ch.oddb.org
 
Analysen | Apotheken | Arzt | Interaktionen | Medikamente | MiGeL | Services | Spital | Zulassungsi.
Fachinformation zu Cymevene®:Roche Pharma (Schweiz) AG
Vollst. FachinformationDDDÄnderungen anzeigenHeatmap anzeigenDrucken 
Zusammens.Galen.FormInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Kontraind.Warn.hinw.Interakt.Schwangerschaft
Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ganciclovirum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Durchstechflasche enthält 500 mg Ganciclovirum ut Ganciclovirum natricum, pro vitro.
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cymevene ist indiziert für die Behandlung von CMV-Infektionen, die das Leben oder das Sehen von immungeschädigten Patienten gefährden. Diese Infektionen umfassen eine Retinitis, eine Colitis, eine Pneumonie und andere viszerale Schäden, oder eine systemische Infektion ohne festgestellte viszerale Schäden. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cymevene wurden nur bei schweren CMV-Infektionen nachgewiesen, nicht jedoch in kongenitalen, oder neonatalen CMV-Krankheiten, oder in CMV-Infektionen bei nicht immungeschädigten Patienten.
Cymevene ist indiziert für die Prophylaxe von CMV-Erkrankungen nach Herz-, Lungen-, und Herz-Lungentransplantation.
Zur Bestätigung der ätiologischen Diagnose sollten geeignete Labortests (Kultur, Nachweis von Antigenen usw.) durchgeführt werden. Bei Verdacht einer Retinitis sollte die Diagnose auf typische Schäden der Netzhaut in Verbindung mit positiver Kultur in Blut-, Urin- oder anderen Entnahmen begründet sein. Die Diagnose einer CMV-Infektion sollte nicht durch den einzigen Nachweis von Antikörpern oder von histologischen Schäden wie virale Inklusionen in einer Biopsieprobe gestellt werden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Initialtherapie
Erwachsene: bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, 5 mg pro kg als i.v. Infusion während einer Stunde alle 12 Stunden (10 mg pro kg/Tag) während 14 bis 21 Tagen.
Erhaltungstherapie
Erwachsene: bei Patienten, bei welchen das Immunsystem nicht wiederhergestellt ist und infolgedessen ein Rückfall-Risiko besteht, kann eine Dosis von 6 mg pro kg/Tag während 5 Tagen pro Woche verabreicht werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Niereninsuffizienz
Patienten mit Niereninsuffizienz erhalten in Abhängigkeit der Kreatinin-Clearance die in folgender Tabelle angegebenen Dosen:

Kreatinin-Clearance
(ml/min)

Initial-Dosis
(mg/kg)

Erhaltungs-Dosis
(mg/kg)

≥70 ml

5.0 (2× täglich)

5.0 (1× täglich)

50-69

2.5 (2× täglich)

2.5 (1× täglich)

25-49

2.5 (1× täglich)

1.25 (1× täglich)

10-24

1.25 (1× täglich)

0.625 (1× täglich)

<10

1.25 (3× wöchentlich nach der Hämodialyse)

0.625 (3× wöchentlich)

Die Kreatinin-Clearance errechnet sich wie folgt:
Männer:
ClKreat = {(140 - Alter [in Jahren] x Körpergewicht [kg])} : {72 × (0.011 × Serumkreatinin [mmol/l])}.
Frauen:
ClKreat = 0.85 × Wert für Männer.
Da bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung empfohlen wird, sollte das Serumkreatinin oder die Kreatinin-Clearance sorgfältig kontrolliert werden.
Daten von Dialysepatienten weisen darauf hin, dass die Ganciclovir-Plasmaspiegel nach erfolgter Hämodialyse um etwa 50% erniedrigt sind.
Patienten mit Leukopenie, schwerer Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie
Granulozytopenie (Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie, Knochenmarkdepression und aplastische Anämie wurden bei mit Ganciclovir behandelten Patienten beobachtet.
Eine Therapie sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25'000/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Geriatrische Patienten
Bei geriatrischen Patienten wurde Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cymevene nicht geprüft.
Da geriatrische Patienten häufig eine Niereninsuffizienz aufweisen, sollte Ganciclovir unter besonderer Berücksichtigung ihrer Nierenfunktion verabreicht werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen: Patienten mit Niereninsuffizienz»).
Pädiatrische Patienten
Ganciclovir ist für die Behandlung von pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wegen fehlender klinischer Erfahrungen bisher nicht zugelassen worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ganciclovir bei pädiatrischen Patienten einschliesslich der Behandlung von kongenitalen oder neonatalen CMV-Infektionen wurden nicht ermittelt. Die Anwendung von Ganciclovir in der Pädiatrie erfordert wegen des langfristigen kanzerogenen und reproduktionstoxikologischen Potenzials äusserste Vorsicht. Der mögliche Nutzen der Behandlung sollte die Risiken rechtfertigen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Applikationsart
Nicht als rasche intravenöse Injektion verabreichen, da die Toxizität von Cymevene durch übermässige Plasmakonzentrationen verstärkt werden kann.
Die intramuskuläre oder subkutane Anwendung kann wegen des hohen pH-Wertes (9-11) der Cymevene-Lösung eine schwere Reizung der Gewebe bewirken.

