Immunsuppressivum 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Immunglobulinum antithymocyticum (equin.).

5 ml sterile Lösung enthalten 250 mg; Excip.: Glycinum, Aqua q.s. ad solutionem.

Eigenschaften/Wirkungen

Atgam ist ein gereinigtes, konzentriertes und steriles Gammaglobulin bestehend aus hauptsächlich monomeren IgG-Antikörpern. Es wird aus dem Serum von Pferden nach Immunisierung mit menschlichen T-Lymphozyten isoliert.
Atgam ist ein Lymphozyten-selektives Immunsuppressivum. Es reduziert die Anzahl zirkulierender T-Lymphozyten, welche mit Schaf-Erythrozyten Rosetten bilden. Es wird angenommen, dass diese anti-lymphozytäre Wirkung aufgrund einer Veränderung der Funktion der T-Lymphozyten auftritt, welche teilweise für die zellgesteuerte Immunität verantwortlich sind und bei der humoralen Immunität eine Rolle spielen. Neben dieser anti-lymphozytären Wirkung enthält Atgam auch niedrige Konzentrationen an Antikörpern gegen weitere zelluläre Bestandteile des Blutes. Wenn zusätzlich zu Atgam noch weitere immunsupprimierende Pharmaka wie Antimetaboliten oder Kortikosteroide verabreicht werden, ist die körpereigene Antikörperreaktion auf die Pferde-Gammaglobuline minimal.

Pharmakokinetik

Absorption
Plasmaspiegelspitzenwerte von Pferde-Gammaglobulinen werden 5 Tage nach einer Infusion von 10 µg/kg/Tag gemessen. Diese Spitzenwerte variieren je nach der interindividuellen Fähigkeit der Patienten, fremde IgG-Antikörper abzubauen. Durchschnittliche Serum-Spitzenwerte von equinen IgG betragen ca. 727 ± 310 µg/ml. Maximale IgG-Antikörperspiegel gegenüber den Pferde-Gammaglobulinen werden ab dem 20. Tag und bis nach dem 35. Tag nach Therapiebeginn gemessen.

Distribution
Atgam wird an Lymphozyten gebunden; Messungen mittels Fluorescein-gebundenem anti-Pferde-Serum zeigten, dass bei Empfängern von Nierentransplantaten bis zu 20% der zirkulierenden Lymphozyten Atgam an ihre Oberfläche gebunden hatten. Es existieren keine Daten über Atgam-Spiegel in den verschiedenen Körpergeweben.

Elimination
Die durchschnittliche Halbwertszeit der Pferde-Gammaglobuline im Plasma beträgt 5,7 ± 3 Tage; wobei der Bereich der Halbwertszeit 1,5 bis 13 Tage beträgt. Bei 30% aller Patienten ist die Halbwertszeit 3,5 Tage oder kürzer.
1% des Pferde-Gammaglobulins wird grösstenteils intakt mit dem Urin ausgeschieden; durchschnittliche Spiegel im Urin nach 21 Dosen während 28 Tagen betragen 4,061 ± 2,429 ng/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Abstossungsreaktionen bei Nierentransplantationen: Wird Atgam mit der klassischen Therapie zum Zeitpunkt der Abstossung eingesetzt, lässt sich die akute Abstossungskrise häufiger unterdrücken als bei der alleinigen klassischen Therapie. Atgam kann zudem in Kombination mit anderen Immunsuppressiva eingesetzt werden, um den Beginn der ersten Abstossungsreaktion zu verzögern.

Mittelschwere bis schwere aplastische Anämie: Bei Patienten mit aplastischer Anämie bekannter oder vermuteter immunologischer Ursache, bei denen eine Knochenmarktransplantation nicht durchgeführt werden kann, kann die zusätzliche Verabreichung von Atgam zur unterstützenden Standardtherapie eine teilweise oder vollständige hämatologische Erholung induzieren und die Überlebensrate erhöhen.

