Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die hier und in anderen Rubriken beschriebenen Risikofaktoren für Cyclophosphamid-Toxizitäten und deren Spätfolgen können Kontraindikationen darstellen, es sei denn, Cyclophosphamid wird für die Behandlung einer lebensbedrohlichen Erkrankung angewendet. In solchen Situationen ist eine fallspezifische Abwägung des Risikos gegenüber dem erwarteten Nutzen erforderlich.
Abflussbehinderungen innerhalb der ableitenden Harnwege, Harnblasenentzündung sowie Infektionen und Elektrolytstörungen müssen vor Therapiebeginn ausgeschlossen bzw. behoben werden. Es sind regelmässige Elektrolytkontrollen notwendig.
Patienten mit geschwächtem Immunsystem, mit Diabetes mellitus, mit chronischen Leber- oder Nierenerkrankungen und mit vorbestehender kardialer Erkrankung sind engmaschig zu überwachen.
Bei Diabetikern ist der Zuckerstoffwechsel regelmässig zu überwachen, um gegebenenfalls die antidiabetische Therapie rechtzeitig anpassen zu können (siehe „Interaktionen“).
Cyclophosphamid sollte wie alle Zytostatika generell mit Vorsicht bei geschwächten und älteren Patienten, sowie bei Patienten, die zuvor eine Radiotherapie erhielten, angewendet werden.
Alkoholmissbrauch kann das Risiko, eine Leberdysfunktion zu entwickeln, erhöhen. Im Allgemeinen sollte bei einer Cyclophosphamid-Behandlung auf den Genuss alkoholischer Getränke verzichtet werden.
Myelosuppression, Immunsuppression, Infektionen
Eine Therapie mit Cyclophosphamid kann zu einer Myelosuppression und einer signifikanten Unterdrückung der Immunreaktion führen. Eine Cyclophosphamid-induzierte Myelosuppression kann Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (in Verbindung mit einem erhöhten Blutungsrisiko) und Anämie zur Folge haben.
Mit einer schweren Myelosuppression ist vor allem bei Patienten zu rechnen, die mit einer begleitenden Chemo- und/oder Strahlentherapie vorbehandelt wurden bzw. behandelt werden.
Eine schwere Immunsuppression hat zu schwerwiegenden Infektionen mit manchmal tödlichem Ausgang geführt. Auch über Sepsis und septischen Schock wurde berichtet.
Zu den Infektionen, über die im Zusammenhang mit Cyclophosphamid berichtet wurden, zählen Pneumonien und Protozoen-Infektionen sowie andere bakterielle, fungale, virale und parasitäre Infektionen, die adäquat behandelt werden müssen.
Bei Patienten, die eine schwerwiegende Infektion haben oder entwickeln, ist eine Behandlung mit Cyclophosphamid möglicherweise nicht angezeigt, oder es kann eine Unterbrechung oder Dosisreduktion erforderlich sein.
Latente Infektionen können erneut ausbrechen. Eine Reaktivierung wurde bei verschiedenen bakteriellen, fungalen, viralen, parasitären Infektionen sowie bei Protozoen-Infektionen beobachtet.
Eine antimikrobielle Prophylaxe kann in bestimmten Fällen einer Neutropenie nach Ermessen des behandelnden Arztes angezeigt sein.
Bei neutropenischem Fieber sind Antibiotika und/oder Antimykotika zu verabreichen.
Wenn überhaupt, ist Cyclophosphamid bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion sowie bei Patienten mit schwerer Immunsuppression mit Vorsicht anzuwenden.
Grundsätzlich kann sich bei einer Erhöhung der Cyclophosphamid-Dosis die Anzahl der peripheren Blutzellen und der Thrombozyten rascher verringern, und die Erholungszeit kann sich verlängern.
Die Nadir-Werte der reduzierten Leukozyten- und Thrombozytenzahl werden für gewöhnlich innerhalb der ersten und zweiten Behandlungswoche erreicht. Das Knochenmark erholt sich relativ rasch, und die Konzentration an peripheren Blutzellen normalisiert sich für gewöhnlich nach etwa 20 Tagen.
Bei allen Patienten ist während der Behandlung engmaschig das Blutbild zu überwachen.
Leukozyten-, Plättchen- und Hämoglobinwerte sollten vor jeder Verabreichung und in angemessenen Intervallen (falls nötig täglich) bestimmt werden.
Die Leukozytenzahl muss vor jeder Gabe und auch regelmässig während der Behandlung kontrolliert werden, zu Beginn der Behandlung in Intervallen von 5 – 7 Tagen, bei Werten unter 3‘000/ml in Abständen von 2 Tagen.
