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Fachinformation zu Limbitrol® Kapseln:MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoffe: Amitriptylinum ut Amitriptylini hydrochloridum, Chlordiazepoxidum.
Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Color.: E127, E132, Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Kapsel enthält: 12,5 mg Amitriptylinum und 5 mg Chlordiazepoxidum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Limbitrol ist angezeigt zur Behandlung depressiver Syndrome, besonders wenn Angst ein wesentliches Symptom darstellt.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene ab 18 Jahren
Die übliche Dosierung bei ambulanter Behandlung beträgt bis dreimal 2 Kapseln täglich.
Diese Dosen entsprechen einer allgemeinen Empfehlung; sie sind dem jeweiligen Einzelfall anzupassen. Die Behandlung sollte mit niedrigen Dosen beginnen, welche schrittweise bis zur optimalen Wirkung angepasst werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei stationärer Behandlung ist eine doppelte Dosierung von Limbitrol möglich.
Patienten mit Leber- und Nierenerkrankungen
Bei Behandlung von Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz müssen die üblichen Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
Ältere Patienten
Bei älteren und/oder geschwächten Patienten sollte Limbitrol aufgrund ihrer eingeschränkten Stoffwechselleistungen und erhöhten Empfindlichkeit niedriger dosiert werden.
Pädiatrie
Limbitrol ist in der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren nicht geprüft und kann daher nicht empfohlen werden.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder einem der Hilfsstoffe.
·Bekannte Überempfindlichkeit auf Benzodiazepine oder trizyklische Antidepressiva.
·Myasthenia gravis.
·Unmittelbare Genesungsphase nach Myokard-Infarkt.
·Erregungsleitungsstörungen im Hisschen Bündel (siehe unter «Interaktionen»)
·Vergiftung mit zentral wirkenden Stoffen, wie Alkohol, Barbiturate, Opiate, Neuroleptika, Antidepressiva, Lithium, Analgetika, Anästhetika, Antihistaminika (siehe unter «Interaktionen»)
·Schwere- respiratorische Insuffizienz, Schlafapnoe-Syndrom.
·Schwere hepatische Insuffizienz.
·Gleichzeitige Behandlung mit Monoaminooxidase-(MAO-) Hemmern (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)
Zusätzliche Kontraindikationen aufgrund des Wirkstoffs Amitriptylin:
·akutes Harnverhalten,
·Pylorusstenose,
·paralytischer Ileus,
·unbehandeltes Engwinkelglaukom,
·Patienten, die Cisaprid einnehmen, da die Möglichkeit unerwünschter kardialer Interaktionen einschliesslich QT-Verlängerungen, Arrhythmien und Störungen der kardialen Leitungsübertragung besteht (siehe unter «Interaktionen»)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