Dosierung/Anwendung

Hauttest
Um die Patienten mit einem erhöhten Risiko anaphylaktischer Reaktionen zu identifizieren, soll vor der ersten Behandlung unbedingt ein Hauttest durchgeführt werden. In einem ersten Schritt wird ein epikutaner Pricktest mit unverdünntem Atgam durchgeführt. Tritt 10 Minuten danach keine Quaddel auf, so wird ein intradermaler Test durchgeführt. Dazu wird 0,02 ml einer 1:1000 v/v Verdünnung von Atgam in steriler physiologischer Kochsalzlösung, sowie eine separate NaCl-Kontrolle des gleichen Volumens injiziert. Nach 10 Minuten wird die Atgam-Einstichstelle mit der Kontrollstelle verglichen. Falls der Durchmesser der Quaddel an der Atgam-Einstichstelle 3 mm oder mehr über demjenigen der Kontrollstelle liegt (oder falls der Pricktest positiv ist), so weist dies auf eine Sensibilisierung hin, und es muss mit einem erhöhten Risiko von systemischen allergischen Reaktionen bei intravenöser Verabreichung gerechnet werden.
Es gilt dabei zu beachten, dass der prognostische Wert dieses Tests klinisch nicht abgesichert ist. Allergische Reaktionen wie Anaphylaxien sind auch bei Patienten mit negativem Hauttest aufgetreten. Ebenso lassen sich aus einem Hauttest keine Voraussagen über die spätere Entwicklung einer Serumkrankheit machen. Ist das Ergebnis des Hauttests positiv, müssen alternative Behandlungsmethoden ernsthaft in Erwägung gezogen werden. Das Nutzen/Risiko-Verhältnis muss sorgfältig abgewogen werden. Wird eine Behandlung trotz positivem Hauttest eingeleitet, muss ein entsprechend erfahrener Arzt und die Ausrüstung für lebensrettende Sofortmassnahmen unmittelbar zur Verfügung stehen.
Systemische Reaktionen, wie Hautausschlag am ganzen Körper, Tachykardie, Dyspnoe, Hypotonie oder Anaphylaxie, schliessen eine weitere Anwendung von Atgam aus.

Dosierungsempfehlungen

Nierentransplantation

Verzögerung der Abstossreaktion: 15 mg/kg pro Tag während 14 Tagen, gefolgt von weiteren 14 Tagen mit alternierender Verabreichung der gleichen Dosis (total 21 Dosen in 28 Tagen). Mit der Behandlung wird innerhalb von 24 Stunden vor oder nach der Transplantation begonnen.

Behandlung der Abstossreaktion: Die empfohlene Dosis beträgt 10-15 mg/kg pro Tag während 14 Tagen. Weitere Dosen können alternierend bis zu einer Gesamtdosis von 21 verabreicht werden. Mit der Therapie wird sofort nach der Feststellung der ersten Reaktion begonnen.

Aplastische Anämie
10-20 mg/kg während 8 bis 14 Tagen; in den meisten klinischen Studien wurden 15-20 mg/kg eingesetzt. Während weiterer 14 Tage kann dieselbe Dosis jeden zweiten Tag verabreicht werden, bis zu einer Gesamtdosis von 21. Da bei der Behandlung mit Atgam Thrombopenie auftreten kann, können bei Patienten mit aplastischer Anämie prophylaktische Bluttransfusionen notwendig sein, um die Thrombozytenzahl auf klinisch akzeptierbarem Niveau zu halten.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Die Erfahrung mit Atgam bei Kindern ist begrenzt. Atgam wurde in vergleichbaren Dosen wie beim Erwachsenen einer kleinen Zahl von Kindern mit Nierentransplantaten und aplastischer Anämie erfolgreich verabreicht.

Anleitung zur Herstellung der Infusionslösung
Vor dem Gebrauch müssen sämtliche Parenteralia visuell auf Festkörper oder Verfärbungen kontrolliert werden. Da Atgam Gammaglobuline enthält, variiert sein Aussehen von durchsichtig bis leicht opaleszent, seine Farbe von farblos bis hellrosa oder braun. Während der Lagerung kann eine leichte körnige oder flockige Ausfällung entstehen. Atgam soll weder im unverdünnten noch im verdünnten Zustand geschüttelt werden, da starkes Schäumen und/oder Denaturierung der Proteine auftreten kann.
Zur Verdünnung wird die gesamte Tagesdosis von Atgam in eine auf dem Kopf stehende Infusionsflasche mit dem sterilen Vehikel eingebracht, so dass unverdünntes Atgam nicht mit Luft im Inneren der Flasche in Berührung kommt. Die Konzentration darf nicht höher als 4 mg/ml Lösung sein. Zur gründlichen Mischung werden leichte Rotations- oder Kippbewegungen angewandt.
Geeignete Vehikel sind folgende Injektionslösungen: 0,9% Kochsalzlösung, 5% Glukose in 0,225% Kochsalzlösung, 5% Glukose in 0,45% Kochsalzlösung. Atgam sollte nicht mit Glukose- oder stark sauren Lösungen verdünnt werden, da niedrige Salzkonzentrationen Ausfällungen bewirken können. In Infusionslösungen mit tiefem pH-Wert kann Atgam ebenfalls physikalisch instabil sein. Verdünnte Lösungen müssen bis zum Gebrauch im Kühlschrank aufbewahrt und innert 24 Stunden nach der Verdünnung (inkl. Infusion) aufgebraucht werden.

