AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Clopidogrelum ut clopidogreli hydrochloridum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 75 mg Clopidogrel.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prävention atherothrombotischer Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall, vaskulär bedingter Tod bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Schlaganfall (7 Tage bis etwa 6 Monate), kürzlich zurückliegendem Herzinfarkt (wenige Tage bis 5 Wochen) oder manifester peripherer arterieller Verschlusskrankheit.
In Kombination mit ASS bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt).
Clopidogrel wird in Kombination mit ASS zur Prävention thrombotischer Ereignisse nach Koronarstentimplantation verwendet.

Dosierung/Anwendung

Clopidogrel-Teva wird 1× täglich, während oder zwischen den Mahlzeiten, eingenommen.
Prävention atherothrombotischer Ereignisse
1× täglich 1 Filmtablette (entsprechend 75 mg Clopido­grel-Teva).
Akutes Koronarsyndrom und Stent
Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung: Clopidogrel-Teva-Behandlung mit einer Initialdosis von 300 mg beginnen (4 Filmtabletten à 75 mg) und dann langfristig mit 1 Filmtablette à 75 mg einmal täglich fortsetzen (in Kombination mit täglich 75–325 mg ASS).
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden Sicherheit und Wirksamkeit bislang nicht belegt.
Bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.
Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopido­grel bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.
CYP 2C19 poor Metaboliser
Die schwache Verstoffwechselung durch CYP 2C19 ist mit einer verminderten Wirkung von Clopidogrel verbunden. Die optimale Dosierung wurde für diese Patienten noch nicht bestimmt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen anderen Bestandteil des Arzneimittels; frühere allergische Reaktion auf Ticlopidin.
Organläsionen mit Blutungsneigung: z.B. aktive Magen-Darmgeschwüre, akuter hämorrhagischer Schlaganfall.
Schwere Leberinsuffizienz.
Hämorrhagische Diathesen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Thrombotisch-Thrombozytopenische-Purpura (TTP) ist eine lebensbedrohliche Komplikation, die eine sofortige Behandlung einschliesslich Plasmapherese erfordert.
Wegen des Risikos für Blutungen und für unerwünschte hämatologische Wirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung besteht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Da keine Daten vorliegen, wird Clopidogrel in der akuten Phase eines ischämischen Schlaganfalls (weniger als 7 Tage zurückliegend) nicht empfohlen.
Bei ungenügend kontrolliertem oder unbehandeltem Bluthochdruck ist Vorsicht geboten.
Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist Vorsicht geboten, wenn Clopidogrel bei Patienten angewandt wird, bei denen infolge von Operationen, Verletzungen oder infolge irgendeiner anderen Ursache ein Blutungsrisiko (besonders gastrointestinal und intraokular) besteht.
Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschliesslich okkulter Blutungen sorgfältig überwacht werden, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder Operation.
Wenn bei einem Patienten ein chirurgischer Eingriff vorgesehen ist und keine Thrombozytenaggregationshemmung gewünscht wird, ist Clopidogrel 7 Tage vor dem Operationstermin abzusetzen.
Arzneimittel, die gastrointestinale Läsionen hervorrufen können (beispielsweise nichtsteroidale Entzündungshemmer), sind bei Clopidogrel-behandelten Patienten mit Vorsicht anzuwenden.
Die Patienten sollten informiert werden, dass es bei allei­niger Einnahme von Clopidogrel oder in Kombination mit ASS die Blutungszeit verlängert sein kann und dass bei jeder ungewöhnlichen Blutung ein Arzt aufzusuchen ist (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer). Darüber hinaus sollten die Patienten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel verordnet wird.
Bei Patienten mit TIA (transiente ischämische Attacke) oder zerebrovaskulärem Insult mit Risiko für rezidivierende ischämische Ereignisse ist für die Kombination von Aspirin mit Clopidogrel eine Zunahme grösserer Blutungen nachgewiesen. Deshalb ist eine derartige Kombination ausserhalb klinischer Situationen mit nachgewiesenem Nutzen mit Vorsicht anzuwenden.
Bei frischem Myokardinfarkt darf Clopidogrel nach fibrinolytischer Behandlung mit Streptokinase nicht verwendet werden, weil in diesem Zusammenhang Blutungen häufiger waren als nach anderen thrombolytischen Behandlungen.