QT-Verlängerung
Für Amitriptylin liegen Berichte über Fälle von verlängertem QT-Intervall und Arrhythmie (u.a. torsade de pointes) und Sinustachykardie vor.
Bei Patienten mit signifikanter Bradykardie, bei Patienten mit nicht-kompensierter Herzinsuffizienz und bei Patienten, die gleichzeitig QT-verlängernde Arzneimittel erhalten, ist Vorsicht geboten. Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie) sind bekannt dafür, dass sie das Risiko für Arrhythmien erhöhen (siehe unter «Interaktionen»).
MAO-Hemmer
Es wurden schwere und manchmal fatale Reaktionen beobachtet bei Patienten, welche gleichzeitig trizyklische Antidepressiva und MAO-Hemmer, einschliesslich dem selektiven MAO-B-Hemmer Selegilin und dem reversiblen MAO-Hemmer Moclobemid, eingenommen hatten. Einige Patienten zeigten Symptome eines, Serotonin-Syndroms, wie Agitiertheit, Verwirrtheit, Tremor, Myoklonus, Hyperthermie.
Die Behandlung mit Amitriptylin darf erst 14 Tage nach Abschluss einer Behandlung mit irreversiblen nicht-selektiven MAO-Hemmern und frühestens einen Tag nach Abschluss der Behandlung mit Moclobemid und Selegilin begonnen werden.
Suizidales Verhalten
Eine Depression geht einher mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken, Selbstverletzungen und vollendetem Suizid. Auch unter antidepressiver Therapie kann es zu einer Verstärkung von Suizidgedanken und Suizidverhalten kommen. In Übersichten von kontrollierten Studien zeigt sich die höchste Gefährdung bei Beginn der Therapie und vorwiegend auch bei Kindern und Jugendlichen.
Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
Patienten unter Behandlung mit Antidepressiva müssen deshalb engmaschig in Bezug auf Zeichen einer Depressionsverschlechterung, insbesondere von suizidalem Verhalten sowie von Unruhe oder psychomotorischer Agitiertheit überwacht werden; dies vor allem zu Beginn der Behandlung und bei Dosisänderungen. Auch nach der Beendigung der Behandlung müssen Patienten gut kontrolliert werden, da solche Symptome sowohl als Zeichen eines Entzugs wie auch eines beginnenden Rückfalls auftreten können.
Die Angehörigen der Patienten sollen auf dieses Risiko aufmerksam gemacht werden und Instruktionen erhalten, wie sie sich bei verdächtigen Symptomen verhalten sollen.
Eine antidepressive Therapie ist nicht geeignet, eine wegen Selbstgefährdung indizierte Hospitalisation zu vermeiden. Vor allem zu Beginn der Therapie soll das Medikament in der kleinsten angemessenen Packungsgrösse verschrieben werden, um das Risiko einer Selbstgefährdung zu vermindern.
Andere psychiatrische Diagnosen als eine Depression können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko von Suizidverhalten einhergehen und es sind deshalb die gleichen Vorsichtsmassnahmen zu beachten wie bei der Behandlung einer Depression.
Exazerbation schizophrener Symptome
Wie bei anderen Antidepressiva, ist auch unter Limbitrol bei der Behandlung eines depressiven Syndroms bei Patienten mit schizophrenen oder schizoaffektiven Psychosen eine Exazerbation der schizophrenen Symptomatik möglich. Eine bereits bestehende Langzeitbehandlung mit Neuroleptika sollte daher bei solchen Patienten beibehalten werden, unter Beachtung der additiven anticholinergen und ZNS-dämpfenden Wirkungen.
Risiko durch eine gleichzeitige Anwendung mit Opioiden:
Die gleichzeitige Anwendung von Limbitrol und Opioiden kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln wie Limbitrol zusammen mit Opioiden nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Limbitrol zusammen mit Opioiden für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein (siehe auch allgemeine Dosisempfehlung in «Dosierung/Anwendung» und Dauer der Behandlung in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und deren Bezugspersonen (falls zutreffend) über diese Symptome zu informieren (siehe «Interaktionen»).
Toleranz
Es kann sich eine Abschwächung der dämpfenden Wirkungen von Chlordiazepoxid nach wiederholter Einnahme während einiger Wochen entwickeln.
Abhängigkeit
Die Einnahme von Benzodiazepinen kann zu einer psychischen und physischen Abhängigkeit führen. Dieses Risiko steigt bei längerer Einnahme, hoher Dosierung, bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenabhängigkeit in der Vorgeschichte, sowie bei anderweitig prädisponierten Patienten. Die Entzugssymptomatik tritt vor allem nach abruptem Absetzen auf und beschränkt sich in leichten Fällen auf Symptome wie Tremor, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Angst, Kopfschmerzen und Konzentrationsschwäche. Es können aber auch Schwitzen, Muskel- und Bauchkrämpfe, Wahrnehmungsstörungen sowie Delirien und zerebrale Krampfanfälle auftreten.
Die Entzugserscheinungen beginnen je nach Wirkungsdauer der Substanz nach wenigen Stunden bis zu einer Woche oder mehr nach Absetzen der Therapie.
Um das Risiko einer Abhängigkeit auf ein Minimum zu reduzieren, sollte der Wirkstoff Chlordiazepoxid, ein Benzodiazepin, nur nach sorgfältiger Indikationsstellung verschrieben werden. Die Behandlungsdauer sollte kurz, nicht länger als vier Wochen, betragen. Periodisch muss die Indikationsstellung überprüft werden.
Abbruch der Therapie
Es kommt zu Rebound-Phänomenen mit Schlaflosigkeit und Angstzuständen, die teilweise stärker sein können als die Symptome vor Beginn der Behandlung.
Zur Vermeidung von Entzugserscheinungen soll die Dosis stufenweise reduziert werden (Ausschleichen).
In seltenen Fällen wurde bei Patienten über manische Symptome oder Zustände zwei bis sieben Tage nach Absetzen einer längerdauernden Therapie mit trizyklischen Antidepressiva berichtet.
Bei Auftreten von Entzugserscheinungen ist eine ärztliche Überwachung erforderlich und gegebenenfalls eine symptomatische Therapie bei den Patienten einzuleiten.
Amnesie
Benzodiazepine können eine anterograde Amnesie hervorrufen. Dieser Zustand tritt häufig mehrere Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels auf.
Psychiatrische und paradoxe Arzneimittelreaktionen
Es können während der Einnahme des Wirkstoffes Chlordiazepoxid auch paradoxe Reaktionen auftreten mit psychiatrischen Symptomen wie Unruhe, Erregung, Reizbarkeit, Aggressivität, Wahnvorstellungen, Wutausbrüche, Albträume, Halluzinationen und unangemessenem Verhalten. In diesem Fall muss die Anwendung des Arzneimittels abgebrochen werden.
Symptome wie bei «malignem neuroleptischen Syndrom»
Im Zusammenhang mit der Einnahme von Amitriptylin wurde über das Auftreten eines ähnlichen Syndroms wie das potentiell lebensbedrohliche maligne neuroleptische Syndrom berichtet.
Dauer der Behandlung
Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Die Gesamtbehandlungsdauer sollte in der Regel nicht mehr als vier Wochen betragen, inklusive dem Ausschleichen der Therapie. Eine Verlängerung über diesen Zeitraum hinaus sollte nicht ohne eine erneute ärztliche Indikationsstellung erfolgen.
Es kann nützlich sein, den Patienten zu Beginn der Behandlung darüber zu informieren, dass die Behandlung zeitlich begrenzt sein wird und ihm genau zu erklären, wie die Dosierung schrittweise reduziert werden wird. Darüber hinaus ist es wichtig, dass der Patient über die Möglichkeit von Rebound-Phänomenen nach Ende der Therapie informiert wird.
Spezielle Patientengruppen
Bei älteren und geschwächten Patienten sollte nur die kleinste wirksame Dosis gewählt werden.
Eine niedrigere Dosis wird auch für Patienten mit leichter chronischer respiratorischer Insuffizienz aufgrund des Risikos einer Atemdepression empfohlen.
Benzodiazepine dürfen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden, da eine Enzephalopathie ausgelöst werden kann (siehe «Kontraindikationen»).
Benzodiazepine sind nicht zur primären Behandlung von psychotischen Erkrankungen geeignet.
Benzodiazepine sollten bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenanamnese in der Vergangenheit möglichst nicht angewendet werden.
Patienten mit Ataxien sollten nur mit niedrigen Dosen behandelt werden.
Limbitrol sollte bei Patienten mit kardiovaskulären Schäden, eingeschränkter Leberfunktion (schwere hepatische Insuffizienz: siehe «Kontraindikationen»), Epilepsie, behandeltem Engwinkel-Glaukom (für unbehandeltes Engwinkelglaukom besteht eine Kontraindikation), Urinretention in der Anamnese, Prostata-Hypertrophie, sowie bei paranoiden oder prädeliranten Zustandsbildern mit Vorsicht eingesetzt werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung trizyklischer Antidepressiva mit Anticholinergika oder neuroleptischen Arzneimitteln wurde über Hyperpyrexie berichtet, vor allem an Hitzetagen.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose) oder bei Patienten, die mit Schilddrüsenhormonen oder Thyreostatika behandelt werden (Risiko von Arrhythmien).
Insulinpflichtige Diabetiker müssen beachten, dass die Blutzuckerkonzentration durch Limbitrol absinken kann und die Dosis entsprechend anpassen.
Bei älteren Patienten und solchen mit organischen Hirnschäden, eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion oder in einem schlechtem Allgemeinzustand sollte nur die kleinste wirksame Dosis verwendet werden und die Patienten angemessen medizinisch überwacht werden. (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei einer längeren als die empfohlene Dauer der Therapie mit Limbitrol sind regelmässige Kontrollen von Blutbild und Leberfunktionen angezeigt.
Amitriptylin sollte einige Tage vor einem geplanten operativen Eingriff abgesetzt werden.
Limbitrol Kapseln enthalten Laktose. Daher sollten Patienten mit hereditärer Galaktose-Intoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorption oder heriditärem Lapp-Laktasemangel dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Limbitrol kann den sedativen Effekt anderer zentral wirkender Pharmaka verstärken. Die Wirkung von Alkohol kann durch Limbitrol verstärkt werden, weshalb die Einnahme von Alkohol während der Behandlung zu vermeiden ist.
Gleichzeitige Verabreichung von trizyklischen Antidepressiva (wie Amitriptylin) und nachstehenden Arzneimitteln kann die folgende Auswirkung haben:

Adrenergika – direkt wirkend, alpharezeptorstimulierender Effekt (z.B. Noradrenalin, Adrenalin)

Erhöhter Effekt der Adrenergika

Adrenergika – direkt wirkend, betarezeptorstimulierender Effekt (z.B. Isoprenalin, Adrenalin)

Erhöhtes Risiko einer Arrhythmie

Adrenergika – indirekt wirkend (Ephedrin)

Reduzierter Effekt von Ephedrin

Anticholinergika

Erhöhter anticholinerger Effekt.
Anticholinerge Nebenwirkungen anderer Arzneimittel (wie Phenothiazin, Anticholinergika zur Behandlung von Parkinson, Antihistaminika und Haloperidol) können in gefährlichem Ausmass zunehmen.

MAO-Hemmer, nicht-selektive und selektive MAO-A-Hemmer

Risiko eines «Serotonin-Syndroms»
(siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),
hypertensive Krise und Hyperthermie

Neuroleptika

Gegenseitige Hemmung des Metabolismus. Verstärkte Antidepressiva/Neuroleptika-Nebenwirkungen. Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls. In der Literatur wurde mit dieser Kombination schon über Konvulsionen berichtet

Selten sind Nebenwirkungen, inkl. Hypertonie und Dyskinesie bei gleichzeitiger Verabreichung von trizyklischen Antidepressiva und Levodopa Präparaten gemeldet worden.

Zentral wirksame Arzneimittel wie Alkohol, Neuroleptika, Antiepileptika, Tranquilizer, Antidepressiva, Hypnotika, Analgetika und Narkotika (v.a. Opioiden) und generelle Anästhetika und sedierende Antihistaminika.

Die gleichzeitige Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln wie Limbitrol mit Opioiden erhöht das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Dosierung und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei gleichzeitiger Einnahme von Opioiden kann eine Verstärkung der Euphorie auftreten, was eine psychische Abhängigkeit verstärken kann.

Cimetidin

Verstärkte Nebenwirkungen von Amitripylin
Hemmung des Abbaus von Chlordiazepoxid

Methylphenidat

Mögliche gegenseitige Hemmung des Metabolismus
Risiko für Serotoninsyndrom

Orale Kontrazeptiva, Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Nikotin

Beschleunigung des hepatischen Metabolismus von Amitriptylin mit Abschwächung der Wirkung sowie gleichzeitig Wirkverstärkung von Carbamazepin und Phenytoin.

Cisaprid, Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Amiodaron), Antihistaminika (z.B. Astemizol), Antimalariamittel

Erhöhte Wirksamkeit (inkl antihistaminem Effekt), Risiko von kardialen Interaktionen, einschliesslich einer Verlängerung des QT-Intervalls, Arrhythmie und Leitungsstörungen am Herzen.

HIV-Proteasehemmer

Risiko einer Plasmaspiegelerhöhung von trizyklischen Antidepressiva

Amitriptylin kann die Prothrombin-Zeit von Patienten, die Antikoagulantien (z.B. Phenprocoumon) einnehmen, verlängern.
Vorsicht ist bei Patienten mit Hyperthyroidie, bzw. unter Behandlung mit Schilddrüsen-Hormonen oder Thyreostatika (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») geboten (Arrhythmie-Risiko).
Chlordiazepoxid wird durch das Isoenzym CYP450 3A4 hydroxyliert. Obwohl keine spezifischen Interaktionsstudien vorliegen, ist grundsätzlich bei der gleichzeitigen Verabreichung von Medikamenten, die dieses Isoenzym hemmen oder durch dieses metabolisiert werden (wie Makrolid-Antibiotika, Antimykotika des Azol-Typs, Calcium-Antagonisten, Protease-Hemmer, Mutterkorn-Alkaloiden, Antidepressiva und pflanzlicheWirkstoffe wie Johanniskraut, Teufelskralle, Traubensilberkerze) Vorsicht geboten.
Bei Einnahme von Kontrazeptiva und Disulfiram kann die Wirkung von Chlordiazepoxid verstärkt und verlängert werden.
Die Wirkung von Muskelrelaxantien kann durch die Einnahme von Chlordiazepoxid verstärkt werden.
Gleichzeitige Anwendung von Amitriptylin und Fentanyl können zu einem Serotoninsyndrom führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Für Limbitrol liegen nur unzureichende klinische Daten während der Schwangerschaft vor. Es gibt Fallberichte von Missbildungen des Kindes bei Exposition mit Limbitrol während der Schwangerschaft.
Tierexperimentelle Studien haben nach hohen Dosen Amitriptylin Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Nach Gabe höherer Dosierungen von Antidepressiva vor der Geburt wurden beim Neugeborenen Entzugserscheinungen in Form von Störungen der Herz- und Atemfunktion, Harn- und Stuhlentleerung sowie Unruhe beobachtet.
Chlordiazepoxid passiert die Plazentaschranke. Die Halbwertszeit beim Neugeborenen ist gegenüber adulten Werten um ca. 20% erhöht.
Ein längerfristiger Gebrauch von Chlordiazepoxid während der Schwangerschaft kann zu einem Entzugssyndrom des Neugeborenen führen.
Gaben grösserer Dosen von Chlordiazepoxid unmittelbar vor oder während der Geburt können beim Säugling Hypothermie, Hypotonie, leichte Atemdepression und Trinkschwäche (sog. «floppy infant syndrom») auslösen.
Limbitrol darf deshalb während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.
Da sowohl Amitriptylin als auch Chlordiazepoxid in die Muttermilch übergehen, darf Limbitrol bei stillenden Frauen nicht verwendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Limbitrol wirkt sedierend und kann damit einen ausgeprägten Einfluss haben auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, besonders bei gleichzeitiger Alkoholeinwirkung.