Anweisung zur Verabreichung
Die Infusionslösung soll vor der Verabreichung auf Raumtemperatur gebracht werden. Atgam ist vorzugsweise in einen vaskulären Shunt, in eine arterio-venöse Fistel oder zur Vermeidung von Phlebitiden und Thrombosen in eine zentrale Vene zu infundieren. Damit keine unlöslichen Stoffe, die während der Lagerung entstehen können, infundiert werden, sollte ein Infusionsbesteck mit einem Filter der Porengrösse 0,2-1,0 Mikron (µm) verwendet werden. Die Dauer der Atgam-Infusion soll mindestens 4 Stunden betragen. Während der Verabreichung von Atgam soll immer eine Ausrüstung für Notfälle und Wiederbelebung bereitstehen. Die Patienten sind während der Infusion laufend auf allfällige allergische Reaktionen zu beobachten.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bei Patienten, die unter Atgam oder einem anderen Arzneimittel mit equinen Gammaglobulinen eine schwere systemische Reaktion zeigten, ist die Verabreichung von Atgam kontraindiziert.

Vorsichtsmassnahmen
Atgam soll nur von Ärzten und in Zentren eingesetzt werden, die in der Immunsuppressionstherapie Erfahrung haben und über eine entsprechende Ausrüstung verfügen.
Da Atgam ein Immunsuppressivum ist, das gewöhnlich zusammen mit Corticosteroiden und Antimetaboliten verabreicht wird, sollen Patienten auf Anzeichen von Leukopenie und Thrombopenie oder Infektionen beobachtet werden.
Bei Atgam, wie bei allen Produkten, die von Komponenten menschlichen Blutes stammen oder mit solchen gereinigt wurden, besteht die Möglichkeit der Übertragung von Infektionskrankheiten, und die Patienten sollten entsprechend überwacht werden.
Beim Auftreten einer Anaphylaxie oder schwerer und persistierender Thrombopenie oder Leukopenie muss die Behandlung mit Atgam abgesetzt werden.
In mehreren Studien wurde bei Patienten die Atgam erhielten, eine höhere Inzidenz von Cytomegalovirus-Infektionen beobachtet. In einer Studie konnten diese durch Reduktion der Dosierung anderer Immunsuppressiva reduziert werden. Beim Auftreten von solchen Infektionen sollen entsprechende Therapien sofort eingeleitet und allenfalls Atgam abgesetzt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C.
Es liegen weder kontrollierte Studien an Tieren noch an schwangeren Frauen vor.
Ebenso wurde der Einfluss bei Anwendung in der Stillzeit nicht untersucht.
Unter diesen Umständen soll Atgam in der Schwangerschaft und Stillzeit nur verwendet werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko übersteigt.

