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Fachinformation zu BOTOX®:Allergan AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Toxinum botulinicum A*.
* aus Clostridium botulinum
Hilfsstoffe: Albuminum humanum, Natrii chloridum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.
100 Allergan-Einheiten pro Durchstechflasche.
Zur intramuskulären und intradermalen Anwendung.
Botulinumtoxin-Einheiten sind nicht von einem Präparat auf andere übertragbar.
Eine Einheit entspricht der LD50 nach intraperitonealer Injektion bei Mäusen unter definierten Bedingungen.
BOTOX® erscheint als dünne weisse Ablagerung am Boden der Durchstechflasche, welche möglicherweise schwierig zu erkennen ist.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

BOTOX® ist indiziert für:
Neurologische Erkrankungen:
·symptomatische Behandlung des Blepharospasmus, des Spasmus hemifacialis und assoziierter fokaler Dystonien, ebenso zur Korrektur des Strabismus bei Patienten über 12 Jahren.
·symptomatische Behandlung der zervikalen Dystonie (Torticollis spasticus) bei Erwachsenen.
·Behandlung von fokalen Spastizitäten, einschliesslich Spastizitäten in den oberen Extremitäten, die mit Schlaganfall einhergehen.
·Symptomatische Behandlung der dynamischen Spitzfussstellung (Equinus-Deformität) ohne Retraktion und ohne bedeutende Atrophie aufgrund spastischer Störungen bei Patienten mit infantiler Zerebralparese, die 2 Jahre und älter sind.
Blasenfunktionsstörungen:
·Behandlung der überaktiven Blase mit den Symptomen Harninkontinenz, Harndrang und häufige Miktion bei erwachsenen Patienten, die nicht ausreichend auf Anticholinergika ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln aufweisen.
·Behandlung der Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität in Zusammenhang mit einer neurologischen Erkrankung (wie z.B. Rückenmarksverletzung, Multiple Sklerose) bei Erwachsenen.
Erkrankungen der Haut und mit der Haut verbundene Erkrankungen:
·Behandlung der primären Hyperhidrosis axillae bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Botulinumtoxin-Einheiten sind nicht von einem Präparat auf andere übertragbar. Die in Allergan-Einheiten empfohlenen Dosierungen unterscheiden sich von denen anderer Botulinumtoxin-Präparate.
Hinsichtlich „Hinweise zur Handhabung“ und „Entsorgung“ der Durchstechflaschen siehe „Sonstige Hinweise“.
Ältere Patienten
Es ist keine spezielle Dosisanpassung bei der Anwendung für ältere Patienten erforderlich. Initial sollte mit der niedrigsten empfohlenen Wirkdosis für die jeweilige Indikation begonnen werden. Für Wiederholungsinjektionen wird die niedrigste Wirkdosis und Einhaltung des grösstmöglichen klinisch vertretbaren Zeitraums zwischen den Injektionen empfohlen. Ältere Patienten mit umfangreicher medizinischer Vorgeschichte und Begleitmedikation sollten mit Vorsicht behandelt werden (für weitere Informationen siehe unter „Unerwünschte Wirkungen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
Kinder und Jugendliche
Über die Sicherheit und Wirksamkeit von BOTOX® bei der Behandlung von Blepharospasmus, Spasmus hemifacialis und Strabismus liegen keine Untersuchungen mit Kindern unter 12 Jahren vor.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BOTOX® bei der Behandlung von zervikaler Dystonie, von fokalen Spastizitäten der oberen Extremitäten in Zusammenhang mit Schlaganfall, primärer Hyperhidrosis axillae und der überaktiven Blase oder von Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) wurden nicht nachgewiesen. Keine Daten sind verfügbar.
Art der Anwendung
BOTOX® darf nur von Ärzten mit geeigneter Qualifikation und Fachkenntnis in der Behandlung und der Anwendung der erforderlichen Ausstattung angewendet werden. Je nach Indikationsgebiet sollte die Diagnosestellung und Anwendung von BOTOX® möglichst in Zusammenarbeit mit einem Neurologen, Ophthalmologen, Pädiater, Kinderorthopäden, Dermatologen oder Urologen erfolgen.
Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor, die die Festlegung einer allgemeingültigen optimalen Dosis und der Anzahl an Injektionsstellen im jeweiligen Muskel ermöglichen würden. Deshalb ist die Behandlung eines Patienten vom behandelnden Facharzt individuell zu gestalten. Dabei ist zu beachten, dass die Festlegung einer optimalen Dosis durch eine Dosistitration angestrebt werden sollte.
NEUROLOGISCHE ERKRANKUNGEN:
Blepharospasmus/Spasmus hemifacialis