Interaktionen

Zusätzlich zu den unten beschriebenen Interaktionen erhielten die in die klinischen Studien mit Clopidogrel eingeschlossenen Patienten zahlreiche weitere Arzneimittel (Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten, Cholesterinsenker, Koronar-Dilatatoren, Antidiabetika (inkl. Insulin), Antiepileptika, Hormonersatztherapeutika und GPIIb/IIIa-Antagonisten) ohne Hinweis auf klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen.
Clopidogrel ist bei Patienten, welche mit Acetylsalicylsäure, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Heparin, GPIIb/IIIa-Antagonisten oder Thrombolytika behandelt werden, mit Vorsicht anzuwenden.
Acetylsalicylsäure (ASS)
ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg ASS während eines Tages führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings sind Clopidogrel (75 mg pro Tag nach Ladedosis von 300 mg) und ASS (75 bis 325 mg pro Tag) gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden.
Injizierbare Antikoagulantien
In einer klinischen Studie mit Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Verabreichung von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopido­grel-induzierte Hemmung der Thromboztytenaggregation. Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel und Heparin wurde jedoch bislang nicht adäquat belegt, so dass diese Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden sollte.
Fibrinolytika
Die Sicherheit wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von ASS, Fibrinolytika, und Heparinen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Fibrinolytika, insbesondere Streptokinase, sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Orale Antikoagulantien
In einer Plazebo-kontrollierten klinischen Studie (Clopido­grel vs. Plazebo/Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern) veränderte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel weder die Pharmakodynamik (INR) noch die Pharmakokinetik von Warfarin.
Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin kann das Risiko von Blutungen erhöhen. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen.
Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs)
In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und Naproxen zu vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutungen. Aufgrund fehlender Interaktionsstudien mit anderen NSAIDs ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen NSAIDs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von NSAIDs und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass der Carboxylsäuremetabolit von Clopidogrel die Enzymaktivität des Cytochroms P450 2C9 hemmen kann. Die Cytochrome 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 und 2A6 wurden nicht gehemmt. Clopidogrel ist ein schwacher Hemmer von CYP 2B6.
In vitro erfolgt der Metabolismus bis zur Bildung des aktives Metaboliten unter Mitwirkung von CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2, CYP 2C9 und CYP 2B6. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden fand sich bei Kombination von Clopidogrel 75 mg und Ketoconazol 200 mg eine Erhöhung der C max und der AUC des inaktiven Hauptmetaboliten von Clopidogrel um das 1,15- bzw. 1,5-Fache. In vitro (Lebermikrosomen) ist unter Rifampicin die Bildung des aktiven Metaboliten erhöht und es findet sich weiterhin eine Inhibition mit Erythromycin. Wieweit Induktoren oder Inhibitoren die klinische Wirkung von Clopido­grel beeinflussen, ist nicht geklärt, die gleichzeitige Anwendung sollte aber mit Vorsicht erfolgen. Insbesondere sind Arzneimittel, die gleichzeitig Inhibitoren von CYP 2C9 und CYP 3A4 sind, wie Amiodaron, Fluconazol, Voriconazol, Miconazol, Imatinib und Delavirdin möglichst zu vermeiden. Die Pharmakodynamik von Clopidogrel wurde durch eine Komedikation mit Phenobarbital (Induktor des CYP 3A4) nicht signifikant beeinflusst. Die Absorption von Clopidogrel wird durch Inhibitoren von MDR1 (p-Gp) erhöht. Eine Komedikation mit MDR1-Inhibitoren wie Ciclosporin, Verapamil und Chinidin sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
Da die Umwandlung von Clopidogrel zum aktiven Metaboliten teilweise durch CYP 2C19 erfolgt, könnte die Anwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, die Konzentration des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und die klinische Wirksamkeit verringern. Deshalb, wird von einer Komedikation mit solchen Arzneimitteln abgeraten. Folgende Arzneimittel, welche das CYP 2C19 hemmen, werden zitiert: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbam­azepin und Chloramphenicol. Sollte ein Protonen-Pumpen-Inhibitor verabreicht werden, empfiehlt es sich einen schwachen CYP2C19 Inhibitor wie Pantoprazol zu wählen. Ausserdem haben Antacida keinen Einfluss auf die Absorption von Clopidogrel.
Patienten mit einer genetisch bedingten Funktionsminderung des CYP 2C19 (poor metabolisers) haben eine aktive Metaboliten Rate, welche 70% niedriger ist als bei Patienten mit einer normalen Funktion des CYP 2C19 sowie eine reduzierte Hemmung der Plättchenaggregation und sie können eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse haben, einschliesslich Myokardinfarkten und Stentthrombosen.
Es wurden keinerlei klinisch signifikante pharmakodynamische Interaktionen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder diesen beiden Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht wurde. Auch eine gleichzeitige Verabreichung von Phenobarbital, Cimetidin oder Östrogenen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel. Zusätzlich veränderte Clopidogrel in einer Interaktionsstudie mit Warfarin, ein Isoenzym CYP 2C9 empfindliches Substrat, weder die Pharmakodynamik (INR) noch die Pharmakokinetik von Warfarin.
Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wurden Reproduktionsstudien bei Ratten in Dosierungen bis 500 mg/kg KG pro Tag und bei Kaninchen in Dosierungen bis 300 mg/kg KG pro Tag durchgeführt. Dabei ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus durch Clopidogrel. Es existieren jedoch bislang keine entsprechenden kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da die Ergebnisse von Reproduktionsstudien mit Tieren nicht immer auf den Menschen übertragbar sind, sollte eine Anwendung von Clopidogrel in der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation erfolgen.
Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Clopido­grel und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Entsprechende Erfahrungen über die Ausscheidung des Medikamentes in die Muttermilch bei Frauen liegen nicht vor. Während der Behandlung mit Clopidogrel sollte nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit Clopidogrel wurden keinerlei Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen sowie auf die psychometrischen Leistungen beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde an mehr als 42’000 Patienten untersucht. Mehr als 9’000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. Die unerwünschten klinisch relevanten Wirkungen wurden in kontrollierten klinischen Studien beobachtet. Die erste Studie verglich Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von 325 mg pro Tag. In den anderen wurde Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von 75–325 mg pro Tag kombiniert.
Unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit wurde Clopidogrel 75 mg pro Tag in der CAPRIE-Studie im Vergleich zu ASS 325 mg pro Tag gut vertragen. Bei Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen 9,3%. Die Häufigkeit schwerer Blutungen betrug 1,4%, die Häufigkeit gastrointestinaler Blutungen 2,0%, wobei in 0,7% der Fälle eine Spitaleinweisung notwendig war. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0,4%.
CURE: Die kombinierte Gabe von Clopidogrel + ASS im Vergleich zur Gabe von Plazebo + ASS war nicht mit einer statistisch signifikanten Zunahme lebensbedrohlicher oder tödlicher Blutungen verbunden (Ereignisraten 2,2% vs. 1,8% bzw. 0,2% vs. 0,2%). Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0,1% vs. 0,1%, die Inzidenz schwerer Blutungen 1,6% vs. 1,0%, gastrointestinaler Blutungen oder Blutungen im Bereich der Punktionsstellen sowie leichte Blutungen 5,1% vs. 2,4%.
Es gab keine zusätzlichen schweren Blutungen innerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei Patienten, die eine antithrombotische Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten.
Die unerwünschten Wirkungen wurden nach Organklassen und der Häufigkeit geordnet. Die Inzidenz wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000).
Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen mit einer sehr seltenen Inzidenz stammen aus der Erfahrung im Rahmen von Post-Marketing Studien, die unerwünschten Wirkungen mit einer höheren Inzidenz aus klinischen Studien.
Störungen des Immunsystems
Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen, Serumkrankheiten, Angioödem.
Hämatologische Störungen
Gelegentlich: Leukopenie, Eosinophilie, verlängerte Blu­tungszeit und reduzierte Thrombozytenzahl.
Selten: schwere Neutropenie (<0,45× 10 9 /l), Thrombozytopenie (<80× 10 9 /l).
Sehr selten: aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, schwere Thrombozytopenie (≤30× 10 9 /l), PTT.
Blutungsstörungen
Häufig: Blutungen und schwerwiegende Fälle von gastrointestinalen Blutungen (gelegentliche Hospitalisierung notwendig), Purpura, Echymosen und Hämatome.
Sehr selten: schwerwiegende Fälle von Hautblutungen (Purpura), muskuläre Blutungen und Gelenksblutungen (Härmarthros, Hämatome) Augenbluten (konjunktival, intraokulär, retinal), Nasenbluten, Blutungen im Bereich der Atemwege (Hämoptysen, Lungenblutungen) und von Hämaturie und Blutungen im Bereich von Operationswunden. Über einige Fälle mit letalem Ausgang wurde berichtet (insbesondere intrakranielle, gastrointestinale und retroperitoneale Blutungen).
Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Benommenheit und Parästhesien.
Selten: Schwindel.
Sehr selten: Störungen des Geschmacksempfindens.
Psychiatrische Beschwerden
Sehr selten: Verwirrtheitszustände, Halluzinationen.
Funktionsstörungen der Gefässe
Sehr selten: Vaskulitis, Hypotonie.
Atmungsorgane
Sehr selten: Bronchospasmus, interstitielle Pneumonitis.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen und Diarrhö.
Gelegentlich: Übelkeit, Gastritis, Blähungen, Obstipation, Erbrechen, Magen- oder Zwölffingerdarm-Geschwür.
Sehr selten: Kolitis, Pankreatitis, Stomatitis.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Sehr selten: Hepatitis, akutes Leberversagen.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschläge.
Gelegentlich: Pruritus.
Sehr selten: bullöse Hautausschläge (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), erythematöse Ausschläge, makulöse Ausschläge, Urtikaria, Ausschläge, Lichen ruber planus.
Muskelskelettsystem
Sehr selten: Arthralgie, Arthritis, Myalgie.
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Sehr selten: Glomerulonephritis, erhöhter Kreatininspiegel.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr selten: Fieber.
In sehr seltenen Fällen wurde von Thrombotisch-Thrombozytopenischer Purpura (TTP) berichtet, manchmal kurz nach der Verabreichung. Das Auftreten einer Thrombopenie und einer hämolytischen mikro-angiopathischen Anämie, assoziiert mit neurologischen Beschwerden, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber, ist dafür charakteristisch.