Unerwünschte Wirkungen

Die unten aufgelisteten unerwünschten Wirkungen beziehen sich sowohl auf das Kombinationspräparat wie auch auf die einzelnen Wirkstoffe.
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Knochenmarkdepression (Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Eosinophilie).
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Allergische Reaktionen (z.B. Angioödem).
Endokrine Erkrankungen
Einzelfälle: unangebrachte Sekretion des antidiuretischen Hormons.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Gewichtszunahme.
Selten: Gewichtsverminderung.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Verwirrtheit, Konzentrationsschwierigkeiten, Libidoverminderung, herabgesetzter Bewusstseinszustand
Gelegentlich: Hypomanie, Manie, Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit, Albträume.
Selten: Anorexie, Delir (ältere Patienten), Halluzinationen (schizophrene Patienten).
Einzelfälle: Suizidversuch, Suizidgedanken, Amnesie, Abhängigkeit, Depression, Unruhe, Agitiertheit, Reizbarkeit, Wahn, psychotische Störung, abnormales Verhalten, emotionale Störungen, Schlafstörung, Paradoxe Arzneimittelreaktionen (Erregtheit, Aggressivität, u.a.), Gedächtnisstörungen.
(siehe auch unter «Erkrankungen des Nervensystems»)
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl (60%), Tremor, Schläfrigkeit.
Häufig: Parästhesie, Ataxie, Müdigkeit, Gleichgewichtsstörung, Verwirrtheit.
Gelegentlich: Konvulsionen.
Selten: Drehschwindel (Vertigo).
Einzelfälle: Extrapyramidale Symptome (z.B. Dyskinesie), Dystonie, Muskelschwäche, Dysarthrie, Gangstörung.
(siehe auch unter «Psychiatrische Erkrankungen»)
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Sehstörungen, (Akkommodationsstörungen) (48%).
Häufig: Mydriasis.
Gelegentlich: Erhöhter Augeninnendruck.
Selten: Diplopie.
Einzelfälle: trockenes Auge.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Palpitation, Tachykardie,
Häufig: EKG-Veränderungen (Verlängerung des QT-Intervalls, Verbreiterung des QRS-Komplexes), AV-Block, myokardiale Reizleitungsstörungen.
Selten: Arrhythmie.
Eine bestehende Herzinsuffizienz kann verstärkt werden.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: orthostatische Hypotonie.
Gelegentlich: Hypertonie.
Selten: Blutdruckabfall.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nicht bekannt: Atemdepression.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Mundtrockenheit und Verstopfung (48%), Nausea.
Häufig: Geschmacksveränderung.
Gelegentlich: Diarrhö, Erbrechen.
Selten: Vergrösserung der Speicheldrüsen, paralytischer Ileus.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Gelbsucht, Leberfunktionsstörungen (Erhöhung von Transaminasen, Bilirubin und alkalischer Phosphatase im Serum).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Vermehrtes Schwitzen.
Gelegentlich: Ausschlag, Urtikaria, Gesichtsödem, Zungenödem.
Selten: Alopezie, Photosensibilitätsreaktionen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: Erniedrigung des Muskeltonus.
Aufgrund der muskelrelaxierenden Wirkung besteht insbesondere bei älteren Patienten ein Risiko für Stürze und Frakturen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Harnretention.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Impotenz.
Gelegentlich: Gynäkomastie.
Selten: Störungen der Sexualfunktion, Menstruationsstörungen.
Einzelfälle: Anovulation, Galaktorrhoe.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Ermüdung (Fatigue).
Selten: Fieber.
Initiale Nebenwirkungen, wie vorübergehende Müdigkeit sowie dosisabhängige anticholinergische Effekte (Mundtrockenheit, Obstipation, mässige Tachykardie und Akkommodationsstörungen), nehmen meist ab bei fortgesetzter Therapie.
Gewisse unerwünschte Wirkungen sind dosisabhängig und können durch eine Dosisreduktion verringert werden. Schwere Zustände der oben aufgeführten Nebenwirkungen erfordern ein sofortiges Absetzen des Präparates.
Entzugssymptome: Abrupte Beendigung der Behandlung nach Langzeittherapie kann Übelkeit, Kopfschmerz und Unwohlsein hervorrufen. Es wurde berichtet, dass bei schrittweiser Dosisreduzierung innerhalb von zwei Wochen passagere Symptome einschliesslich Erregbarkeit, Ruhelosigkeit, Traum- und Schlafstörungen auftreten können. Selten wurde Manie oder Hypomanie 2–7 Tage nach Einstellung einer Langzeittherapie mit trizyklischen Antidepressiva beobachtet.
Klasseneffekt:
In epidemiologischen Studien, welche hauptsächlich bei Patienten im Alter von 50 Jahren oder älter durchgeführt wurden, zeigte sich unter der Einnahme von SSRIs (selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) und TCAs (trizyklische Antidepressiva) ein erhöhtes Risiko von Knochenfrakturen. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Überdosierung