Ausser in unerlässlichen Fällen, sollte Endoxan Patienten mit Leukozytenwerten unter 2’500/ml und/oder Plättchenwerten unter 50’000/ml nicht verabreicht werden.
Bei der Dauerbehandlung genügen im Allgemeinen Kontrollen alle 2 Wochen. Wenn sich Zeichen einer Myelosuppression manifestieren, sollten das rote Blutbild und die Thrombozyten kontrolliert werden. Eine regelmässige Kontrolle des Harnsediments auf Erythrozyten sollte ebenfalls erfolgen.
Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung von Cyclophosphamid kann es bei einer Impfung zu einem verminderten Ansprechen auf die Vakzine und bei Lebendvakzinen zu einer Impfstoff-induzierten Infektion kommen.
Harnwegs- und Nierentoxizität
Über hämorrhagische Zystitis, Pyelitis, Ureteritis und Hämaturie wurde im Zusammenhang mit der Cyclophosphamid-Therapie berichtet. Auch Ulzeration/Nekrose der Harnblase, Fibrose/Kontrakturen und Sekundärtumore können sich entwickeln.
Tritt unter der Behandlung mit Cyclophosphamid eine Zystitis mit Mikro- oder Makrohämaturie auf, sollte die Therapie bis zur Normalisierung unterbrochen werden. Eine Urotoxizität kann eine Unterbrechung der Behandlung erfordern. Es wurde über Fälle einer Urotoxizität mit tödlichem Ausgang berichtet.
Eine Zystektomie aufgrund von Fibrose, Blutungen oder sekundären Malignomen kann nötig sein.
Eine Urotoxizität kann sowohl bei der Kurzzeit- als auch bei der Langzeit-Therapie mit Cyclophosphamid auftreten. Über hämorrhagische Zystitis nach einer Einzeldosis Cyclophosphamid wurde berichtet.
Eine frühere oder begleitende Strahlen- oder Busulfantherapie kann das Risiko einer Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis erhöhen.
Die Zystitis ist im Allgemeinen zunächst nicht bakteriell. Später kann es zu einer sekundären Keimbesiedelung kommen.
Vor Beginn der Behandlung muss eine eventuelle Harnwegsobstruktion ausgeschlossen oder korrigiert werden.
Das Harnsediment muss regelmässig auf Erythrozyten und andere Anzeichen einer Uro-/Nephrotoxizität kontrolliert werden.
Wenn überhaupt, ist Cyclophosphamid bei Patienten mit akutem Harnwegsinfekt mit Vorsicht anzuwenden.
Bei der Behandlung mit Cyclophosphamid muss zur Zystitisprophylaxe auf eine ausreichende Hydratation zum Induzieren einer Diurese, eine regelmässige Blasenentleerung und bei intravenöser Verabreichung auf die Anwendung von Mesna geachtet werden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Eine Hämaturie klingt normalerweise innerhalb von wenigen Tagen nach Absetzen der Cyclophosphamid-Therapie ab, kann aber auch länger anhalten. Üblicherweise muss die Cyclophosphamid-Therapie bei einer schweren hämorrhagischen Zystitis abgesetzt werden.
Cyclophosphamid wurde auch mit Nephrotoxizität, einschliesslich Tubulusnekrose, in Verbindung gebracht.
Hyponatriämie in Verbindung mit erhöhtem Gesamtkörperwasser, akuter Wasserintoxikation und einem Krankheitsbild ähnlich dem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) wurde mit der Gabe von Cyclophosphamid assoziiert. Es wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet.
Kardiotoxizität, Anwendung bei Patienten mit Herzerkrankungen
Das Risiko einer kardiotoxischen Wirkung von Cyclophosphamid kann beispielsweise erhöht sein, wenn hohe Dosen von Cyclophosphamid angewendet wurden und bei Patienten in fortgeschrittenem Alter.
Ferner gibt es Hinweise, dass die kardiotoxische Wirkung bei Patienten, welche eine vorhergehende Bestrahlung in der Herzgegend und / oder eine adjuvante Behandlung mit anderen kardiotoxischen Arzneimitteln wie Anthracyclinen, Trastuzumab oder Pentostatin erhalten haben, verstärkt werden kann (siehe „Interaktionen“).
Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität oder vorbestehender Herzerkrankung ist besondere Vorsicht geboten.
Myokarditis und Myoperikarditis, die von einem Perikarderguss und Herztamponade begleitet sein können, wurden im Zusammenhang mit einer Cyclophosphamid-Therapie beschrieben und haben zu schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz mit manchmal tödlichem Ausgang geführt.