Nur bei Patienten über 12 Jahren.

Empfohlene Nadel:

Sterile 27-30 Gauge/0,40-0,30 mm Nadel.

Applikationshinweise:

Eine elektromyographische Kontrolle (EMG) ist nicht erforderlich.

Empfohlene Dosis:

Die empfohlene initiale Dosis beträgt 1,25-2,5 Einheiten. Die Injektion erfolgt in den medialen und lateralen prätarsalen M. orbicularis oculi des Oberlids und den lateralen prätarsalen M. orbicularis oculi des Unterlids. Zusätzliche Injektionsstellen in der Augenbraue, dem lateralen M. orbicularis oculi und im oberen Gesichtsbereich sind möglich, wenn Spasmen hier das Sehen beeinträchtigen.

Maximale Gesamtdosis:

Die Initialdosis pro Auge sollte 25 Einheiten nicht übersteigen. Für die Behandlung des Blepharospasmus sollte die Gesamtdosis von 100 Einheiten alle 12 Wochen nicht überschritten werden.

Zusätzliche Informationen:

Injektionen in die Nähe des M. levator palpebrae sup. sollten vermieden werden, um so das Auftreten einer Ptosis gering zu halten. Aufgrund der Diffusion der Botulinumtoxin Typ A Lösung in den M. obliquus inf. kann sich eine Diplopie manifestieren. Diese unerwünschte Wirkung kann gering gehalten werden, wenn auf die mediale Injektion am unteren Augenlid verzichtet wird. In den nachfolgenden Abbildungen sind die möglichen Injektionsstellen dargestellt:

 

In der Regel tritt die Wirkung in den ersten drei Tagen ein und erreicht ein Maximum 1-2 Wochen nach der Behandlung. Jede Behandlung hält etwa 3 Monate an, dann können die Injektionen unbegrenzt wiederholt werden. Anlässlich weiterer Behandlungen kann die Dosis maximal verdoppelt werden, wenn die Dosierung der Initialbehandlung sich als nicht ausreichend erwiesen hat.
Der Nutzen scheint gering zu sein, wenn mehr als 5,0 Einheiten pro Injektionsstelle injiziert werden. Auch kommt es zu keinem zusätzlichen Nutzen, wenn in kürzeren Abständen behandelt wird als alle drei Monate.
Patienten mit hemifazialem Spasmus oder Störungen des VII. Hirnnervs (N. facialis) sind wie auf unilateralen Blepharospasmus zu behandeln, wobei in die übrigen betroffenen Fazialmuskeln BOTOX® entsprechend dem Grad des Spasmus injiziert wird.

Strabismus

Nur bei Patienten über 12 Jahren.

Empfohlene Nadel:

Sterile 27 Gauge/0,40 mm Nadel.

Applikationshinweise:

Eine BOTOX®-Lösung mit 2,5 Allergan-Einheiten pro 0,1 ml wird zubereitet (siehe „Hinweise für die Handhabung“ und „Entsorgung“ unter „Sonstige Hinweise“).
BOTOX® ist zur Injektion in die extraokularen Muskeln mittels elektromyographischer Führung bestimmt.
Um das Auge auf die BOTOX® Injektion vorzubereiten, sollten einige Tropfen eines Lokalanästhetikums und einer okularen abschwellenden Lösung einige Minuten vor der Injektion verabreicht werden.