Limbitrol kann sowohl durch das enthaltene Benzodiazepin Chlordiazepoxid als auch durch das enthaltene trizyklische Antidpressivum Amitriptylin Intoxikationssymptome verursachen. In Bezug auf die Toxizität steht das trizyklische Antidepressivum im Vordergrund.
Symptome
Die Symptome können langsam und schleichend oder plötzlich und überraschend auftreten. Während der ersten Stunden treten meist Schläfrigkeit oder Exzitation, Unruhe und Halluzinationen, Mydriasis, Tachykardie, Harnverhalten, trockene Schleimhäute, herabgesetzte Darmmotilität, Krämpfe und Fieber auf. Später auftretende Symptome sind plötzlich einsetzende ZNS-Depressionen, Benommenheit bis zum tiefen Koma mit Atemdepression.
Herzsymptome: Arrhythmien (ventrikuläre Tachyarrhythmie, Kammerflimmern); Herzinsuffizienz, Blutdruckabfall, kardiogener Schock. Herzrhythmusstörungen zeigen sich in pathologischen EKG-Mustern durch verbreiterten QRS-Komplex. Auch eine QT-Verlängerung gehört zu den typischen EKG-Veränderungen. Metabolische Azidose, Hypokaliämie. Während des Erwachens evtl. wieder Verwirrtheit, Unruhe, Halluzinationen und Ataxie.
Eine Überdosierung mit trizyklischen Antidepressiva kann tödlich sein.
Eine Überdosierung mit Benzodiazepinen kann in schweren Fällen zu Ataxie, Muskelatonie, Hypotonie und Atemdepression, selten zu Koma und sehr selten zum Tod führen.
Behandlung
Bei der Behandlung einer Überdosierung mit einem Arzneimittel sollte berücksichtigt werden, dass möglicherweise mehrere Wirkstoffe eingenommen wurden.
Bei Vergiftungen mit hohen Dosen ist innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme eine primäre Dekontamination mit Aktivkohle oder eine Magenspülung indiziert.
Wegen des erhöhten Krampfpotentials ist die Aktivkohle der Magenspülung vorzuziehen.
Bei schweren Vergiftungen bzw. bei verminderten Schutzreflexen ist der Patient vorgängig zu intubieren.
Zur beschleunigten Elimination (sekundäre Dekontamination) ist bei einigen trizyklischen Antidepressiva die wiederholte orale Gabe von Aktivkohle möglicherweise wirksam. Die Hämodialyse zur sekundären Dekontamination ist unwirksam.
Dem Herz-Kreislauf-System und der Atmung sind besondere Aufmerksamkeit zu schenken.
Bei arterieller Hypotonie und/oder ventrikulären Arrhythmien mit Verbreiterung des QRS-Komplexes im EKG (>100 msec) ist die Behandlung mit Natriumbikarbonat (Erwachsene 50-100 mmol, Kinder 1-2 mmol/kg i.v. als Bolus (über <5 Min.) unter engmaschiger Kontrolle der ABGA) angezeigt. Dies kann wiederholt werden, bis der Blutdruck ansteigt und die EKG-Veränderungen sich bessern, aber höchstens bis zu einem maximalen arteriellen pH von 7.50-7.55. Evtl. zusätzlich Lidocain i.v. Bei Bradyarrhythmien ist die Einlage eines provisorischen Schrittmachers indiziert. Bei polymorpher Kammertachykardie vom Typ Torsade de pointes: Gabe von Magnesiumsulfat 8 mmol langsam i.v., eventuell nach 10-15 Minuten wiederholen; eventuell gefolgt von einer Dauerinfusion von 0,6-4,8 mmol/h.
Bei Krampfanfällen: Behandlung mit einem Benzodiazepin i.v.
Das spezifische Benzodiazepinantidot Flumazenil ist bei diesem Kombinationspräparat mit krampferzeugender Substanz kontraindiziert, da damit die krampfhemmende Wirkung des Benzodiazepins vermindert wird.
Bei Koma und/oder Ateminsuffizienz: Intubation und künstliche Beatmung.
Hyperventilation zur Erhöhung des arteriellen pH nur, wenn nicht gleichzeitig Bikarbonat verabreicht wird (Gefahr der massiven Alkalose).
Pyridostigmin und Physostigmin zur Therapie peripherer und zentraler anticholinerger Symptome sind wegen der kardialen Effekte kontraindiziert.
Die Überwachung sollte mindestens 48 Stunden dauern.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06CA01
Die beiden Wirkstoffe von Limbitrol ergänzen einander in der Behandlung angstbetonter Depressionszustände jeder Genese (endogen, neurotisch, reaktiv, organisch).
Amitriptylin, ein trizyklisches Antidepressivum, führt, allerdings gewöhnlich erst im Verlauf mehrerer Tage, zu Aufhellung der depressiven Verstimmung mit ihren Begleiterscheinungen.
Für das Zustandekommen des antidepressiven Effekts wird der Hemmung der Wiederaufnahme von freigesetzten biogenen Aminen in die betreffenden Speicher (Aminhypothese) eine zentrale Bedeutung beigemessen; der Wirkungsmechanismus ist aber noch nicht restlos geklärt.
Chlordiazepoxid, ein Benzodiazepin, wirkt bereits nach der ersten Verabreichung sedierend, affektiv abschirmend und angstlösend. Der für diese Stoffklasse charakteristische Wirkungsmechanismus beruht im Wesentlichen auf der Potenzierung der durch Gamma-Aminobuttersäure (GABA) vermittelten neuronalen Hemmung.
In der Kombination dämpft Chlordiazepoxid Angst, Spannung und Agitiertheit, die für den Patienten vor allem zu Beginn der Behandlung häufig im Vordergrund seines depressiven Syndroms stehen.