Kontraindikationen

Cymevene ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Ganciclovir, Valganciclovir oder einen der Hilfsstoffe.
Bei Neutropenie unter 500/µl und/oder bei Thrombopenie unter 25'000/µl darf Cymevene nicht verabreicht werden.
Während der Schwangerschaft, der Stillzeit und bei Männern, die ein Kind zeugen wollen, ist Cymevene kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kreuzallergie
Aufgrund der ähnlichen chemischen Struktur von Ganciclovir, Aciclovir und Penciclovir ist eine Kreuzallergie gegen diese Substanzen möglich. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Cymevene Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Aciclovir oder Penciclovir (oder deren Prodrug Valaciclovir bzw. Famciclovir) verordnet wird.
Ganciclovir darf wegen seiner relativ hohen Toxizität nur bei schweren CMV-Infektionen und nicht bei anderen Viruserkrankungen eingesetzt werden. Das Pflegepersonal sollte beim Umgang mit Ganciclovir als potenzielles Karzinogen besondere Vorsicht walten lassen.
Mutagenität, Teratogenität, Karzinogenität, Fertilität und Kontrazeption
In Tierstudien hat sich Ganciclovir als mutagen, teratogen und karzinogen erwiesen und beeinträchtigte die Fertilität. Cymevene ist daher beim Menschen als potenziell teratogene und karzinogene Substanz anzusehen, die möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen verursachen kann. Basierend auf klinischen und präklinischen Studien kann Cymevene eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der Spermatogenese verursachen (siehe «Präklinische Daten», «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen», «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung»).
Vor der Einleitung einer Therapie mit Ganciclovir sollten die Patienten daher auf die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufmerksam gemacht werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während und bis mindestens 30 Tage nach der Behandlung zumindest eine zuverlässige, vorzugsweise aber zwei Empfängnisverhütungsmassnahmen anzuwenden. Sexuell aktive Männer müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Cymevene und für mindestens 90 Tage danach Empfängnisverhütungsmassnahmen mit Barrierewirkung zu treffen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Myelosuppression
Bei Patienten mit vorbestehender hämatologischer Zytopenie oder einer arzneimittelbedingten hämatologischen Zytopenie in der Krankengeschichte oder bei Patienten unter Bestrahlungstherapie sollte Cymevene mit Vorsicht angewendet werden.
Eine Neutropenie (unter 1000/mm3) tritt bei 38% der mit Cymevene behandelten Patienten auf und wird im Allgemeinen während der ersten oder zweiten Woche der Initialtherapie und vor Verabreichung einer kumulativen Dosis von 200 mg/kg beobachtet. Meistens normalisiert sich die Zahl der Leukozyten innert 3 bis 7 Tagen nach Absetzen der Therapie oder nach Reduktion der Dosis. Da kein Zusammenhang zwischen Häufigkeit der Neutropenie und Leukozytenzahl vor der Behandlung festgestellt wurde, kann dieses Risiko nicht vorausgesehen werden. Trotzdem ist bei Patienten mit vorausgegangener neutropenischer Reaktion auf andere Arzneimittel Vorsicht geboten.
Eine Thrombopenie (unter 50'000/mm3) wird bei 19% der Patienten beobachtet. Diese Toxizität tritt eher bei Patienten auf, die mit Immunsuppressiva behandelt wurden, als bei Aids-Patienten. Das Risiko einer Thrombopenie ist höher, wenn die initiale Thrombozytenzahl geringer ist als 100'000/mm3.
Bei mit Cymevene behandelten Patienten wurde eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarkinsuffizienz und aplastische Anämie beobachtet. Eine Therapie damit sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25'000 Zellen/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie wird empfohlen, eine Behandlung mit hämatopoietischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Unterbrechung der Behandlung zu erwägen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Es wird empfohlen, bei allen Patienten, insbesondere bei solchen mit Niereninsuffizienz, während der Therapie das grosse Blutbild, einschliesslich der Thrombozytenzahl, zu überwachen(siehe «Unerwünschte Wirkungen, Laborwertveränderungen»).
Die Nierenfunktion sollte regelmässig überprüft werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist in Abhängigkeit der Kreatinin-Clearance eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Anwendung zusammen mit anderen Arzneimitteln
Bei Patienten, die Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir einnehmen, wurden Krampfanfälle beobachtet. Deshalb sollte Cymevene nur gleichzeitig mit Imipenem-Cilastatin gegeben werden, wenn der potenzielle Nutzen die Risiken überwiegt (siehe «Interaktionen»).
Sowohl Zidovudin als auch Cymevene können eine Neutropenie und Anämie verursachen. Manche Patienten vertragen unter Umständen keine gleichzeitige volldosierte Therapie mit diesen beiden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»).
Da die Plasmakonzentrationen von Didanosin während einer Begleittherapie mit Cymevene ansteigen können, müssen die Patienten engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
Eine gleichzeitige Behandlung mit Cymevene und Arzneimitteln, die als myelosuppressiv bekannt sind oder die Nierenfunktion beeinträchtigen können, kann zu verstärkten toxischen Wirkungen führen (siehe «Interaktionen»).
Da Cymevene durch die Nieren ausgeschieden wird, sollte während der Behandlung eine ausreichende Hydratation gewährleistet werden.
Die Lösungen von Cymevene haben einen hohen pH-Wert (9-11) und können eine Phlebitis und/oder einen Schmerz am Ort der Infusion verursachen. Deshalb soll in Venen mit genügender Durchblutung injiziert werden, um eine rasche Verdünnung und Verteilung zu ermöglichen.
Geriatrische Patienten
Bei geriatrischen Patienten wurden die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Cymevene nicht geprüft, so dass eine Verabreichung mit Vorsicht und unter besonderer Berücksichtigung der Nierenfunktion erfolgen sollte.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ganciclovir bei pädiatrischen Patienten einschliesslich der Behandlung von kongenitalen oder neonatalen CMV-Infektionen wurde nicht ermittelt. Die Anwendung von Ganciclovir in der Pädiatrie erfordert wegen des langfristigen kanzerogenen und reproduktionstoxikologischen Potenzials äusserste Vorsicht. Der mögliche Nutzen der Behandlung sollte die Risiken rechtfertigen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Vorsichtsmassnahmen für die Herstellung der Ganciclovir-Lösung:
Die Ganciclovir-Lösung muss wegen des hohen pH-Wertes (9-11) und des kanzerogenen Potentials mit Vorsicht zubereitet werden. Die Verwendung von Gummihandschuhen sowie Schutzbrillen wird empfohlen.
Im Falle eines zufälligen Kontaktes mit dem Produkt ist die Haut oder die Schleimhaut, welche mit dem Produkt in Kontakt kam, sorgfältig mit Wasser und Seife zu reinigen; die Augen sind während 15 Minuten mit Wasser zu spülen. Im Weiteren werden für Cymevene Vorsichtsmassnahmen wie bei Zytostatika empfohlen.