Überdosierung

Eine Clopidogrel-Überdosierung kann eine verlängerte Blutungszeit, und folglich hämorrhagische Komplikationen verursachen.
Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Ist eine rasche Normalisierung der Blutungszeit notwendig, könnte eine Plättchentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AC04
Wirkungsmechanismus
Clopidogrel ist ein Prodrug, das durch CYP 450 Enzyme metabolisiert werden muss, um den aktiven Metaboliten, der die Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden, indem er selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor P2Y12 und die nachfolgende Aktivierung des GPIIb/IIIa Komplexes durch ADP hemmt. Die Thrombozytenaggregation durch andere Agonisten als ADP wird auch durch Neutralisierung der Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt.
Die Wirkung von Clopidogrel beruht auf der irreversiblen Veränderung des thrombozytären ADP-Rezeptors. Unter Clopidogrel bleiben Blutplättchen für ihre gesamte Lebensdauer (ungefähr 7–10 Tage) verändert; die Thrombozytenfunktion normalisiert sich entsprechend der Geschwindigkeit der Thrombozytenneubildung.
Da der aktive Metabolit durch CYP 450 Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»).
Eine statistisch signifikante und dosisabhängige Thrombozytenaggregationshemmung wurde 2 Stunden nach oraler Einmalgabe von Clopidogrel beobachtet. Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem 1. Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag ein Steady-state erreichte. Bei Erreichen des Steady-state mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 und 60%.
Mit einer Ladedosis von 300 mg wurde diese Hemmung (55%) von der ersten Stunde an erreicht und durch die Einnahme von 75 mg täglich aufrechterhalten.
Die Thrombozytenfunktion und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung der Therapie.
Klinische Studien
Die CAPRIE-Studie umfasste 19’185 Patienten mit atherothrombotisch bedingten Ereignissen: Herzinfarkt in den letzten 35 Tagen, ischämischer Schlaganfall im Zeitraum von 6 Monaten bis 1 Woche vor Studienbeginn oder symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (75 mg pro Tag) oder Acetylsalicylsäure-Gruppe (325 mg pro Tag) randomisiert verteilt und 1–3 Jahre (Mittelwert 1,6 Jahre) beobachtet.
Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS. In der «Intention-to-treat (ITT)»-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7% [95% CI: 0,2 bis 16,4]; p= 0,045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
In einer Subgruppenanalyse nach qualifizierendem Ereignis (Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit [PAVK]) schien der Nutzen in der PAVK-Gruppe stärker (statistisch signifikant, p= 0,003) ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die auch einen Herzinfarkt erlitten hatten) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 bis 36,2) und geringer (kein signifikanter Unterschied zu ASS) in der Schlaganfall-Gruppe (RRR = 7,3%; CI: –5,7 bis 18,7). Bei Patienten, die ausschliesslich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmässig unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR = –4,0%; CI: –22,5 bis 11,7). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahren geringer war als der bei Patienten ≤75 Jahren. Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die statistische Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion über alle qualifizierenden Ereignisse tatsächlich oder zufallsbedingt sind.
Die CURE-Studie umfasste 12’562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt), welches nicht älter als 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden war. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (Ladedosis von 300 mg, dann täglich 75 mg Clopidogrel) oder Plazebo-Gruppe randomisiert verteilt; beide Gruppen erhielten in Kombination ASS (täglich 75–325 mg) und die anderen Standardtherapien. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 9 Monaten.