Histopathologische Untersuchungen haben in erster Linie eine hämorrhagische Myokarditis ergeben. Zu einer Herztamponade kam es in Folge einer hämorrhagischen Myokarditis und einer Myokardnekrose.
Über eine akute kardiale Toxizität wurde bei einer Einzeldosis von weniger als 20 mg/kg Cyclophosphamid berichtet.
Unter Behandlungsschemata mit Cyclophosphamid wurde bei Patienten mit oder ohne andere Anzeichen für eine Kardiotoxizität über supraventrikuläre Arrhythmien (einschliesslich Vorhofflimmern und -flattern) sowie Ventrikelarrhythmien (einschliesslich stark ausgeprägter QT-Verlängerung in Verbindung mit ventrikulären Tachyarrhythmien) berichtet.
Pulmonale Toxizität
Über Pneumonitis und Lungenfibrose wurde während und nach der Behandlung mit Cyclophosphamid berichtet. Über pulmonale venookklusive Erkrankung und andere Formen einer pulmonalen Toxizität wurde ebenfalls berichtet. Es gab Berichte über pulmonale Toxizität, die zu respiratorischer Insuffizienz führte.
Die Inzidenz einer pulmonalen Toxizität in Verbindung mit Cyclophosphamid ist gering. Die Prognose für die betroffenen Patienten ist jedoch schlecht.
Eine spät auftretende Pneumonitis (mehr als 6 Monate nach Beginn der Cyclophosphamid-Therapie) scheint mit einer besonders hohen Mortalität verbunden zu sein. Eine Pneumonitis kann sich selbst Jahre nach der Behandlung mit Cyclophosphamid entwickeln.
Über akute pulmonale Toxizität nach einer Einzeldosis Cyclophosphamid wurde berichtet.
Es wurde vereinzelt berichtet, dass Patienten, die eine Chemotherapie einschliesslich Cyclophosphamid und G-CSF oder GM-CSF bekommen haben, ein erhöhtes Risiko der pulmonalen Toxizität (Pneumonie, Alveoläre Fibrose) haben.
Sekundäre Malignome
Wie bei allen Therapien mit Zytostatika besteht auch bei der Behandlung mit Cyclophosphamid das Risiko von Sekundärtumoren oder ihren Vorstufen als Spätfolge. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Harnwegskarzinome oder myelodysplastische Veränderungen, teilweise bis hin zur akuten Leukämie. Zu den anderen Malignomen, die nach der Anwendung von Cyclophosphamid oder nach Behandlungsschemata mit Cyclophosphamid aufgetreten sind, zählen Lymphome, Schilddrüsenkarzinome und Sarkome.
In manchen Fällen entwickelte sich das Sekundärmalignom erst mehrere Jahre nach Beendigung der Cyclophosphamid-Therapie. Zu Malignomen kam es auch nach einer Exposition in utero.
Das Risiko für Blasenkarzinome kann durch Prävention einer hämorrhagischen Zystitis deutlich reduziert werden.
Venookklusive Lebererkrankung
Über eine venookklusive Lebererkrankung (VOLD) wurde bei Patienten berichtet, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden.
Eine zytoreduktive Therapie zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation, bestehend aus Cyclophosphamid in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung, Busulfan oder anderen Mitteln, hat sich als bedeutender Risikofaktor für die Entwicklung einer VOLD erwiesen (siehe „Interaktionen“).
Das klinische Syndrom entwickelt sich nach der zytoreduktiven Therapie typischerweise 1 bis 2 Wochen nach der Transplantation und ist durch plötzliche Gewichtszunahme, schmerzhafte Hepatomegalie, Aszites und Hyperbilirubinämie/Ikterus charakterisiert.
Es wurde aber auch über Fälle berichtet, in denen sich eine VOLD allmählich bei Patienten entwickelte, die eine niedrig dosierte Langzeit-Immunsuppression mit Cyclophosphamid erhielten.
Als Komplikation einer VOLD kann es zu einem hepatorenalen Syndrom und Multiorganversagen kommen. Es gibt Berichte über Cyclophosphamid-assoziierte VOLD mit tödlichem Ausgang.
Zu den Faktoren, die für den Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer VOLD im Zusammenhang mit einer hoch dosierten zytoreduktiven Therapie einhergehen, zählen: vorbestehende Leberfunktionsstörungen, vorangegangene Strahlenbehandlung im Bauchbereich, und niedriger Performance-Score.
Genotoxizität
Cyclophosphamid kann erbgutschädigend wirken und ist genotoxisch und mutagen, sowohl bei somatischen Zellen als auch bei männlichen und weiblichen Keimzellen.
Während der Behandlung mit Cyclophosphamid sollten daher Frauen nicht schwanger werden. Männer, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, sollten vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten werden und während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“).
