Herz-Kreislauf: Beta-2-Adrenorezeptoragonistsowie prä- und post-synaptischer Dopamin-Rezeptoragonist 

Zusammensetzung

Dopexamini dihydrochloridum 50 mg, Natrii edetas 0,5 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 5 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Die hauptsächlichen Wirkungen von Dopacard (Dopexaminhydrochlorid) ergeben sich aus der Stimulierung adrenerger Beta-2-Rezeptoren und peripherer Dopamin-Rezeptoren vom Typ DA1 und DA2. Zusätzlich hemmt Dopacard die neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin (Uptake 1). Durch Abnahme der Nachlast und Steigerung der Kontraktionskraft des Herzmuskels (positiv inotrope Wirkung) in Verbindung mit einer Zunahme des Blutflusses in den renalen und mesenterialen Gefässen steigt das Herzminutenvolumen an.
Die Effekte auf die Herzfrequenz sind individuell verschieden. Bei höheren Dosierungen steigt sie an. Der arterielle Blutdruck wird nur wenig beeinflusst.
Klinische Studien haben gezeigt, dass Dopacard innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereichs das Herzminutenvolumen um mehr als 100% steigern kann. Steigerungen in der Grössenordnung von 50% werden häufig schon mit Dosierungen von 1-2 µg/kg/min erreicht, ohne dass es zu einem klinisch relevanten Herzfrequenzanstieg kommt.
Dopacard hat keinen Effekt auf alpha-adrenerge Rezeptoren und verursacht deshalb keine Vasokonstriktion.

Pharmakokinetik

Dopexamin hat eine Halbwertszeit von 6-7 Minuten. Bei gesunden Probanden erfolgt die Ausscheidung der Metaboliten über Nieren und Galle.
Die Wirkung von Dopacard setzt sofort ein und nimmt nach Beendigung der Infusion rasch ab. Dosierungsänderungen sollten daher in Abständen von mindestens 10-15 min vorgenommen werden.
Es ist nicht bekannt, ob Dopexamin die Plazentaschranke passiert oder in die Muttermilch übertritt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dopacard ist für den kurzfristigen intravenösen Einsatz bei Patienten geeignet, die einer peripheren Vasodilatation (Nachlastreduktion), einer renalen Vasodilatation und einer leichten positiv-inotropen Behandlung bedürfen. Solche hämodynamischen Situationen können z.B. bei Exazerbationen einer chronischen Herzinsuffizienz und bei Herzoperationen auftreten.

Dosierung/Anwendung

Dopacard muss vor der Anwendung verdünnt werden. Der Inhalt von 2 oder 4 Glasampullen wird hierbei unter sterilen Bedingungen in eine der beiden folgenden Lösungen gegeben:
0,9% Natriumchlorid-Lösung ad inject. 500 oder 250 ml;
5,0% Dextrose-Lösung ad inject. 500 oder 250 ml.
Bei der Herzinsuffizienz sollte wegen möglicher Natrium-Belastung die Dextrose-Lösung bevorzugt werden.
Die so hergestellten Lösungen ergeben für die Anwendung von Dopacard folgende Konzentrationen:
2 Ampullen Dopacard in 250 ml = 400 µg/ml;
4 Ampullen Dopacard in 500 ml = 400 µg/ml;
4 Ampullen Dopacard in 250 ml = 800 µg/ml.

Zentrale Applikation
Die Infusion erfolgt durch eine Kanüle oder einen Katheter in eine zentrale Vene. Die Konzentration der Infusionslösung für die Verabreichung auf diesem Weg darf 4 mg/ml nicht übersteigen.