Pharmakokinetik

Absorption
Mit Limbitrol zugeführtes Amitriptylin wird rasch aus dem Intestinaltrakt resorbiert. Im Plasma tritt die Konzentrationsspitze an unverändertem Wirkstoff innert etwa 6 Stunden auf. Bei Überdosierung kann die Resorption infolge Hemmung der Peristaltik verzögert sein. Bedingt durch weitgehende Metabolisierung schon bei der ersten Leberpassage, macht die Bioverfügbarkeit von Amitriptylin nur etwa 45% aus. Die Komponente Chlordiazepoxid wird aus oral verabreichtem Limbitrol gut resorbiert und ist systemisch vollständig verfügbar. Die maximale Plasmakonzentration wird in der Regel innert 2-4 Stunden erreicht.
Distribution
Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht liegt für Amitriptylin bei 14 Liter pro kg, für Chlordiazepoxid bei 0,3-0,4 Liter pro kg. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt sowohl für Amitriptylin als auch für Chlordiazepoxid ungefähr 95%. Amitriptylin und Chlordiazepoxid oder deren Metaboliten passieren die Blut-Hirn- sowie die Plazentar-Schranke und treten auch teilweise in die Muttermilch über.
Weder für Amitriptylin noch für Chlordiazepoxid oder deren aktive Metaboliten besteht eine gesicherte direkte Korrelation zwischen deren Konzentrationen im Plasma und der klinischen Wirkung. Nach zweiwöchiger, therapeutisch erfolgreicher Behandlung mit Limbitrol Tabletten in mittleren Tagesdosen von 50-80 mg Amitriptylin und 20-30 mg Chlordiazepoxid wurden nach Erreichen des Fliessgleichgewichts für Amitriptylin Plasmakonzentrationen von 10-70 ng pro ml, für Chlordiazepoxid solche von 200-1100 ng pro ml gemessen.
Metabolismus
Amitriptylin sowie Chlordiazepoxid werden in der Leber ausgiebig demethyliert und hydroxyliert. Als pharmakologisch aktive Metaboliten von Amitriptylin treten im Blut vor allem Nortriptylin, ferner 10-Hydroxynortriptylin und 10-Hydroxyamitriptylin auf. Chlordiazepoxid wird hauptsächlich in die pharmakologisch aktiven Metaboliten Desmethylchlordiazepoxid, Demoxepam und Desmethyldiazepam umgewandelt.
Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertzeit von Amitriptylin liegt mit grossen Streuungen bei 15 Stunden, diejenige von Chlordiazepoxid bei 10 Stunden. Amitriptylin wird im Urin zu etwa 5% in unveränderter Form, hauptsächlich aber in Form seiner freien oder konjugierten Metaboliten ausgeschieden. Chlordiazepoxid erscheint im Urin zu weniger als 1% in unveränderter Form.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Im Alter sowie bei Leber- oder Nierenschäden können einzelne oder mehrere pharmakokinetisch-metabolische Funktionen beeinträchtigt sein. Je nach den diesbezüglichen Verhältnissen wird dadurch die Verfügbarkeit an Wirkstoffen und aktiven Metaboliten oder die pharmakologische Wirkung einer bestimmten Dosis von Limbitrol eventuell vermindert bzw. verzögert oder aber verstärkt bzw. verlängert.

Präklinische Daten

In reproduktionstoxikologischen Studien wurden die Embryotoxizität, Teratogenität, Fertilität, Reproduktionsleistung sowie peri-und postnatale Effekte der Wirkstoffkombination bei Ratten und Kaninchen untersucht. Es wurden keine teratogene Wirkung und kein Einfluss auf die Fertilität und die Reproduktionsleisung festgestellt. Hingegen wurde in einem Teil der Studien sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen eine erhöhte Mortalität der Föten festgestellt, die jedoch teilweise auch auf die maternale Toxizität zurückgeführt werden konnte.
Amitriptylin
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Amitriptylin wurde nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Bisherige Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein für die Anwendung relevantes mutagenes Potential. Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potential wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität wurden bei Hamstern und Kaninchen nach sehr hohen, zum Teil für das Muttertier toxischen Dosen fetotoxische und teratogene Effekte beobachtet. Von anderen Antidepressiva liegen Hinweise auf Verhaltensstörungen der pränatal exponierten Nachkommen im Tierexperiment vor. Für Amitriptylin sind keine entsprechenden Angaben bekannt.
Chlordiazepoxid
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen mit Chlordiazepoxid ergeben deutliche Hinweise auf eine mutagene Wirkung, in gleichartigen Testsystemen liegen aber auch negative Befunde vor. Die Relevanz der positiven Befunde ist derzeit unklar.
In Kanzerogenitätsstudien traten bei Mäusen in hohen Dosen vor allem bei männlichen Tieren vermehrt Lebertumoren auf, während bei Ratten keine Inzidenzerhöhung von Tumoren gesehen wurde.
Reproduktionstoxizität
Chlordiazepoxid passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Die Halbwertszeit beim Neugeborenen ist gegenüber adulten Werten um ca. 20% erhöht.
Bisherige Beobachtungen am Menschen haben keine eindeutigen Hinweise auf eine teratogene Wirkung ergeben, jedoch sind in tierexperimentellen Studien Veränderungen des Urogenitaltraktes, Lungenanomalien und Fehlbildungen des Schädels (Exencephalie, Gaumenspalten) sowie Verhaltensstörungen bei den Nachkommen und neurochemische Veränderungen beobachtet worden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 25 °C lagern.

Zulassungsnummer

33354 (Swissmedic).

Packungen

Limbitrol Kapseln: Packung zu 30 und 100 Kapseln (B).

Zulassungsinhaberin

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Stand der Information

Januar 2019.

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