Interaktionen

Imipenem - Cilastatin
Bei Patienten, die gleichzeitig Ganciclovir und Imipenem-Cilastatin einnahmen, sind Krampfanfälle beobachtet worden, und eine pharmakodynamische Interaktion zwischen diesen beiden Substanzen erscheint möglich. Diese Arzneimittel sollten deshalb nur gleichzeitig gegeben werden, wenn der potenzielle Nutzen die möglichen Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Potenzielle Arzneimittelinteraktionen
Toxische Wirkungen können sich verstärken, wenn Ganciclovir gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken oder die Nierenfunktion beeinträchtigen. Dazu zählen Nukleosidanaloga (z.B. Zidovudin, Didanosin, Stavudin), Immunosuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Mycophenolat-Mofetil), antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Doxorubicin, Vincristin, Vinblastin, Hydroxyharnstoff) und Antiinfektiva (z.B. Trimethoprim/Sulfonamid-Kombination, Dapson, Amphotericin B, Flucytosin, Pentamidin). Diese Substanzen sollten daher nur dann für eine Anwendung zusammen mit Ganciclovir in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen gegenüber den möglichen Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Anwendung zusammen mit anderen Arzneimitteln»). Wenn eine gleichzeitige Gabe unvermeidbar ist, sollten die Patienten auf verstärkt auftretende Nebenwirkungen hin überwacht werden.
Zidovudin (AZT)
Sowohl Zidovudin als auch Cymevene können Neutropenie und Anämie verursachen, und bei gleichzeitiger Verabreichung dieser beiden Substanzen kann eine pharmakodynamische Interaktion stattfinden.Manche Patienten können unter Umständen keine volldosierte Begleittherapie mit diesen beiden Arzneimitteln vertragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Anwendung zusammen mit anderen Arzneimitteln»).
Didanosin
Die Plasmakonzentrationen von Didanosin waren bei i.v.-Verabreichung mit Ganciclovir durchgängig erhöht. Bei intravenösen Dosen von 5 bzw. 10 mg pro kg/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Didanosin um 38% bis 67% beobachtet, was eine pharmakokinetische Interaktion bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen bestätigt. Es fand sich kein signifikanter Effekt auf die Ganciclovir-Konzentrationen. Die Patienten sollten wegen des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Didanosin in Gegenwart von Ganciclovir engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin (z.B. Pankreatitis) überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Probenecid
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid und oralem Ganciclovir kam es zu einer statistisch signifikant geringeren renalen Clearance von Ganciclovir (20%), die zu einer statistisch signifikant höheren Exposition (40%) führte. Diese Veränderungen entsprachen einer Wechselwirkung, die auf einem kompetitiven Mechanismus bei der renal-tubulären Exkretion beruht. Patienten, die gleichzeitig Probenecid und Cymevene erhalten, sollten daher engmaschig auf toxische Wirkungen von Ganciclovir überwacht werden.
Da Ganciclovir über die Nieren ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik») kann die Toxizität auch verstärkt werden, wenn Cymevene gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die die renale Clearance von Ganciclovir verringern und damit dessen Konzentration im Körper erhöhen könnten. Die renale Clearance von Ganciclovir könnte durch zwei Mechanismen gehemmt werden: (a) durch Nephrotoxizität, verursacht durch Wirkstoffe wie z.B. Cidofovir und Foscarnet, und (b) durch kompetitive Hemmung der aktiven tubulären Sekretion in der Niere, verursacht z.B. durch andere Nukleosidanaloga.
Diese Arzneimittel sollten daher nur gleichzeitig mit Ganciclovir angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken übersteigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Angaben zur Anwendung von Cymevene bei schwangeren Frauen vor. Ganciclovir passiert leicht die menschliche Plazenta.
Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in tierexperimentellen Studien mit Ganciclovir beobachteten Reproduktionstoxizität und Teratogenität (siehe «Präklinische Daten») besteht grundsätzlich das Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen.
Frauen und Männer im gebär- bzw. zeugungsfähigen Alter
Fertilität
In tierexperimentellen Studien wurde beobachtet, dass Ganciclovir die Fertilität beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»). In einer klinischen Studie wurden nierentransplantierte Patienten, die bis zu 200 Tage lang Valcyte (ein Prodrug von Cymevene) als CMV-Prophylaxe erhielten, mit einer unbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Unter der Behandlung mit Valcyte wurde die Spermatogenese gehemmt. Bei der Nachuntersuchung ungefähr sechs Monate nach dem Absetzen der Behandlung war die mittlere Spermiendichte bei den behandelten Patienten mit derjenigen in der unbehandelten Kontrollgruppe vergleichbar. Bei den mit Valcyte behandelten Patienten wiesen alle Patienten mit normaler Spermiendichte (n=7) sowie 8/13 Patienten mit geringer Spermiendichte bei Studienbeginn nach Beendigung der Behandlung normale Spermienzahlen auf. In der Kontrollgruppe wiesen alle Patienten mit normaler Spermiendichte (n=6) sowie 2/4 Patienten mit geringer Spermiendichte bei Studienbeginn am Ende der Nachbeobachtung eine normale Spermiendichte auf.
Kontrazeption
Vor der Einleitung einer Behandlung mit Ganciclovir sollten die Patientinnen daher auf die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufmerksam gemacht und angewiesen werden während der Behandlung und danach mindestens 30 Tage lang, mindestens eine zuverlässige, vorzugsweise aber zwei Verhütungsmassnahmen anzuwenden.
Cymevene kann beim Mann eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der Spermatogenese verursachen.
Sexuell aktive Männer müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Cymevene und für mindestens 90 Tage danach Empfängnisverhütungsmassnahmen mit Barrierewirkung zu treffen (siehe «Präklinische Daten»).
Schwangerschaft
Cymevene darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der therapeutische Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko einer teratogenen Schädigung des Kindes überwiegt.
Die sichere Anwendung von Cymevene während Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Aus tierexperimentellen Daten geht hervor, dass Ganciclovir in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden wird. Es ist daher wahrscheinlich, dass Ganciclovir in die Muttermilch übertritt und möglicherweise bei gestillten Säuglingen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslöst. Daher muss abgestillt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Bei Patienten, die Cymevene erhalten, können unerwünschte Wirkungen wie zum Beispiel Krampfanfälle, starke Müdigkeit, Schwindel und Verwirrtheit auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Solche Wirkungen beeinträchtigen Aufgaben, die Aufmerksamkeit erfordern, darunter auch die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Valganciclovir ist ein Pro-Drug von Ganciclovir, und es kann davon ausgegangen werden, dass Nebenwirkungen von Valganciclovir auch bei Anwendung von Ganciclovir auftreten. Daher sind in der Tabelle der Nebenwirkungen unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die bei intravenöser oder oraler Anwendung von Ganciclovir (nicht mehr erhältlich) oder bei Anwendung von Valganciclovir aufgetreten sind (siehe Tabelle 2).
Bei Patienten unter Behandlung mit Ganciclovir/Valganciclovir sind hämatologische Reaktionen wie Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie die schwersten und häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen.
Die in der Tabelle mit den Nebenwirkungen angegebenen Häufigkeiten stammen aus einem kombinierten Kollektiv aus HIV-infizierten Patienten (n=1704) unter Erhaltungstherapie mit Ganciclovir (GAN1697, GAN1653, GAN2304, GAN1774, GAN2226, AVI034, GAN041) oder Valganciclovir (WV1537, WV15705). Hiervon ausgenommen sind die Häufigkeitsangaben für Agranulozytose, Granulozytopenie und anaphylaktische Reaktion, die aus den Post-Marketing-Erfahrungen hervorgehen. Die Häufigkeiten sind in Prozenten sowie als CIOMS-Häufigkeitskategorien angegeben, definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).
Das Sicherheitsprofil von Ganciclovir/Valganciclovir ist bei HIV-Patienten und bei Transplantatpatienten insgesamt übereinstimmend, ausser dass Netzhautablösung nur bei HIV-Patienten mit CMV-Retinitis beschrieben worden ist. Es gibt jedoch gewisse Unterschiede in Bezug auf die Häufigkeit bestimmter Reaktionen. Intravenös verabreichtes Ganciclovir ist mit einem niedrigeren Diarrhöe-Risiko assoziiert als oral verabreichtes Valganciclovir. Pyrexie, Candida-Infektionen, Depression, schwere Neutropenie (ANC <500 µl) und Hautreaktionen werden häufiger bei Patienten mit HIV berichtet. Funktionsstörungen der Nieren und der Leber werden dagegen häufiger bei Organtransplantatempfängern berichtet.
Tabelle 2: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen (ADR) von Ganciclovir/Valganciclovir bei HIV-Patienten unter Erhaltungstherapie (n=1704).