Empfohlene Dosis:

Initialdosen: Es sollen die niedrigsten Dosen zur Behandlung von leichten Abweichungen und höhere Dosen für stärker ausgeprägte Abweichungen angewendet werden.
Folgende Initialdosen in Einheiten werden empfohlen (die niedrigere Dosis ist für kleinere Schielwinkel vorgesehen):
·Für vertikale Muskeln und für horizontales Schielen von weniger als 20 Prismendioptrien: 1,25 Einheiten - 2,5 Einheiten (0,05–0,10 ml) in jeden Muskel.

 

·Für horizontales Schielen von 20-50 Prismendioptrien: 2,5 Einheiten - 5,0 Einheiten (0,10–0,20 ml) in jeden Muskel.
·Für Lähmung des äusseren Nervus oculomotorius, die einen Monat oder länger anhält: 1,25 Einheiten - 2,5 Einheiten in den M. rectus medialis.

Maximale Gesamtdosis:

Die maximale empfohlene Dosis als Einzelinjektion in einen Augenmuskel beträgt 25 Einheiten.
Das empfohlene Injektionsvolumen von BOTOX®, das zur Behandlung des Strabismus verabreicht wird, beträgt zwischen 0,05 ml - 0,15 ml pro Muskel.

Zusätzliche Informationen:

Die Initialdosen von verdünntem BOTOX® führen üblicherweise ein bis zwei Tage nach der Injektion zu einer Paralyse der injizierten Muskeln. Die Intensität der Paralyse nimmt in der ersten Woche zu. Die Lähmung hält 2-6 Wochen an und nimmt dann schrittweise über eine etwa gleich lange Periode ab. Überkorrekturen, die länger als 6 Monate anhalten, sind selten.
Etwa die Hälfte der behandelten Patienten benötigen zusätzliche Dosen infolge einer unzureichenden Paralyse des Muskels nach der Initialdosis oder wegen mechanischen Faktoren wie ausgeprägte Abweichungen oder Einschränkung oder wegen Fehlen von motorischer binokularer Fusion, um die Anpassung zu stabilisieren.

 

Folgedosen bei residualem Schielen oder Rezidiven:
Es wird empfohlen, die Patienten 7-14 Tage nach jeder Injektion wieder zu untersuchen und die Wirkung der Dosis zu beurteilen. Folgedosen bei Patienten, die eine ausreichende Paralyse des Zielmuskels aufweisen, sollten gleich hoch wie die Initialdosis sein.
Folgedosen bei Patienten, die eine unvollständige Paralyse des Zielmuskels aufweisen, können bis doppelt so hoch sein wie die zuvor verabreichte Dosis. Folgeinjektionen sollten nicht verabreicht werden, bis die Wirkungen der vorangehenden Dosis abgeklungen sind, was sich in der wieder hergestellten Funktion der injizierten und benachbarten Muskeln nachweisen lässt.

Zervikale Dystonie

Nur bei Erwachsenen.

 

Empfohlene Nadel:

Geeignete Nadel (in der Regel 25-30 Gauge/0,50-0,30 mm).

Applikationshinweise:

In klinischen Studien wurde BOTOX® zur Behandlung der zervikalen Dystonie üblicherweise in den M. sternocleidomastoideus, M. levator scapulae, M. scalenus, M. splenius capitis, M. semispinalis, M. longissimus und/oder den M. trapezius injiziert. Diese Liste ist nicht vollständig, da alle Muskeln, die für die Kontrolle der Kopfhaltung verantwortlich sind, beteiligt sein können und deshalb eventuell behandelt werden müssen.

 

Dosisabhängige Nebenwirkungen werden bei Frauen häufiger beobachtet, deshalb sollte bei der Wahl der Dosis die Muskelmasse und der Grad der Hypertrophie bzw. der Atrophie des zu behandelnden Muskels in Betracht gezogen werden. Das Muster der Muskelaktivierung kann sich bei der zervikalen Dystonie spontan ändern, ohne dass sich das klinische Erscheinungsbild der Dystonie ändert.
Wenn der betreffende Muskel nicht eindeutig identifiziert werden kann, sollte die Injektion unter EMG-Kontrolle erfolgen.