Daten aus Tierversuchen zeigen, dass eine Exposition von Oozyten während der Follikelentwicklung mit einer verringerten Rate an Einnistungen und intakten Schwangerschaften und einem erhöhten Risiko von Missbildungen einhergeht. Diese Wirkung ist in Betracht zu ziehen, falls nach Beendigung der Cyclophosphamid-Therapie eine künstliche Befruchtung oder Schwangerschaft geplant ist. Die genaue Dauer der Follikelentwicklung beim Menschen ist nicht bekannt, kann aber länger als 12 Monate betragen.
Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit
Cyclophosphamid hat Auswirkungen auf Oogenese und Spermatogenese. Es kann bei beiden Geschlechtern zur Sterilität führen. Ob es zu einer Sterilität kommt, scheint abzuhängen von der Cyclophosphamid-Dosis, der Dauer der Therapie und dem Zustand der Gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung.
Eine Cyclophosphamid-bedingte Sterilität kann bei manchen Patienten irreversibel sein.
Weibliche Patienten
Bei einem signifikanten Prozentsatz der Frauen, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, kommt es zu vorübergehender oder bleibender Amenorrhoe in Verbindung mit einer verringerten Östrogen- und einer erhöhten Gonadotropin-Sekretion. Vor allem bei älteren Frauen kann die Amenorrhoe von Dauer sein. Auch zu einer Oligomenorrhoe ist es in Verbindung mit einer Cyclophosphamid-Therapie gekommen.
Bei Mädchen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, entwickelten sich die sekundären Geschlechtsmerkmale meistens normal, und die Menstruation war regelmässig.
Mädchen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, konnten später schwanger werden.
Bei Mädchen, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, und bei denen die Ovarialfunktion nach Abschluss der Behandlung erhalten blieb, besteht ein erhöhtes Risiko einer vorzeitigen Menopause (Ende der Monatsblutung vor dem 40. Lebensjahr).
Männliche Patienten
Bei Männern, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, kann sich eine Oligospermie oder eine Azoospermie entwickeln, was normalerweise mit einer erhöhten Gonadotropin-, aber einer normalen Testosteron-Sekretion einhergeht. Sexuelle Potenz und Libido werden bei diesen Patienten für gewöhnlich nicht beeinträchtigt.
Bei Jungen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt werden, können sich die sekundären Geschlechtsmerkmale normal entwickeln; es kann aber zu einer Oligospermie oder Azoospermie kommen. Es kann in einem gewissen Grad zu einer Hodenatrophie kommen.
Eine Cyclophosphamid-bedingte Azoospermie ist bei manchen Patienten reversibel, wenn auch unter Umständen erst mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie.
Männer, die durch Cyclophosphamid vorübergehend steril wurden, haben später Kinder gezeugt.
Anaphylaktische Reaktionen, Kreuzreaktionen mit anderen Alkylantien
Über anaphylaktische Reaktionen, unter anderem auch mit tödlichem Ausgang, wurde im Zusammenhang mit Cyclophosphamid berichtet.
Es gibt Berichte über mögliche Kreuzreaktionen mit anderen Alkylantien.
Beeinträchtigung der Wundheilung
Cyclophosphamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.
Vorsichtsmassnahmen
Alopezie
Fälle von Alopezie sind bekannt und können mit steigender Dosis zunehmen. Die Alopezie kann bis zur Kahlheit fortschreiten. Man kann davon ausgehen, dass die Haare nach oder sogar noch während der Behandlung mit dem Medikament wieder wachsen, wobei Struktur oder Farbe verändert sein können.
Übelkeit und Erbrechen
Die Anwendung von Cyclophosphamid kann zu Übelkeit und Erbrechen führen. Die geltenden Richtlinien für den Einsatz von Antiemetika zur Vorbeugung und Linderung von Übelkeit und Erbrechen sind zu beachten.
Durch den Konsum von Alkohol können sich Cyclophosphamid-bedingte Übelkeit und Erbrechen verstärken.
Stomatitis
Die Anwendung von Cyclophosphamid kann zu Stomatitis (oraler Mukositis) führen. Die geltenden Richtlinien für Massnahmen zur Vorbeugung und Linderung von Stomatitis sind zu beachten.
Anwendung bei Patienten nach Adrenalektomie
Bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz kann eine Erhöhung der Kortikoid-Substitutionsdosis erforderlich sein, wenn sie wegen Cyclophosphamid oder anderer Zytostatika toxizitätsbedingtem Stress ausgesetzt sind.
Nur für die Endoxan Dragées
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses nicht Arzneimittel anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d.h. 0.0456 – 0,0646 mg pro Dragée, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.