ADR
(MedDRA)
Systemorganklasse

Prozent

Häufigkeitskategorie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Candida-Infektionen, einschliesslich oraler Candidose

22%

Sehr häufig

Infektion der oberen Atemwege

16%

Sepsis

7%

Häufig

Influenza

3%

Infektion der Harnwege

2%

Cellulitis

1%

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

 

Neutropenie

26%

Sehr häufig

Anämie

20%

Thrombozytopenie

7%

Häufig

Leukopenie

4%

Panzytopenie

1%

Knochenmarkinsuffizienz

0,3%

Gelegentlich

Aplastische Anämie

0,1%

Selten

Agranulozytose*

0,02%

Granulozytopenie*

0,02%

Verminderte Prothrombinspiegel*

Erkrankungen des Immunsystems:

Überempfindlichkeit

1%

Häufig

Anaphylaktische Reaktion*

0,02%

Selten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Verringerter Appetit

12%

Sehr häufig

Gewichtsabnahme

6%

Häufig

Psychiatrische Erkrankungen:

Depression

7%

Häufig

Verwirrtheitszustand

3%

Angststörung

3%

Unruhe

1%

Gelegentlich

Psychotische Störung

0,2%

Abnormes Denken

0,2%

Halluzinationen

0,2%

Erkrankungen des Nervensystems:

 

 

Kopfschmerzen

17%

Sehr häufig

Insomnia

7%

Häufig

Periphere Neuropathie

6%

Schwindel

6%

Parästhesie

4%

Hypoästhesie

3%

Krampfanfall

2%

Dysgeusie (Störung des Geschmackssinns)

1%

Tremor

1%

Gelegentlich

Augenerkrankungen:

Netzhautablösung**

6%

Häufig

Sehstörung

7%

Mouches volantes

4%

Augenschmerzen

3%

Bindehautentzündung

2%

Makulaödem

1%

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Ohrenschmerzen

1%

Häufig

Taubheit

1%

Gelegentlich

Herzerkrankungen:

Arrhythmien

0,5%

Gelegentlich

Gefässerkrankungen:

Hypotonie

2%

Häufig

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Husten

18%

Sehr häufig

Dyspnoe

12%

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Diarrhö

34%

Sehr häufig

Übelkeit

26%

Erbrechen

15%

Bauchschmerzen

11%

Obstipation

4%

Häufig

Dyspepsie

5%

Flatulenz

5%

Oberbauchschmerzen

5%

Mundulzeration

3%

Dysphagie

3%

abdominale Aufblähungen

2%

Pankreatitis

2%

Leber- und Gallenerkrankungen:

Alkalische Phosphatase im Blut erhöht

4%

Häufig

Leberfunktionsstörung

3%

Aspartat-Aminotransferase erhöht

2%

Alanin-Aminotransferase erhöht

1%

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Dermatitis

12%

Sehr häufig

Nachtschweiss

8%

Häufig

Juckreiz

5%

Ausschlag

3%

Alopezie

1%

Trockene Haut

1%

Gelegentlich

Nesselsucht

1%

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Rückenschmerzen

4%

Häufig

Myalgie

4%

Arthralgie

3%

Muskelspasmen

3%

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Niereninsuffizienz

3%

Häufig

Reduzierte renale Kreatininclearance

2%

Blutkreatinin erhöht

2%

Nierenversagen

1%

Gelegentlich

Hämaturie

1%

Akutes Nierenversagen*

Oligurie*

Anurie*

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Unfruchtbarkeit beim Mann

0,2%

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Pyrexie

34%

Sehr häufig

Starke Müdigkeit

19%

Reaktion an der Injektionsstelle

7%

Häufig

Schmerzen

6%

Schüttelfrost

5%

Krankheitsgefühl

2%

Asthenie

2%

Schmerzen im Brustkorb

1%

Gelegentlich

* Die Häufigkeiten dieser unerwünschten Wirkungen stammen aus den Post-Marketing-Erfahrungen.
** Netzhautablösung wurde nur in Studien mit AIDS-Patienten unter Behandlung mit Cymevene gegen CMV-Retinitis berichtet.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Neutropenie
Es ist nicht möglich, das Neutropenie-Risiko auf der Basis der Anzahl der Neutrophilen vor der Behandlung vorherzusagen. In der Regel tritt Neutropenie in der ersten oder zweiten Woche der Induktionstherapie auf. Nach Absetzen des Arzneimittels oder Dosisreduzierung normalisiert sich die Zellzahl meist innerhalb von 2 bis 5 Tagen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Thrombozytopenie
Bei Patienten mit niedriger Anfangsthrombozytenzahl (<100'000/ml) besteht ein erhöhtes Risiko der Entwicklung einer Thrombozytopenie. Bei Patienten mit iatrogener Immunsuppression aufgrund einer Behandlung mit Immunsuppressiva besteht ein höheres Thrombozytopenie-Risiko als bei AIDS-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine schwere Thrombozytopenie kann mit einer möglicherweise lebensbedrohlichen Blutung assoziiert sein.
Die unter Valganciclovir angegebenen Laborwertveränderungen aus den beiden klinischen Studien (n=370) sind in Tabelle 3 angegeben.
Laborwertveränderungen
Die dokumentierten Laborwertveränderungen bei erwachsenen Patienten mit CMV-Retinitis und bei erwachsenen Empfängern eines soliden Organtransplantats, die bis zum 100. Tag nach Transplantation Valganciclovir erhielten, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Inzidenz der Laborwertveränderungen war vergleichbar mit der bei verlängerter Prophylaxe auf bis zu 200 Tage bei Hochrisiko-Nierentransplantatempfängern.
Tabelle 3: Laborwertveränderungen

Laborwertveränderungen

Patienten mit CMV-Retinitis

Patienten nach solider Organtransplantation

 

Valganciclovir
n = 370
%

Valganciclovir
n = 244
%

Orales
Ganciclovir
n = 126
%

Neutropenie: ANC/µl

<500

16

5

3

500–<750

17

3

2

750–<1000

17

5

2

Anämie: Hämoglobin g/dl

<6,5

7

1

2

6,5–<8,0

10

5

7

8,0–<9,5

14

31

25

Thrombozytopenie: Thrombozyten/µl

<25'000

3

0

2

25'000–<50'000

5

1

3

50'000–<100'000

21

18

21

Serumkreatinin mg/dl:

>2,5

2

14

21

>1,5–2,5

11

45

47

Überdosierung

Erfahrungen bei Überdosierung mit intravenösem Ganciclovir
Berichte über Überdosierungen mit intravenösem Ganciclovir, mitunter mit tödlichem Ausgang, liegen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen vor.
In einigen dieser Fälle wurden keine unerwünschten Wirkungen angegeben. Bei den meisten Patienten traten eine oder mehrere der folgenden unerwünschten Wirkungen auf:
·Hämatotoxizität: Myelosuppression, einschliesslich Panzytopenie, Knochenmarkinsuffizienz, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie;
·Hepatotoxizität: Hepatitis, Leberfunktionsstörung;
·Nierentoxizität: Verschlimmerung einer Hämaturie bei einem Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz, akute Nierenschädigung, erhöhte Kreatininwerte;
·Gastrointestinale Toxizität: Bauchschmerzen, Diarrhöe, Erbrechen;
·Neurotoxizität: generalisierter Tremor, Krampfanfall.
Hämodialyse und Hydratation können bei Patienten, die eine Überdosis orales Ganciclovir erhalten haben, zur Senkung der Plasmaspiegel wirksam sein (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Erfahrungen bei Überdosierung mit Valganciclovir
Bei einem Erwachsenen entwickelte sich nach mehrtägiger Verabreichung einer Dosis, die um mindestens das 10fache höher war als dem Schweregrad der Niereninsuffizienz (verminderte Kreatinin-Clearance) des Patienten entsprechend empfohlen wird, eine letale Knochenmarkdepression (medulläre Aplasie).
Bei Patienten, die eine Überdosis Valganciclovir erhalten, kann eine Hämodialyse und Hydratation wirksam sein, um die Blutplasmaspiegel zu senken (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen - Dialyse-Patienten»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AB06
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Ganciclovir ist ein synthetisches Nucleosid-Analog von 2'-Desoxyguanosin, das die Replikation von Herpes-Viren in vitro und in vivo hemmt.
In CMC-infizierten Zellen wird Ganciclovir zunächst durch die virale Proteinkinase UL97 zu Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen wobei Ganciclovir-Triphosphat gebildet wird, das dann langsam intrazellulär metabolisiert wird. Es wurde gezeigt, dass diese Reaktion in HSV- und HCMV-infizierten Zellen mit Halbwertzeiten von 18 bzw. zwischen 6 und 24 Stunden nach Entfernen von extrazellulärem Ganciclovir stattfindet. Da die Phosphorylierung weitgehend von der viralen Kinase abhängt, erfolgt die Phosphorylierung von Ganciclovir bevorzugt in virusinfizierten Zellen.
Die virostatische Aktivität von Ganciclovir ist durch die Hemmung der viralen DNS-Synthese durch zwei Mechanismen bedingt:
a.kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch die virale DNA-Polymerase und
b.Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, was zum Abbruch der viralen DNA-Kette führt oder nur eine sehr geringfügige weitere Verlängerung dieser DNA-Kette zulässt.
Antivirale Aktivität
Das Spektrum empfindlicher Viren beim Menschen umfasst das humane Zytomegalievirus (HCMV), die Herpes-Simplex-Viren 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2), die humanen Herpesviren 6, 7 und 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), das Epstein-Barr Virus (EBV), das Varicella-Zoster Virus (VZV) und das Hepatitis-B Virus.
Die antivirale Aktivität in vitro, gemessen als IC50 von Ganciclovir gegenüber CMV, liegt im Bereich von 0.08 µM (0.02 µg/ml) bis 14.32 µM (3.58 µg/ml).
Virusresistenz
Nach chronischer Verabreichung von Ganciclovir oder Valganciclovir können gegen Ganciclovir resistente Viren auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97), das für die Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, oder im viralen Polymerase-Gen (UL54) kommt. Mutationen in UL97 treten früher und häufiger auf als Mutationen in UL54. Viren mit Mutationen im UL97-Gen sind gegen Ganciclovir als Monosubstanz resistent, wobei M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W die am häufigsten beschriebenen Substitutionen in Zusammenhang mit einer Ganciclovirresistenz sind. Viren mit Mutationen im UL54-Gen können eine Kreuzresistenz gegen andere Virostatika, welche bei der viralen Polymerase ansetzen, aufweisen und umgekehrt. Aminosäuresubstitutionen in UL54, die Kreuzresistenz gegen Ganciclovir und Cidofovir verleihen, befinden sich im Allgemeinen in den Exonukleasedomänen und in Region V, wohingegen Aminosäuresubstitutionen, die Kreuzresistenz gegen Foscarnet verleihen, an unterschiedlicher Stelle auftreten, hauptsächlich jedoch an und zwischen den Regionen II (Codon 696-742) und III (Codon 805-845).
Therapie der CMV-Retinitis
Eine genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten-(PMNL)-Isolaten von 148 Patienten, die an einer klinischen Studie mit CMV-Retinitis teilnahmen, zeigte, dass 2.2%, 6.5%, 12.8% bzw. 15.3% der Isolate nach 3, 6, 12 bzw. 18 Monaten Behandlung mit Valganciclovir UL97-Mutationen tragen. Eine phänotypische Resistenz wurde nicht identifiziert; allerdings standen nur sehr wenige CMV-Kulturisolate zur Analyse zur Verfügung.
Klinische Wirksamkeit
Therapie der CMV-Retinitis
Klinische Studien mit Valcyte wurden bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis durchgeführt. Valcyte hat sich zur Induktionstherapie bei CMV-Retinitis als vergleichbar wirksam wie intravenöses Ganciclovir erwiesen. In einer offenen randomisierten und kontrollierten Studie wurden 160 Patienten mit Aids und neu diagnostizierter CMV-Retinitis nach einem Randomisierungsschema entweder einer Therapie mit Valcyte Tabletten (zweimal täglich 900 mg während 21 Tagen, anschliessend einmal täglich 900 mg während 7 Tagen) oder mit intravenös verabreichter Lösung von Ganciclovir (zweimal täglich 5 mg/kg während 21 Tagen, gefolgt von einmal täglich 5 mg/kg während 7 Tagen) zugeführt. Die medianen Werte betrugen für das Alter 39 Jahre, für den Ausgangswert der HIV-1-RNA 4.9 log10 und für die CD4-Zellzahl 23 Zellen/mm3. Die Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis mittels anonymer Überprüfung von Netzhautaufnahmen, die bei der Erhebung der Ausgangswerte sowie in der vierten Woche angefertigt worden waren, stellte das primäre Beurteilungskriterium für die dreiwöchige Induktionstherapie dar. In Tabelle 4 sind die Resultate nach vier Wochen aufgeführt.
Tabelle 4: Anonyme Überprüfung der Netzhautaufnahmen in der vierten Woche von Studie WV15376

 

Cymevene i.v.

Valcyte

Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis in der vierten Woche

n=80

n=80

Progression

7

7

Keine Progression

63

64

Tod

2

1

Behandlungsabbruch wegen unerwünschter Wirkungen

1

2

Nicht zur Kontrolle erschienen

1

1

CMV bei Erhebung der Ausgangswerte nicht bestätigt oder Fotografien bei Erhebung der Ausgangswerte nicht auswertbar

6

5

Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis
Bezüglich der Wirksamkeit von Valcyte bei der Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis liegen keine klinischen Vergleichsdaten vor, da Valcyte sämtlichen Patienten der Studie WV15376 nach der 4. Woche offen verabreicht wurde. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Ganciclovir ist jedoch nach Verabreichung von einmal täglich 900 mg Valganciclovir (Valcyte) ähnlich wie nach der einmal täglichen intravenösen Gabe von 5 mg/kg Ganciclovir (Cymevene). Obschon der Cmax-Wert für Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir niedriger ist als nach intravenöser Gabe von Ganciclovir, liegt er über dem Cmax-Wert, der nach oraler Verabreichung von Ganciclovir erreicht wird. Die Anwendung von Valganciclovir zur Erhaltungstherapie wird daher durch ein Plasmakonzentration-Zeit-Profil gestützt, das demjenigen von zwei bereits zugelassenen Präparaten für die Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis ähnlich ist.
Die mittlere (mediane) Zeit von der Randomisierung bis zur Progression der CMV-Retinitis betrug in der Gruppe, die die Induktions- und Erhaltungstherapie mit Valcyte erhielt, 226 (180) Tage und in der Gruppe, die eine Induktionstherapie mit intravenösem Ganciclovir und eine Erhaltungstherapie mit Valcyte erhielt, 219 (126) Tage.
Obschon keine direkten Vergleichsdaten vorliegen, kann mit Valcyte eine systemische Exposition mit Ganciclovir erreicht werden, die der vergleichbar ist, wie sie mit den empfohlenen Dosen von intravenösem Ganciclovir erzielt wird, das sich bei der Behandlung der CMV-Retinitis als wirksam erwiesen hat. Es wurde gezeigt, dass die AUC von Ganciclovir mit der Zeit bis zur Progression einer CMV-Retinitis korreliert.

