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Fachinformation zu Platiblastin®-S:Pfizer AG
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Zytostatikum 

Zusammensetzung

1 Ampulle zu 10 mg/20 ml enthält: Cisplatinum 10 mg, Natriumchlorid 180 mg, Salzsäure ad pH 3-4, Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml.

1 Ampulle zu 50 mg/100 ml enthält: Cisplatinum 50 mg, Natriumchlorid 900 mg, Salzsäure ad pH 3-4, Wasser für Injektionszwecke ad 100 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Platiblastin-S enthält Cisplatin, eine Schwermetallkomplexverbindung mit Platin. Rosenberg et al. konnten 1969 seine Wirksamkeit gegen das solide Sarkom 180 und Leukämie-L-1210-Tumoren der Maus demonstrieren. Die antineoplastische Wirkung von Platiblastin-S konnte jedoch auch bei verschiedenen malignen Tumoren des Menschen klinisch gezeigt werden.
In-vitro-Studien zeigen, dass Cisplatin an der DNS angreift. Das Präparat hemmt vor allem die Synthese der DNS. Es zeigt ähnliche biochemische Eigenschaften wie alkylierende Zytostatika. Es wirkt Zellzyklusphasen-unspezifisch.
Platiblastin-S eignet sich sowohl als Monotherapie als auch im Rahmen einer Polychemotherapie.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach einer Bolusinjektion mit markiertem Cisplatin wird eine biphasische Plasmakurve gefunden. Die Initialphase weist eine Halbwertszeit von 25 bis 49 Minuten auf. Die zweite, längere Phase verfügt über eine Halbwertszeit von 58 bis 73 Stunden. Da auch nach 21 Tagen p.i. ein erhöhter Platin-Plasmaspiegel nachweisbar ist, wird noch eine dritte Phase mit einer noch längeren Halbwertszeit postuliert.

Distribution
Studien am Menschen mit markiertem Cisplatin haben gezeigt, dass sich das Präparat in den Nieren, der Leber und im Darm anreichert. Während der terminalen Phase der Plasmakurve sind 90% von Cisplatin an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus
Cisplatin wird nicht metabolisiert.

Elimination
Cisplatin wird hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, die Urinausscheidung ist jedoch unvollständig, da lediglich 27-45% innerhalb 5 Tagen p.i. eliminiert werden. Die Urinausscheidung des filtrierbaren Platins betrug nach einer i.v.-Infusion mit Laufzeit von 6 Stunden 75%, sie lag somit höher als nach einer i.v.-Injektion von 15 Minuten, bei der sie lediglich 40% betrug. Eine forcierte Diurese mittels Hydration oder einer Mannitol-Infusion reduziert die Platinkonzentration im Urin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Platiblastin-S erwies sich als hochwirksam in der Behandlung von Hodentumoren. In Kombination mit Vinblastin und Bleomycin wurden in über 70% der Patienten Vollremissionen erzielt.
Platiblastin-S erwies sich auch als wirksam in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Chemotherapeutika gegen Ovarial- und Blasenkarzinome sowie bei Tumoren im Kopf-Hals-Bereich.
Nach dem derzeitigen Stand der Untersuchungen scheint Platiblastin-S als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika mit antineoplastischer Wirkung bei Osteosarkomen, Lymphomen, Prostata-, Bronchial-, Ösophagus-, Magen- und Schilddrüsenkarzinomen wirksam zu sein, daneben auch bei Neuroblastom und malignen Melanomen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die beiden gebräuchlichsten Dosierungsschemata für eine Monotherapie mit Platiblastin-S sind 50-100 mg/m² einmal alle 3-4 Wochen und 15-20 mg/m² täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen alle 3-4 Wochen, i.v. verabreicht, hauptsächlich als langsame i.v.-Infusion. Es wird empfohlen, Platiblastin-S in 1-2 l Natriumchlorid 0,9% Infusionslösung zu verdünnen.
Um die Nierentoxizität möglichst zu reduzieren, soll vor der Infusion sorgfältig prähydriert werden. Eine Infusion von Mannitol, die von verschiedenen klinischen Prüfern verwendet wurde, scheint eine nierenschonende Massnahme zu sein. Verschiedene Prüfer haben über die ganze Dauer der Platiblastin-S-Infusion 37,5 g Mannitol der Infusionslösung beigesetzt. Nach dem Absetzen der Infusion ist eine Hydration über weitere 24 Stunden empfehlenswert. Das Volumen der Infusionslösungen für eine Behandlung mit Platiblastin-S hängt von der Darreichungsweise ab.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Für Kinder muss die Dosis aufgrund der Körperoberfläche errechnet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder beeinträchtiger Knochenmarkfunktion muss die übliche Dosis reduziert werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Allergische Reaktionen, Schwangerschaft und Stillzeit.