Empfohlene Dosis:

Bei der Ersttherapie sind nicht mehr als 200 Einheiten insgesamt zu injizieren. Bei Folgeinjektionen können je nach Initialwirkung Änderungen vorgenommen werden.
In den ursprünglichen kontrollierten klinischen Studien zum Wirksamkeits- und Sicherheitsnachweis bei zervikaler Dystonie wurden Dosen von rekonstituiertem BOTOX® von 140 bis 280 Einheiten eingesetzt. In aktuelleren Untersuchungen wurde eine Dosierung von 95-360 Einheiten (mit einer ungefähren mittleren Dosis von 240 Einheiten) gewählt.
Bislang unbehandelte Patienten sollten als Initialdosis die niedrigste Wirkdosis erhalten. Pro Injektionsstelle sollten nicht mehr als 50 Einheiten appliziert werden. In den M. sternocleidomastoideus sollen nicht mehr als 100 Einheiten verabreicht werden. Um das Auftreten von Dysphagie zu minimieren, ist der M. sternocleidomastoideus nicht bilateral zu injizieren.

Maximale Gesamtdosis:

Eine Gesamtdosis von 300 Einheiten pro Behandlung darf nicht überschritten werden. Die optimale Anzahl der Injektionsstellen hängt von der Grösse des Muskels ab. Eine Wiederholungsbehandlung ist vor Ablauf von 10 Wochen nicht empfohlen.

Zusätzliche Informationen:

Klinische Verbesserungen sind im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden Wochen mit einem Maximum nach ca. 6 Wochen nach der Behandlung zu beobachten. Die Wirkungsdauer zeigte im Rahmen der klinischen Studien starke Schwankungsbreiten (von 2 bis 33 Wochen) bei einer mittleren Dauer von 12 Wochen.

Fokale Spastizität der oberen Extremitäten in Zusammenhang mit Schlaganfall

Nur bei Erwachsenen.

 

Empfohlene Nadel:

Sterile 25, 27 oder 30 Gauge Nadel in oberflächliche Muskeln und 22 Gauge Nadel in tiefer liegende Muskeln.

Applikationshinweise:

Für die Lokalisation der involvierten Muskeln kann die EMG-Führung oder die Nervenstimulation hilfreich sein. Durch Anwendung von BOTOX® an mehreren Injektionsstellen wird ein gleichmässigerer Kontakt mit den Innervationsbereichen der Muskeln erzielt, was bei grossen Muskeln besonders nützlich ist.

Empfohlene Dosis:

Die genaue Dosierung erfolgt individuell. Dosis und Anzahl der Applikationsorte sind abhängig von Grösse, Anzahl und Lage der involvierten Muskeln, vom Vorliegen einer lokalen Muskelschwäche und dem Ansprechen des Patienten auf frühere Behandlung.
Höhere Dosen können zu einer längerdauernden Muskeltonusreduktion führen. Das Ausmass der Muskelspastizität und der involvierten Muskelgruppen kann sich mit der Zeit ändern und eine Änderung in der Dosierung von BOTOX® und der zu injizierenden Muskeln erwogen werden.
Folgende initiale Dosierungen und Applikationsorte sind empfohlen:

Muskel

Gesamtdosierung
Anzahl der Injektionsstellen

Biceps brachii

50-200 Einheiten; bis zu 4

Flexor digitorum profundus

7,5-30 Einheiten; 1-2

Flexor digitorum sublimis

7,5-30 Einheiten; 1-2

Flexor carpi radialis

15-60 Einheiten; 1-2

Flexor carpi ulnaris

10-40 Einheiten; 1-2

Maximale Gesamtdosis:

In klinischen Studien wurde bei Erwachsenen eine Dosierung von 360 Einheiten nicht überschritten. Die Gesamtdosis wurde jeweils auf die ausgewählten Muskeln aufgeteilt (meist in den Flexormuskel des Ellbogens, des Handgelenks und der Finger). Generell sollte die Dosis 6 Einheiten/kg Körpergewicht nicht überschreiten.