Unerwünschte Wirkungen

Am meisten Erfahrung mit Atgam konnte bei Patienten gewonnen werden, die Träger eines Nierenallotransplantates waren und gleichzeitig mit Azathioprin und Corticosteroiden behandelt wurden. Am häufigsten traten Fieber, Schüttelfrost, Leukopenie, Thrombopenie, Arthralgien und Hautreaktionen wie Exanthem, Urtikaria, Quaddelbildung und Rötungen sowie Pruritus auf.
Bei Patienten mit aplastischer Anämie wurden dieselben Nebenwirkungen, aber mit einer höheren Inzidenzrate beobachtet. In Studien bei aplastischer Anämie waren häufig beobachtete Nebenwirkungen Fieber, Schüttelfrost, Hautausschläge, Arthralgie und Thrombopenie. Das gehäufte Auftreten von Exanthemen und Arthralgien könnte auf eine Serumkrankheit hinweisen. In einigen Studien wurden bei der Mehrzahl der Patienten im klinischen Bild oder bei Laboruntersuchungen Hinweise für eine Serumkrankheit gefunden. Weiter sind pathologische Leberfunktionstests (SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase) und eingeschränkte Nierenfunktion (Serumkreatinin) aufgetreten.
In klinischen Studien wurde zudem über die folgenden Nebenwirkungen berichtet:
Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Dyspnoe, Hypotonie, nächtliche Schweissausbrüche, Stomatitis, Schmerzen in der Brust, im Rücken sowie an der Infusionsstelle, Verschluss von arterio-venösen Fisteln, periphere Thrombophlebitiden. Selten traten auf: Schwindelgefühl, Schwächeanfälle, Unwohlsein, Oberbauchschmerzen, Schluckauf, Laryngospasmen, Parästhesien, Lymphadenopathie, Infektionen, Reaktivierung eines Herpes simplex, Wunddehiszenz, Hyperglykämie, Hypertonie, Ödeme, Lungenödeme, Tachykardie, Konvulsionen, Anaphylaxie, Obliteration der iliakalen Vene, Thrombose der Nierenarterie sowie toxische Nekrosen der Epidermis.
In der Erfahrungsperiode nach Markteinführung von Atgam wurden bei den spontan gemeldeten Fallberichten folgende Nebenwirkungshäufigkeiten verzeichnet: Fieber 51% der gemeldeten Fälle, Schüttelfrost 16%, Thrombopenie 30%, Leukopenie 14%, Exantheme 27%, systemische Infektionen 13%. Die folgenden Nebenwirkungen traten bei 5-10% der gemeldeten Fälle auf: Pathologische Nierenfunktionstests, Symptome der Serumkrankheit, Dyspnoe/Apnoe, Arthralgie, Schmerzen in der Brust, im Rücken oder Flankenschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit und/oder Erbrechen.
Bei weniger als 5% der Meldungen handelte es sich um: Hypertonie, Herpes-simplex-Infektionen, Schmerzen, Schwellungen oder Rötungen an der Infusionsstelle, Eosinophilie, Kopfschmerzen, Myalgien oder Beinschmerzen, Hypotonie, Anaphylaxie, Tachykardie, Ödeme, lokale Infektionen, Malaise, Konvulsionen, Blutungen oder Perforationen im Gastrointestinaltrakt, tiefe Venenthrombosen, Schmerzen im Mund/Rachen, Hyperglykämie, akutes Nierenversagen, anormale Leberfunktionstests, Verwirrung oder Desorientierung, Husten, Neutropenie oder Granulozytopenie, Anämie, Thrombophlebitis, Schwindel, Magen- oder Oberbauchschmerzen, Lymphadenopathie, Lungenödem oder Stauungsherzinsuffizienz, Abdominalschmerzen, Nasenbluten, Vaskulitis, Aplasie oder Panzytopenie, anormale unwillkürliche Bewegungen oder Tremor, Rigor, Schweissausbrüche, Laryngospasmus/Larynxödem, Hämolyse oder hämolytische Anämie, Virushepatitis, Schwäche, Nierenschwellung oder -ruptur, Parästhesien sowie Thrombosen der Nierenarterie.

Interaktionen

Nach Dosisreduktion von gleichzeitig verabreichten Corticosteroiden oder Immunsuppressiva können eventuell vorher maskierte Reaktionen auf Atgam manifest werden. Diese Patienten sind besonders sorgfältig zu überwachen.

Überdosierung

Der Wirkungsmechanismus und die natürliche Herkunft lassen für jeden einzelnen Patienten eine andere Maximaldosis erwarten. Die bis heute einem Nierentransplantat-Empfänger verabreichte maximale Einzeldosis betrug 7000 mg/Tag in einer Konzentration von 10 mg/ml physiologischer NaCl-Lösung, was der siebenfachen empfohlenen Maximaldosis und Infusionskonzentration entspricht. Es wurden weder Zeichen einer akuten Intoxikation noch Spätfolgen verzeichnet.
Die maximale Anzahl von Dosen (10-20 mg/kg/Dosis) die einem Patienten verabreicht werden kann, ist bis heute unbekannt. Einzelne Nierentransplantat-Empfänger wurden mit bis zu 50 Dosen in 4 Monaten behandelt, andere erhielten in 28 Tagen 21 Dosen gefolgt von bis zu 3 weiteren Zyklen zur Behandlung akuter Abstossungsreaktionen. Die Inzidenz toxikologischer Manifestationen war bei diesen Schemen nicht erhöht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Atgam soll nicht mit Glukoselösungen oder stark sauren Lösungen verdünnt werden, da eine tiefe Salzkonzentration oder ein tiefer pH-Wert Ausfällungen respektive physikalische Instabilität bewirken kann.

Haltbarkeit
Atgam muss vor Licht geschützt im Kühlschrank bei 2-8 °C aufbewahrt und darf nicht tiefgekühlt werden. Bitte das aufgedruckte Verfalldatum beachten «EXP» (= Verfalldatum: Monat/Jahr).

IKS-Nummern

45164.

Stand der Information

Januar 1996.
RL88