,3* 45,1 4,3
Anämieb Sehr häufig 33,7 6,6* 36,4 1,9*
Neutrophile (gesamt, Sehr häufig 95,1 82 97 78,8
absolut) verringert
**
Hämoglobin verringer Sehr häufig 87,5 7,5 85,1 2,5*
t**
Thrombozyten verring Sehr häufig 83,8 15,6 71,4 3,7
ert**
Lymphozyten (absolut Sehr häufig 72,1 9 68,2 14,4
) verringert**
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Hyperglykämiec Sehr häufig 63,3 15,8* 9,9 0
Verminderter Appetit Sehr häufig 29,9 0,9 8,6 0
Hypokaliämie Sehr häufig 14,6 3,9* 6,2 0
Hypokalzämie Häufig 7,5 1,2* 2,5 0,6*
Glukose (nüchtern) Sehr häufig 85,4 12,1 42,9 0
erhöht**i
Kalzium verringert** Sehr häufig 41,9 3,1 31,7 3,7
Kalium verringert** Sehr häufig 37,5 6,2 20,5 0,6*
Natrium verringert** Sehr häufig 27,5 2,5 18,6 2,5
Magnesium verringert Sehr häufig 26,9 0,6 20,5 0
**
Albumin verringert** Sehr häufig 25 0,6 18,1 0
Gewicht verringert Sehr häufig 18,2 2,7 0,6 0
Lipase (nüchtern) Sehr häufig 16 1,4 6,9 0
erhöht**
Glukose (nüchtern) Häufig 6,4 0 3,2 0
verringert**i
Kreatinin erhöht** Sehr häufig 37,5 1,9 29,8 1,2*
Insulin im Blut Häufig 2,7 0 0,6 0
erhöht
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen Sehr häufig 26,9 0,6 13,6 0
Augenerkrankungen
Trockenes Auge Häufig 8,4 0 3,1 0
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts
Stomatitisd Sehr häufig 52,5 4,2* 26,5 0
Diarrhö Sehr häufig 57,6 3,3* 16 0
Übelkeit Sehr häufig 44,2 2,1* 16,7 0
Abdominalschmerzene Sehr häufig 21,5 1,2 0 0
Erbrechen Sehr häufig 29 1,2* 4,9 1,2*
Dysgeusief Sehr häufig 19,1 0 0 0
Dyspepsie Sehr häufig 10,1 0 2,5 0
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utgewebes
Hautausschlagg Sehr häufig 27,2 0,3 17,3 0
Alopezie Sehr häufig 20,3 0 5,6 0
Trockene Hauth Sehr häufig 14,3 0 4,3 0
Allgemeine Erkrankun
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Ermüdung Sehr häufig 42,4 3,3* 25,3 1,2*
Leber- und Gallenerk
rankungen
Alaninaminotransfera Sehr häufig 17,3 3,9* 13 1,2*
se erhöht
Kombinierter Datensa
tz umfasst INAVO120
(N = 162, Einstufung
basierend auf
CTCAE Version 5.0)
und GO39374 (N =
173, Einstufung
basierend auf CTCAE
Version 4.0). * Es
wurden Ereignisse
von Grad 4 beobachte
t. ** Nur basierend
auf der INAVO120-Stu
die; der zur Berechn
ung der Rate im
Itovebi-Arm verwende
te Nenner variierte
zwischen 122 und
160 auf der Grundlag
e der Anzahl der
Patienten mit einem
Baselinewert und
mindestens einem
Wert nach der
Behandlung, während
der zur Berechnung
der Rate im Placebo-
Arm verwendete
Nenner zwischen 131
und 161 auf der
Grundlage der
Anzahl der Patienten
mit einem Baselinew
ert und mindestens
einem Wert nach der
Behandlung variierte
. a Umfasst verminde
rte Thrombozytenzahl
und Thrombozytopeni
e. b Umfasst Anämie
und vermindertes
Hämoglobin. c
Umfasst Hyperglykämi
e, erhöhten Blutzuck
er, hyperglykämische
Krise, erhöhtes
glykiertes Serumprot
ein, beeinträchtigte
Glukosetoleranz,
Diabetes mellitus,
Typ 2 Diabetes
mellitus und erhöhte
s glykosyliertes
Hämoglobin. d
Umfasst aphthöses
Ulkus, Glossitis,
Glossodynie, Lippeng
eschwür, Mundgeschwü
r, Schleimhautentzün
dung und Stomatitis.