Periphere Applikation
Die Infusion erfolgt durch eine Kanüle in eine grosse periphere Vene. Die Konzentration der Infusionslösung darf 1 mg/ml nicht übersteigen. Es liegen Fälle von Thrombophlebitis vor bei Konzentrationen, die 1 mg/ml übersteigen. Kontakt mit Metallteilen des Infusionsapparates sollte soweit wie möglich vermieden werden. Die Infusionsgeschwindigkeit muss genau überprüft werden. Vor Einleitung der Dopacard-Behandlung muss eine eventuell vorhandene Hypovolämie korrigiert werden.
Hypovolämie sollte auch während der Therapie korrigiert werden.
Für Erwachsene, einschliesslich ältere Patienten, wird folgendes Dosierungsschema empfohlen:
Die Infusion sollte mit einer Dosis von 0,5 µg/kg/min beginnen und dann auf 1 µg/kg/min erhöht werden. Diese Dosis kann in 10-15 minütigen Intervallen um jeweils 1 µg/kg/min bis auf 6 µg/kg/min erhöht werden.
Kleinere Dosiserhöhungen (0,5 µg/kg/min) sind bei gewissen Patienten entsprechend dem hämodynamischen und klinischen Ansprechen angezeigt.
Dosis und Therapiedauer sind dem Ansprechen des Patienten anzupassen. Dies kann anhand der Herzfrequenz, des Blutdrucks und der Urinmenge und - falls möglich - des Herzminutenvolumens gemessen und festgelegt werden. Diese Kontrolle vereinfacht die Bestimmung der optimalen Dopacard-Dosis. Falls die Messung des Herzzeitvolumens nicht möglich ist, beginnt man mit einer Dosierung von 0,5 µg/kg/min. Diese Dosis kann unter Berücksichtigung der Herzfrequenz in dem empfohlenen Bereich erhöht werden, ohne jedoch die maximal empfohlene Dosis zu überschreiten. Der Therapieerfolg kann anhand der Urinmenge und der klinischen Einschätzung der peripheren Durchblutung bewertet werden.
Dauerbehandlungen von Â≥48 Stunden wurden bis zum jetzigen Zeitpunkt nicht untersucht.
Obwohl Dopacard primär keine blutdrucksteigernde Substanz ist, kann bei hypotonen Patienten ein nützlicher Blutdruckanstieg vorkommen. Das Fehlen eines deutlichen Blutdruckanstiegs schliesst nicht aus, dass ein starker Herzminutenvolumenanstieg und eine Verbesserung der peripheren Zirkulation eingetreten sind.
Es wird empfohlen, die Infusion von Dopacard nicht abrupt zu stoppen, sondern allmählich zu reduzieren.
Über die Sicherheit und Wirksamkeit von Dopacard bei Kindern liegen zur Zeit noch keine Daten vor.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Dopacard ist kontraindiziert:
bei Patienten, die mit Monoaminoxydasehemmern (MAOI's) behandelt werden;
bei Patienten mit einer Obstruktion der Ausflussbahn des linken Ventrikels, wie z.B. Aortenstenose oder hypertropher, obstruktiver Kardiomyopathie;
bei Patienten mit einem Phäochromozytom;
bei Patienten mit Thrombozytopenie.

Vorsichtsmassnahmen
Dopacard sollte vorsichtig angewendet werden beim akuten Myokardinfarkt oder bei Patienten, die kürzlich Angina-pectoris Beschwerden hatten, weil ein starker Herzfrequenzanstieg den Sauerstoffbedarf des Herzens erhöht und somit die Gefahr einer Ischämie verstärkt.
Zur Verminderung hypotonischer Zwischenfälle oder eines Kreislaufkollapse sollte vor der Anwendung von Dopacard eine möglicherweise bestehende Hypovolämie korrigiert werden.
Hypovolämie sollte auch während der Therapie korrigiert werden, da aufgrund der Behandlung mit Dopacard Vasodilatation auftreten kann. Es sollte allerdings bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz darauf geachtet werden, dass die Natrium- und Flüssigkeitszufuhr während der Applikation von Dopacard eingeschränkt werden.
Dopacard sollte bei Patienten mit schwerer Hypotonie oder deutlich reduziertem systemischen vaskulären Widerstand nicht verabreicht werden, bis spezifische Massnahmen getroffen wurden, die den Blutdruck auf einen klinisch akzeptablen Wert korrigieren.
Wie auch mit anderen beta-adrenergen Agonisten wurde bei einigen Patienten ein Absinken der Anzahl zirkulierender Blutplättchen beobachtet. Es wurden jedoch bei klinischen Studien keine Nebenwirkungen festgestellt, die durch die Veränderung der Thrombozytenzahl verursacht wurden.
Dopacard sollte bei Vorliegen einer Hypokaliämie bzw. Hyperglykämie mit Vorsicht verwendet werden. Dopacard, wie auch andere Beta-2-Agonisten, senkt den Kaliumspiegel im Plasma und steigert den Glukosespiegel. Obwohl diese Erscheinungen geringen Ausmasses und reversibel sind, ist es ratsam, bei gefährdeten Patienten die Kalium- und Glukosewerte zu kontrollieren. Hierzu gehören Diabetiker, Patienten mit Myokardinfarkt oder Patienten, die mit Diuretika und Herzglykosiden behandelt werden.
Es liegen Meldungen über benigne Arrhythmien wie ventrikulären Extrasystolen, oder selten, über schwerwiegende Arrhythmien vor. Sollte es bei der Anwendung von Dopacard zu Arrhythmien kommen, sollte eine Dosisreduktion oder ein zeitweiliges Absetzen der Dopacard-Infusion in Erwägung gezogen werden.
Bei Patienten mit erniedrigtem Gefässwiderstand sollte Dopacard nicht als direkter Ersatz von vassopressorischen Substanzen oder andern positiv inotropen Substanzen eingesetzt werden.
Wie bei anderen parenteral applizierten Katecholaminen, liegen vereinzelte Berichte über eine teilweise Toleranzentwicklung mit einhergehender Abnahme des hämodynamischen Ansprechens während einer ausgedehnten Infusion mit Dopacard vor.
Das Risiko einer Thrombophlebitis oder einer lokalen Nekrose kann bei der peripheren Applikation von Dopacard in einer Konzentration, die 1 mg/ml übersteigt, erhöht sein. Liegen die Konzentrationen bei einer peripheren Applikation unter 1 mg/ml, tritt Thrombophlebitis selten auf.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Über den Einsatz von Dopacard bei schwangeren und stillenden Frauen liegen noch keine Erfahrungen vor.
Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.
Es ist nicht bekannt, ob Dopexamin in die Muttermilch übertritt. Wegen des potentiellen Risikos unerwünschter Wirkungen auf den Säugling und unter Berücksichtigung des therapeutischen Nutzens für die stillende Frau, sollten Mütter, die mit Dopacard behandelt werden, abstillen.