Die kombinierte Verabreichung von Clopidogrel und ASS senkte signifikant die Anzahl Patienten, die den ersten primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) erreichten. In der Clopidogrel/ASS-Gruppe waren es 582 Patienten (9,3%) und in der Plazebo/ASS-Gruppe 719 (11,4%) – d.h. relative Risikoreduktion von 20% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel/ASS-Gruppe. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug in der Clopidogrel-Gruppe 1’035 (16,5%) und in der Plazebo-Gruppe 1’187 (18,8%) – d.h. relative Risikoreduktion von 14% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.
Die 2’253 Patienten mit einer koronaren Revaskularisation (chirurgisch oder perkutan mit oder ohne Stent-Implantation) zeigten einen ähnlich signifikanten Nutzen unter Clopidogrel + ASS im Vergleich zu ASS allein (p= 0,002).
Dieser Nutzen war primär durch die statistisch signifikante Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz bedingt. Die Unterschiede in Bezug auf Schlaganfälle, kardiovaskulärer Tod und Gesamtmortalität waren nicht signifikant.
Die beobachtete Risikoreduktion war bei der gesamten Patientenpopulation konsistent. In der Nichtraucher-Gruppe war die beobachtete Wirksamkeit geringer als in der Raucher- bzw. Ex-Raucher-Gruppe. In einer multiplen Varianzanalyse mit anderen ausschlaggebenden Risikofaktoren betrug die Inzidenzrate (95% CI) 0,62 (0,48, 0,81) bei den noch rauchenden Patienten, 0,76 (0,64, 0,90) bei den Ex-Rauchern und 0,94 (0,79, 1,11) bei denjenigen, die nie geraucht haben.
Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS-Dosierung (75–325 mg täglich).
Die Verträglichkeit von Clopidogrel in Kombination mit Aspirin nach Koronarstentimplantation wurde in der CLASSICS Studie untersucht, in der folgende drei Gruppen verglichen wurden: Clopidogrel 75 mg, Clopidogrel 300 mg am ersten Tag, dann 75 mg und Ticlopidin 250 mg 2× täglich. Alle drei Gruppen erhielten zudem 325 mg ASS während 28 Tagen. Ereignisse mit den primären Endpunkten «lokale vaskuläre Komplikationen oder schwere Blutungen, Neutropenie, Thrombozytopenie oder vorzeitiger Behandlungsabbruch wegen nicht-kardialen Nebenwirkun­gen»: 4,56% für Clopidogrel mit oder ohne Ladedosis/ASS und 9,12% für Ticlopidin/ASS, wobei der Unterschied statistisch signifikant war (p= 0,005). Die Inzidenz schwerwiegender kardialer Ereignisse (sekundärer Endpunkt: Myokardinfarkt, Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen und eines koronaren Wiedereingriffs) war in jeder der drei Gruppen statistisch nicht signifikant unterschiedlich.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Einnahme von täglich 75 mg wird Clopidogrel rasch resorbiert und die mittleren Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht. Die Resorptionsrate beträgt mindestens 50%, bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten.
Distribution
Clopidogrel und der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit sind in vitro weitgehend reversibel an menschliche Plasmaproteine gebunden (jeweils zu 98% und 94%). In vitro bleibt die Bindung über einen weiten Konzentrationsbereich ungesättigt. Ein kleiner Anteil wird irreversibel gebunden.
Metabolismus
Clopidogrel ist ein Prodrug und wird in der Leber metabolisiert. In vitro und in vivo wird Clopidogrel über zwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel durch Esterasen hydrolisiert, wobei das inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85% der zirkulierenden Metaboliten) und andererseits wird ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittelt. Clopidogrel wird zuerst zu einem 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert. Nachfolgende Metabolisierung ergibt die Bildung des aktiven Metaboliten (ein Thiolderivat von Clopidogrel). In vitro wird dieser metabolische Pfad durch CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 und CYP 2B6 vermittelt.
Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an Plättchenrezeptoren und verhindert somit die Plättchenaggregation.
Die C max und AUC des zirkulierenden Hauptmetaboliten waren in einem Dosisbereich von 50–150 mg Clopidogrel linear.
In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass der Carboxylsäuremetabolit von Clopidogrel die Enzymaktivität des Cytochroms P450 2C9 hemmen kann, die Cytochrome 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 und 2A6 wurden nicht gehemmt. In einer Interaktionsstudie mit Warfarin, ein Isoenzym 2C9 empfindliches Substrat, veränderte Clopidogrel weder die Pharmakodynamik (INR) noch die Pharmakokinetik von Warfarin. Somit sind eine in-vivo Hemmung der Isoenzyme von P450 (inkl. 2C9) und eine konsekutive metabolische Interaktion mit Clopidogrel nicht zu erwarten.
Elimination
Nach Verabreichung einer oralen Dosis von C14-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb von 120 Stunden ca. 50% im Urin und ca. 46% im Stuhl ausgeschieden.
Nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des zirkulierenden (inaktiven) Hauptmetaboliten betrug sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.
Pharmakogenetik
Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und der thrombozytenaggretionshemmende Effekt (gemessen mit einem ex vivo Thrombozytenaggregationsassay) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP 2C19 Genotyp. Das CYP 2C19*1 Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, die CYP 2C19*2 und CYP 2C19*3 Allele korrespondieren mit einem verminderten Metabolismus. Die CYP 2C19*2 und CYP 2C19*3 Allele machen bei Weissen 85% und bei Asiaten 99% der Allele mit reduzierter Funktion aus. Andere Allele, die mit einer verringerten Metabolisierung verbunden sind, schliessen CYP 2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein, aber diese treten in der Gesamtbevölkerung weniger häufig auf. Die publizierten Häufigkeiten für die verbreiteten CYP 2C19 Phenotypen und Genotypen sind folgend aufgeführt. Die «extensive metabolisers» (CYP 2C19*1/*1) machen 74% bzw. 66% und 38% der Weissen, der Schwarzen und der Chinesen; die «intermediate metabolisers» (CYP 2C19*1/*2 oder *1/*3) machen 26% bzw. 29% und 50% der Weissen, der Schwarzen und der Chinesen und die «poor metabolisers» (CYP 2C19*2/*2, *2/*3 oder *3/*3) machen 2% bzw 4% und 14% der Weissen, der Schwarzen und der Chinesen.
Die reduzierte CYP 2C19-Metabolisierung bei mittelstarken und schwachen Metabolisierern senkt C max und AUC des aktiven Metaboliten um 30–50%.
Pharmakogenetische Untersuchungen können Genotypen, die mit einer Variabilität der CYP 2C19-Aktivität verbunden sind, identifizieren.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in speziellen Populationen nicht bekannt.
Ältere Patienten
Die Plasmakonzentrationen des zirkulierenden Hauptmetaboliten lagen deutlich höher. Diese höheren Plasmaspiegel hatten jedoch keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit. Keine Anpassung der Dosierung ist für die älteren Patienten notwendig.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg pro Tag an Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5–15 ml/Min.) war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25%) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion, die ebenfalls 75 mg pro Tag erhielten.
Leberinsuffizienz
Der C max -Wert von Clopidogrel nach Einmalgabe bzw. im Steady-state war bei Patienten mit Leberzirrhose (Child Pugh A, B) um ein Vielfaches höher als bei gesunden Vergleichspersonen. Zirrhotiker zeigten ebenfalls geringgeradig höhere Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten (AUC). Patienten mit schwerer Leberzirrhose wurden nicht untersucht. Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich wie die, die bei gesunden Personen beobachtet worden ist. Die mittlere Blu­tungszeit war ebenfalls ähnlich in beiden Gruppen.
Rasse
Siehe «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik».