e Umfasst Abdominal
schmerzen, Schmerzen
im Oberbauch und
Schmerzen im Unterba
uch. f Umfasst
Dysgeusie, Ageusie
und Hypogeusie. g
Umfasst Dermatitis,
akneiforme Dermatiti
s, bullöse Dermatiti
s, Erythem, Follikul
itis, Ausschlag,
erythematösen
Ausschlag, makulopap
ulösen Ausschlag,
papulösen Ausschlag,
juckenden Ausschlag
und pustulösen
Ausschlag. h Umfasst
trockene Haut,
Hautrisse, Xerose
und Xerodermie. i
Grading basierend
auf CTCAE Version
4.03.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Hyperglykämie
In der Studie INAVO120 wurde bei 59,9 % der Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, eine Hyperglykämie jeglichen Grades berichtet; Ereignisse Grad 2 oder Grad 3 wurde bei 38,3 % bzw. 5,6 % der Patienten berichtet, und es wurden keine Ereignisse Grad 4 berichtet (basierend auf CTCAE Version 5.0). Bei den Patienten, bei denen eine Hyperglykämie auftrat, war die Rate neuer Hyperglykämie-Ereignisse in den ersten beiden Behandlungsmonaten am höchsten (Bereich: 1 bis 32 Monate), mit einer medianen Zeit bis zum ersten Auftreten von 7 Tagen (Bereich: 2 bis 955 Tage).
Bei den Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, wurden 43,8 % mit Antihyperglykämika behandelt, einschliesslich Metformin als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit anderen Antihyperglykämika (d.h. Insulin, DPP-4-Inhibitoren und Sulfonylharnstoffen), SGLT2-Inhibitoren, Thiazolidindionen und DPP-4-Inhibitoren. Bei Patienten mit Nüchternglukosewerten > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) mit einer Verbesserung des Nüchternglukosewertes um mindestens eine Stufe (siehe Tabelle 2) (n = 52) betrug die mediane Zeit bis zur Verbesserung 8 Tage (Bereich: 2 bis 43 Tage).
Bei 27,8 % der Patienten führte eine Hyperglykämie zur Unterbrechung, bei 2,5 % der Patienten zu einer Reduzierung der Dosis und bei 1,2 % der Patienten zur Beendigung der Anwendung von Itovebi.
Stomatitis und orale Mukositis
Bei 51,2 % Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, wurde über Stomatitis berichtet, wobei bei 32,1 % der Patienten über Ereignisse Grad 1, bei 13,6 % der Patienten über Ereignisse Grad 2 und bei 5,6 % der Patienten über Ereignisse Grad 3 berichtet wurden. Es wurden keine Stomatitis-Ereignisse Grad 4 berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 13 Tage (Bereich: 1 bis 610 Tage).
Bei 9,9 % der Patienten führte Stomatitis zur Unterbrechung, bei 3,7 % der Patienten zu einer Reduzierung der Dosis und bei 0,6 % der Patienten zur Beendigung der Anwendung von Itovebi.
Von den Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, verwendeten 24,1 % eine Mundspülung mit Dexamethason zur Behandlung von Stomatitis.
In der Studie INAVO120 wurde Kortikosteroid-Mundspülung zur Stomatitis-Prophylaxe empfohlen. Von den Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, verwendeten 19,1 % eine Dexamethason- und 1,2 % eine Triamcinolon-haltige Prophylaxe.
Diarrhö
Bei 48,1 % der Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, wurde über Diarrhö berichtet, wobei bei 27,8 % der Patienten über Ereignisse Grad 1, bei 16,7 % der Patienten über Ereignisse Grad 2 und bei 3,7 % der Patienten über Ereignisse Grad 3 berichtet wurde. Es wurden keine Diarrhö-Ereignisse Grad 4 berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 15 Tage (Bereich: 2 bis 602 Tage).
Bei 6,8 % der Patienten führte Diarrhö zur Unterbrechung und bei 1,2 % der Patienten zu einer Reduzierung der Dosis von Itovebi; bei keinem Patienten führte Diarrhö zur Beendigung der Anwendung von Itovebi.
Bei 28,4 % der Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, wurden Antidiarrhoika (z.B. Loperamid) zur Behandlung der Beschwerden eingesetzt.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden ausgehend von den Erfahrungen mit Itovebi in der Postmarketingphase (Tabelle 6) auf der Basis von Einzelfallberichten und in der Fachliteratur beschriebenen Fällen berichtet.
Tabelle 6: Ausgehend von den Erfahrungen in der Postmarketingphase berichtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeitskategorie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Ketoazidose Seltena
a Diese unerwünschte Wirkung beruhte auf Erfahrungen in der
Postmarketingphase ausserhalb des Datensatzes klinischer Studien. Die
Häufigkeitskategorie wurde als Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls
geschätzt, berechnet auf Grundlage der Gesamtzahl der Patientinnen, die in
klinischen Studien Inavolisib erhielten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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