Zusätzliche Informationen:

In der Regel tritt eine Besserung des Muskeltonus innerhalb von 2 Wochen mit einem Maximum nach 4 bis 6 Wochen nach der Behandlung ein. Wiederholungsinjektionen sollten erst verabreicht werden, wenn der klinische Effekt der vorangegangenen Injektion abgeklungen ist, jedoch nicht häufiger als alle zwei Monate.

Infantile Zerebralparese - Dynamische Spitzfussstellung

Kinder von 2 Jahren und älter.

 

Empfohlene Nadel:

Sterile 23-26 Gauge/0,60-0,45 mm Nadel.

Applikationshinweise:

Sie wird als aufgeteilte Dosis in einzelnen Injektionen in den medialen bzw. lateralen Muskelkopf des betroffenen M. gastrocnemius injiziert.
Die Behandlung sollte mit einer geringeren Dosis begonnen werden bei Patienten, die gleichzeitig Injektionen in andere Muskelgruppen benötigen oder falls vermutet wird, dass die genannte Dosierung zu einer übermässigen Schwächung der behandelten Muskeln führen könnte, etwa bei Patienten mit kleinen Muskeln.

Empfohlene Dosis:

Hemiplegie: die anfänglich empfohlene Gesamtdosis beträgt 4 Einheiten/kg Körpergewicht zur Injektion in das betroffene Bein.
Diplegie: die anfänglich empfohlene Gesamtdosis beträgt 6 Einheiten/kg Körpergewicht und wird auf beide Beine verteilt.

Maximale Gesamtdosis:

200 Einheiten.

Zusätzliche Informationen:

Eine klinische Besserung tritt im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Injektion auf. Wiederholungsinjektionen sollten erst verabreicht werden, wenn der klinische Effekt der vorangegangenen Injektion abgeklungen ist, jedoch nicht häufiger als alle drei Monate.
Möglicherweise lässt sich das Dosierungsschema so anpassen, dass ein Behandlungsintervall von 6 Monaten erreicht werden kann.

BLASENFUNKTIONSSTÖRUNGEN:
Injektion in den Detrusor-Muskel
Nur bei Erwachsenen.
Zum Zeitpunkt der Behandlung sollten Patienten nicht an einer akuten Infektion der Harnwege leiden.
Antibiotika sollten prophylaktisch 1-3 Tage vor der Behandlung, am Tag der Behandlung und 1-3 Tage nach der Behandlung verabreicht werden.
Empfohlen wird, dass Patienten eine Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern mindestens 3 Tage vor dem Injektionsvorgang absetzen. Mit Antikoagulantien behandelte Patienten müssen angemessen behandelt werden, um das Blutungsrisiko zu senken.
Überaktive Blase:

Empfohlene Nadel:

Ein flexibles oder starres Zystoskop kann verwendet werden. Die Injektionsnadel sollte vor Beginn der Injektionen mit ungefähr 1 ml des rekonstituierten BOTOX® (abhängig von der Nadellänge) gefüllt (vorbereitet) werden, um daraus alle Luft zu entfernen.