Präklinische Daten

Während präklinischen Studien mit Ratten und Pavianen, bestanden die am meisten beobachteten unerwünschten Wirkung aus hepatischen Veränderungen, die bei einer 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen auftraten. Diese Veränderungen waren auf die Wirkung von Clopidogrel auf den hepatischen Metabolismus zurückzuführen. Bei einer therapeutischen Dosierung von Clopidogrel wurde beim Menschen kein Effekt auf die metabolischen Enzyme festgestellt.
Bei sehr hohen Dosen von Clopidogrel wurde bei Ratten und Pavianen über eine schlechte Verträglichkeit im Bereich des Magen-Darmtrakts (Gastritis, Magengeschwüre und/oder Erbrechen) berichtet.
Sowohl bei der Maus als auch bei der Ratte wurden keine karzinogenen Wirkungen nach 78-wöchiger bzw. 104-wöchiger Behandlung mit Dosen bis zu 77 mg/kg/Tag, entsprechend einer 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen, festgestellt.
Des Weiteren zeigte sich Clopidogrel in entsprechenden Untersuchungen als nicht genotoxisch.
Bei weiblichen und männlichen Ratten fand sich kein Einfluss von Clopidogrel auf die Fertilität, und bei der Ratte und dem Kaninchen zeigte die Substanz keine Teratogenität. Die Verabreichung von Clopidogrel an Ratten während der Stillzeit führte zu einer Wachstumsverzögerung beim Nachwuchs. Darüber hinaus zeigten die Resultate pharmakokinetischer Untersuchungen, dass Clopidogrel und dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Folglich kann eine geringe direkte oder indirekte Toxizität aufgrund des schlechten Geschmacks nicht ausgeschlossen werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Filmtabletten zu 75 mg: Nicht über 30 °C in der Originalpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

61266 (Swissmedic).

Packungen

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, 4052 Basel.

Stand der Information

November 2010.