Unerwünschte Wirkungen

Tachykardie ist die häufigste unerwünschte Wirkung unter der Behandlung mit Dopacard (11,8% bei Patienten mit akuter Exazerbation einer chronischen Herzinsuffizienz; 19,4% bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterzogen).
Die Zunahme der Herzfrequenz ist dosisabhängig und in den meisten Fällen nicht klinisch signifikant. Bei Patienten mit bereits vorhandenem Vorhofflimmern kann die Tachykardie deutlicher hervortreten. In diesen Fällen sollte die Infusion reduziert oder zeitweise unterbrochen werden.
Hypertonie und eine vorübergehende Hypotonie wurden nach Herzoperationen beobachtet (8,8% bzw. 7,0%). Diese unerwünschten Wirkungen sind jedoch nach einer Herzoperation nicht ungewöhnlich. Hypotonie trat in Studien bei Patienten mit akuter Exazerbation einer chronischen Herzinsuffizienz in 6,3% der Fälle auf.
Weitere unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von Â≥1% auftraten, sind:

Kardiovaskulär: Tachyarrhythmien wie ventrikuläre Arrhythmien, supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen, Sinus- und Knotenbradykardien, Verschlimmerung der Herzinsuffizienz, einhergehend mit Asystolie, Angina pectoris, Herzinfarkt, Veränderungen der kardialen Enzyme und unspezifische Änderungen im EKG wie z.B. ST-Strecken-Erhöhungen.
Vorhof- und Kammerflimmern wurde bei 1,8% bzw. 0,4% der Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz sowie bei 3,1% bzw. 0,3% der Patienten, die sich einer Herz­operation unterzogen, beobachtet.

Nicht-kardiovaskulär: Nausea und Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen, Diaphorese und Dyspnöe.
Eine vorsichtige Auftitration der Dosis vermag das Auftreten der oben erwähnten unerwünschten Wirkungen zu minimieren.
Selten beobachtete, schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterzogen: Niereninsuffizienz, Ventilationsstörungen, akutes erschöpfendes Atmungssyndrom, Lungenödem, pulmonale Hypertonie, Bluten und Septikämie.

Interaktionen

Da Dopacard die neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin verhindert, kann es die Wirkung von exogen zugeführtem Noradrenalin und Dopamin verstärken. Vorsicht ist geboten, wenn eine dieser beiden Substanzen gleichzeitig mit oder sofort nach der Infusion von Dopacard verabreicht wird.
Die gleichzeitige Verwendung von beta-adrenergen und dopaminergen Antagonisten erfordert besondere Vorsicht, da es zu einer Abschwächung der Dopacard-Wirkung kommen kann.

Überdosierung

Die Plasmahalbwertszeit beträgt ungefähr 6-7 Minuten. Folglich sind die Auswirkungen einer Überdosierung von kurzer Dauer, wenn die Applikation unterbrochen wird. Die Symptome eine Überdosierung resultieren aus der Pharmakologie von Dopacard und beinhalten exzessive Tachykardie, Hypotonie, Tremor, Übelkeit, Erbrechen und Angina pectoris. Die Behandlung sollte sich nach den Symptomen richten.
Bei i.v. Verabreichung von Dopacard in Konzentrationen, die über den empfohlenen Dosierungen liegen (siehe «Dosierung/Anwendung»), können lokale Nekrosen auftreten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Dopacard wird in alkalischen Lösungen inaktiviert und darf daher nicht mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gemischt werden. Dopacard sollte auch nicht mit anderen Wirkstofflösungen gemischt werden. Kontakte mit Metallteilen (z.B. Infusionsapparat) sollte vermieden werden.

Hinweise
Wie bei anderen Katecholaminen kann sich die Dopacardlösung innerhalb der empfohlenen Lagerzeit leicht rosa färben. Ein Verlust der Wirksamkeit ist mit diesem Farbwechsel nicht verbunden. Die Ampullen dürfen jedoch nicht mehr verwendet werden, wenn sich der Inhalt stark verfärbt hat.

Haltbarkeit
Unter 25 °C und vor Sonnenlicht geschützt aufbewahren. Vor der Anwendung frisch hergestellte Infusionslösungen bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur stabil.

IKS-Nummern

48300.

Stand der Information

Dezember 1997.
RL88