Pharmakokinetik

Wegen der relativ hohen Toxizität liegen keine pharmakokinetischen Untersuchungen bei gesunden Probanden vor. Die Angaben stammen daher ausschliesslich von Patienten.
Die systemische Exposition (AUC0-24) nach einmaliger 1-stündiger intravenöser Infusion von 5 mg/kg Ganciclovir bei HIV+/CMV+ Patienten oder bei erwachsenen Aids-Patienten reichte von 18,8 bis 26,0 µg·h/ml. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax ) betrugen in dieser Patientenpopulation 7,59 bis 9,03 µg/ml.
Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung von Ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht. Im Fliessgleichgewicht lagen die Werte für das Verteilungsvolumen zwischen 0.54 bis 0.87 l/kg. Ganciclovir gelangt in die Gehirnrückenmarksflüssigkeit und diffundiert durch die Plazenta. Die Verteilung in den verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten ist beim Menschen nicht genau bekannt. Autopsien haben gezeigt, dass Ganciclovir sich in den Nieren konzentriert und in geringeren Mengen in Leber, Lunge und Hoden aufgefunden wird. Die Plasmaproteinbindung betrug bei Ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 bis 51 µg/ml 1%-2%.
Metabolismus/Elimination
Ganciclovir wird kaum metabolisiert.
Ganciclovir wird überwiegend unverändert durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion renal ausgeschieden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden mehr als 90% der intravenös verabreichten Ganciclovir-Dosis unverändert im Urin innerhalb von 24 Stunden nachgewiesen. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion betrug die systemische Clearance 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n=15) bis 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n=6) und die renale Clearance 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n=15) bis 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n=20); dies entspricht 90%-101% der verabreichten Ganciclovir-Dosis. Die Halbwertzeit betrug bei nierengesunden Patienten 2,73 ± 1,29 (n=6) bis 3,98 ± 1,78 Stunden (n=8).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Nierenschädigungen kam es zu einer Abnahme der Clearance von Ganciclovir aus Valganciclovir mit entsprechender Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.

Kreatinin-Clearance
(ml/min)

Anzahl Probanden

AUC(0-∞)
(µg.h/ml)

Cmax
(µg/ml)


(h)

>70

8

27.8 ± 7.0

5.56 ± 1.61

3.46 ± 0.66

51–70

6

50.5 ± 23.2

6.88 ± 2.54

4.85 ± 1.36

21–50

6

99.7 ± 54.8

7.08 ± 1.62

10.2 ± 4.4

11–20

6

252 ± 63

8.54 ± 1.20

21.8 ± 5.2

Deshalb ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Gesamtkörper-Clearance von Ganciclovir korreliert linear mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden mittlere systemische Clearance-Werte von 2,1, 1.0 bzw. 0,3 ml/min/kg gemessen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Eliminationshalbwertszeit erhöht. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion war die Eliminationshalbwertszeit um das 10-Fache erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
Patienten nach Lebertransplantation
Die Pharmakokinetik von Valganciclovir bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n=28). Die absolute Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%; dies entspricht den Schätzwerten, die in anderen Patientenpopulationen bestimmt wurden. Die AUC0–24 von Ganciclovir war mit derjenigen vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.
Dialysepatienten
Während einer 4-stündigen Hämodialyse werden die Plasmakonzentrationen von Ganciclovir um ungefähr 50% reduziert (siehe «Überdosierung»).
Während einer intermittierenden Hämodialyse lagen die Schätzwerte für die Clearance von Ganciclovir zwischen 42 bis 92 ml/min, so dass sich eine intradialytische Halbwertszeit von 3.3 bis 4.5 Stunden ergab. Bei einer Dauerdialyse waren die Schätzwerte für die Clearance von Ganciclovir niedriger (4.0 bis 29.6 ml/min), es kam aber im Dosisintervall zu einer höheren Ausscheidung von Ganciclovir. Bei intermittierender Hämodialyse lag der bei einer einzelnen Dialysesitzung entfernte Anteil von Ganciclovir bei 50% bis 63%.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion unter Therapie mit Ganciclovir wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt und es wurden auch keine populationspharmakokinetischen Daten zu solchen Patienten erfasst. Eine eingeschränkte Leberfunktion sollte die Pharmakokinetik von Ganciclovir nicht beeinflussen, da Ganciclovir renal ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»).
Neugeborene
Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde bei 27 Neugeborenen im Alter von 2 bis 49 Tagen nach intravenöser Verabreichung von 4 mg/kg (n=14) und 6 mg/kg (n=13) untersucht. Die mittlere Cmax betrug bei der niedrigen und hohen Dosierung 5.5 ± 6 µg/ml beziehungsweise 7,0 ± 1,6 µg/ml. Die Mittelwerte für das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (0,7 l/kg) und die systemische Clearance (3,15 ± 0,47 ml/min/kg bei 4 mg/kg und 3,55 ± 0,35 ml/min/kg bei 6 mg/kg) waren denen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion vergleichbar.
Kinder
Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde auch bei 10 Kindern mit normaler Nierenfunktion im Alter von 9 Monaten bis 12 Jahren untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter von Ganciclovir waren nach intravenöser (5 mg/kg) Einmal- und Mehrfachgabe (alle 12 Stunden) gleich. Die Exposition, bestimmt als mittlere AUC∞ an Tag 1 und 14, betrug 19,4 ± 7,1 beziehungsweise 24,1 ± 14,6 µg × h/ml, die entsprechenden Cmax–Werte betrugen 7,59 ± 3,21 (Tag 1) und 8,31 ± 4,9 µg/ml (Tag 14). Dieser Expositionsbereich ist dem vergleichbar, der bei Erwachsenen beobachtet wurde. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht betrug nach einer Einmaldosis an Tag 1 und am Ende der Verabreichungszeit wiederholter Dosen (Tag 14) 0,68 ± 0,20 l/kg. Die systemische Clearance betrug an den gleichen Tagen in dieser Studie 4,66 ± 1,72 (Tag 1) und 4,86 ± 2,96 ml/min/kg (Tag 14). Die entsprechenden Mittelwerte für die renale Clearance (0-12 h) betrugen an Tag 1 3,49 ± 2,40 und an Tag 14 3,49 ± 1,19 ml/min/kg. Die entsprechenden Mittelwerte für die Halbwertzeit betrugen 2,49 ± 0,57 (Tag 1) und 2,22 ± 0,76 Stunden (Tag 14). Die Pharmakokinetik von Ganciclovir in dieser Studie entsprach derjenigen bei Neugeborenen und Erwachsenen.
Ältere Patienten
Bei Erwachsenen über 65 Jahren wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Ganciclovir durchgeführt. Da Ganciclovir jedoch hauptsächlich renal ausgeschieden wird und da sich die renale Clearance im Alter verringert, wird es bei älteren Patienten vermutlich zu einer Reduzierung der Gesamtkörper-Clearance von Ganciclovir und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Ganciclovir kommen (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen, Ältere Patienten»).