Vorsichtsmassnahmen
Eingeschränkte Nierenfunktion, Knochenmarkdepression, Hörstörungen.
Wegen der möglichen Nierentoxizität von Platiblastin-S, sollten vor jeder Darreichung Serum-Kreatinin, Harnstoff und die Kreatinin-Clearance bestimmt werden. Serum-Kreatinin, Harnstoff und die Kreatinin-Clearance sollten im Normbereich liegen. Die gleichzeitige Gabe von nierentoxischen Medikamenten, wie Aminoglykoside, können die Nierenfunktion beeinträchtigen.
Ototoxizität kann auftreten, insbesondere unter hoher Dosierung. Die Hörfunktion sollte vor und regelmässig während der Behandlung überprüft werden.
Das Blutbild kann sich dosisabhängig verschlechtern. Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten sollten überprüft werden.
Die Diurese sollte kontrolliert werden. Auch sollen die Serum-Elektrolyte (einschliesslich Serum-Magnesium) regelmässig bestimmt werden.
Anaphylaktische Reaktionen sind unter Cisplatin beobachtet worden. Sie konnten jedoch mit Antihistaminika, Adrenalin und/oder Glukokortikosteroiden unter Kontrolle gebracht werden.
Eine neurotoxische Wirkung wurde nach Cisplatingaben ebenfalls beschrieben. Neurologische Funktionen sollten möglichst überprüft werden.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie X. Studien bei Tieren oder bei Menschen haben eine Schädigung des Fötus gezeigt, oder, es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen und Tieren, wobei die Risiken die möglichen positiven therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen. Dieses Medikament ist kontraindiziert für schwangere Frauen oder für Frauen, die schwanger werden könnten.

Stillzeit: Das Medikament ist kontraindiziert.

Unerwünschte Wirkungen

Nierentoxizität: Nach den neuesten klinischen Erkenntnissen kann die Nierentoxizität von Cisplatin stark vermindert werden, wenn der Patient mit physiologischer Kochsalzlösung sorgfältig prähydriert wird. Die kumulative Nierentoxizität ist jedoch nach wie vor ein Problem und erfordert genaue Kontrollen vor jeder Anwendung des Präparates. Nierenfunktionsstörungen erkennt man am Anstieg der Harnstoff-, Serum-Kreatinin- und Serum-Harnsäure-Werte sowie an der Abnahme der Kreatinin-Clearance. Platiblastin-S kann pathologische Läsionen in den distalen Nierentubuli und in den Sammelröhren verursachen.

Gastrointestinale Toxizität: Übelkeit und Erbrechen werden bei fast allen Patienten beobachtet. Sie setzen in der ersten Stunde nach der Darreichung ein und bleiben bis zu 24 Stunden bestehen. Anorexie, Übelkeit und Erbrechen können bis zu einer Woche anhalten.

Knochenmarkshemmung: Platiblastin-S kann die Knochenmarksfunktion beeinträchtigen (Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie). Die Leukozytopenie ist dosisabhängig, möglicherweise kumulativ, meist aber reversibel. Sie erfolgt zwischen Tag 6 und Tag 26 nach der Darreichung und bildet sich zwischen Tag 21 und Tag 45 wieder zurück. Bei 9-40% der Patienten wurde eine Anämie festgestellt, mit einem Hämoglobinabfall von mehr als 2 g/100 ml. Dieser toxische Effekt ist jedoch insofern schwierig zu beurteilen, als dass die Ätiologie bei Krebskranken komplex ist.

Ototoxizität: Diese Toxizität besteht aus Tinnitus (einseitig oder doppelseitig) der gewöhnlich reversibel ist und/oder Hörverlust in hohen Frequenzbereichen. Bei 24% der Patienten wurden Anomalien im Audiogramm festgestellt, wobei jedoch viele Unterschiede bestehen. Die Symptome traten normalerweise 4 Tage nach der Darreichung auf und äusserten sich in einem mindestens 15 dB Abfall der Hörschwelle im Tonaudiogramm. Dieser Schaden scheint kumulativ und nicht reversibel zu sein. Die Anomalien im Audiogramm liegen meistens im Bereich von 4000-8000 Hz, was über dem Sprachbereich liegt. 6% der Patienten haben sich über einen Hörverlust beklagt.

Neurotoxizität: Periphere Neuropathien wie Parästhesien an den oberen und unteren Extremitäten, Tremor und Geschmacksverlust (Ageusie) wurden bei einigen Patienten beobachtet, die jedoch mehrere Behandlungen mit Cisplatin erhalten hatten.

Anaphylaktische Reaktionen: Anaphylaktische Reaktionen traten innert weniger Minuten nach der intravenösen Darreichung auf. Sie manifestierten sich als Flush, Gesichtsödem, keuchender Atem, Tachykardie und Hypotonie. Antihistaminika, Adrenalin und/oder Glukokortikoide könne alle diese Reaktionen unter Kontrolle bringen.

Hyperurikämie: Hyperurikämie wird häufiger mit Dosen über 50 mg/m² angetroffen. Mit Allopurinol können jedoch die erhöhten Serum-Harnsäurespiegel gesenkt werden.

Hypomagnesiämie: Bei einigen Patienten wurde nach Gaben von Cisplatin eine asymptomatische Hypomagnesiämie beobachtet, bei sehr wenigen Patienten jedoch auch eine symptomatische Hypomagnesiämie.

Interaktionen

Aluminiumhaltige Gegenstände können aus der Lösung Platin ausfällen. Bei intravenöser Darreichung darf die Injektionslösung mit keinen aluminiumhaltigen Gegenständen in Berührung kommen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Die Injektionsfertiglösung ist bei Raumtemperatur (15-­25 °C) und vor Licht geschützt aufzubewahren. Das Verfalldatum ist der Packung zu entnehmen. Kälteeinfluss sollte vermieden werden, da sich bei Temperaturen unter 2 °C irreversible Kristalle bilden können.

IKS-Nummern

47377.

Stand der Information

Mai 1993.

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