Präklinische Daten

Toxizität/Mutagenität/Karzinogenität
Bei der in präklinischen Studien beobachteten Toxizität handelt es sich um irreversible Gonadotoxizität (Hodenzellverlust) und Nephrotoxizität (Urämie, Zelldegeneration) sowie um – reversible - Myelotoxizität (Anämie, Neutropenie, Lymphozytopenie) und Magen-Darm-Toxizität (Nekrose der Schleimhautzellen).
In weiteren präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ganciclovir mutagen, karzinogen, teratogen, embryotoxisch sowie aspermatogen (d.h. es beeinflusst vorübergehend oder dauerhaft die männliche Fertilität) ist und die weibliche Fertilität beeinträchtigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Ganciclovir präzipitiert in Paraben-haltigen Lösungen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Haltbarkeit und Lagerungsbedingungen der rekonstituierten Lösung
Nach Auflösung der Trockensubstanz ist die Lösung in der Durchstechflasche bei 25 °C während 12 Stunden chemisch und physikalisch stabil. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die rekonstituierte Lösung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden.
Haltbarkeit und Lagerungsbedingungen der Infusionslösung
Die chemische und physikalische in-use Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C gezeigt. Nicht einfrieren. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel (Trockensubstanz) nicht über 30 °C lagern.
Hinweise für die Handhabung
Aufgrund des kanzerogenen und mutagenen Potenzials von Cymevene ist bei der Handhabung Vorsicht geboten. Inhalation oder direkter Kontakt der Trockensubstanz oder direkter Kontakt der rekonstituierten Lösung mit der Haut oder den Schleimhäuten sind zu vermeiden. Cymevene Lösungen sind alkalisch (pH-Wert von ungefähr 11). Die Verwendung von Gummihandschuhen und Schutzbrille wird empfohlen. Im Falle eines Haut- oder Schleimhautkontakts sofort gründlich mit Wasser und Seife spülen; bei Augenkontakt nur mit Wasser gründlich spülen, während 15 Minuten.
Es wird empfohlen, während des Rekonstituierens und beim Abwischen der Aussenflächen der Flasche/des Deckels und des Tisches nach dem Rekonstituieren Einweghandschuhe zu tragen.
Inkompatibilitäten
Cymevene darf nicht mit anderen intravenösen Arzneimitteln gemischt werden.
Zubereitung der rekonstituierten Cymevene-Lösung
Stammlösung:
1.Den Inhalt einer Durchstechflasche mit lyophilisiertem Cymevene (500 mg) in 10 ml aqua ad injectabilia durch kräftiges Schütteln auflösen. Klarheit der Stammlösung kontrollieren. Bakteriostatisches aqua ad injectabilia mit Parabenen darf nicht verwendet werden, da es mit dem sterilen lyophilisierten Wirkstoff von Cymevene inkompatibel ist und einen Niederschlag verursachen kann.
2.Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, um eine vollständige Benetzung des Arzneimittels zu gewährleisten. Weiter schwenken, bis eine klare rekonstituierte Lösung vorliegt. Die rekonstituierte Lösung sollte auf Vorhandensein von Feststoffpartikeln überprüft werden, bevor mit der Zubereitung der Beimischung fortgefahren wird.
3.Aus mikrobiologischen Gründen sollte die rekonstituierte Lösung unverzüglich verwendet werden. Wird sie nicht unverzüglich verwendet, unterliegen die Dauer und die Bedingungen der Lagerung der gebrauchsfertigen Lösung vor der Anwendung der Verantwortlichkeit des Anwenders.
Infusionslösung:
Das benötigte Volumen der Stammlösung (50 mg/ml) entnehmen und zur Infusionslösung (gewöhnlich 100 ml, deren Konzentration nicht höher als 10 mg/ml sein sollte) für die Verabreichung während einer Stunde zugeben. Folgende Infundibilia sind kompatibel mit Cymevene: physiologisches NaCl, Glukose 5%, Ringer, Ringer-Laktat.
Die Infusionslösung sollte sobald wie möglich verabreicht werden. Erfolgt die Anwendung nicht direkt nach der Zubereitung, unterliegen die Dauer und die Bedingungen der Lagerung der Infusionslösung vor der Anwendung der Verantwortlichkeit des Anwenders. Die Infusionslösung sollte jedoch nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden.
Entsorgung unbenutzter/abgelaufener Arzneimittel
Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht im Abwasser entsorgt werden, und eine Entsorgung im Haushaltsmüll ist zu vermeiden.
Was die Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen spitzen/scharfen medizinischen Gegenständen anbelangt, so sind folgende Punkte strikt einzuhalten:
·Nadeln und Spritzen dürfen keinesfalls wiederverwendet werden.
·Alle benutzten Nadeln und Spritzen in einen durchstechsicheren entsorgbaren Spezialbehälter geben.
·Den vollen Behälter und das Verabreichungssystem im Einklang mit den vor Ort geltenden Vorschriften der Entsorgung zuführen.

Zulassungsnummer

49188 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflaschen zu 500 mg sterilem lyophilisiertem Wirkstoff: 1 Durchstechflasche. [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Mai 2018.

2018 ©ywesee GmbH
Einstellungen | Hilfe | FAQ | Anmeldung | Kontakt | Home