Applikationshinweise:

Eine intravesikale Instillation mit einem verdünnten Lokalanästhetikum mit oder ohne Sedierung kann vor der Injektion, je nach üblicher Vorgehensweise vor Ort, angewendet werden. Wird eine lokale anästhetische Instillation durchgeführt, sollte die Blase entleert und mit steriler Kochsalzlösung vor den nächsten Schritten des Injektionsvorgangs gespült werden.
Das rekonstituierte BOTOX® (100 Allergan-Einheiten/10 ml) wird in den Detrusor-Muskel über ein flexibles oder starres Zystoskop unter Vermeidung des Trigonums injiziert. Die Blase sollte mit ausreichend Kochsalzlösung instilliert werden, um für die Injektionen eine ausreichende Visualisierung zu erreichen. Eine übermässige Dehnung sollte jedoch vermieden werden.
Die Nadel sollte ungefähr 2 mm in den Detrusor-Muskel eingeführt und 20 Injektionen von jeweils 0,5 ml (Gesamtvolumen 10 ml) in einem Abstand von ungefähr 1 cm (siehe Abbildung unten) gesetzt werden. Als Abschlussinjektion sollte ungefähr 1 ml sterile physiologische Kochsalzlösung injiziert werden, damit die vollständige Dosis verabreicht wird. Nach Verabreichung der Injektionen sollte die für die Visualisierung der Blasenwand verwendete Kochsalzlösung nicht drainiert werden, damit der Patient vor dem Verlassen der Klinik seine Fähigkeit zum Wasserlassen zeigen kann. Der Patient sollte über mindestens 30 Minuten nach der Injektion beobachtet werden und bis eine spontane Entleerung der Blase erfolgt ist.

Empfohlene Dosis:

Die empfohlene Dosis beträgt 100 Allergan-Einheiten BOTOX® in Form von je 0,5 ml (5 Allergan-Einheiten) Injektionen auf 20 Stellen im Detrusor-Muskel verteilt.

Zusätzliche Informationen:

Eine klinische Verbesserung kann innerhalb von 2 Wochen eintreten. Eine erneute Injektion sollte für Patienten erwogen werden, bei denen der klinische Effekt der vorangegangenen Injektion nachgelassen hat (die mediane Dauer bei klinischen Phase-III-Studien betrug 166 Tage [~24 Wochen]). Die erneute Injektion sollte jedoch nicht früher als 3 Monate nach der vorangegangenen Blasen-Injektion durchgeführt werden.

Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität:

Empfohlene Nadel:

Ein flexibles oder starres Zystoskop kann verwendet werden. Die Injektionsnadel sollte vor Beginn der Injektionen mit ungefähr 1 ml (abhängig von der Nadellänge) gefüllt (vorbereitet) werden, um daraus alle Luft zu entfernen.

Applikationshinweise:

Eine intravesikale Instillation mit verdünnten Anästhetika mit oder ohne Sedierung oder Allgemeinanästhesie kann vor der Injektion, je nach üblicher Vorgehensweise vor Ort, angewendet werden. Wird eine lokale anästhetische Instillation durchgeführt, sollte die Blase entleert und mit steriler Kochsalzlösung vor den nächsten Schritten des Injektionsvorgangs gespült werden.
Das rekonstituierte BOTOX® (200 Allergan-Einheiten/30 ml) wird in den Detrusor-Muskel über ein flexibles oder starres Zystoskop unter Vermeidung des Trigonums injiziert. Die Blase sollte mit ausreichend Kochsalzlösung instilliert werden, um für die Injektionen eine ausreichende Visualisierung zu erreichen. Eine übermässige Dehnung sollte jedoch vermieden werden.
Die Nadel sollte ungefähr 2 mm in den Detrusor-Muskel eingeführt und 30 Injektionen von jeweils 1 ml (Gesamtvolumen 30 ml) in einem Abstand von ungefähr 1 cm (siehe Abbildung oben) gesetzt werden. Als Abschlussinjektion sollte ungefähr 1 ml sterile physiologische Kochsalzlösung injiziert werden, damit die vollständige Dosis verabreicht wird. Nach Verabreichung der Injektionen sollte die für die Visualisierung der Blasenwand verwendete Kochsalzlösung drainiert werden. Der Patient sollte über mindestens 30 Minuten nach der Injektion beobachtet werden.

Empfohlene Dosis:

Die empfohlene Dosis beträgt 200 Allergan-Einheiten BOTOX® in Form von je 1 ml (~6,7 Allergan-Einheiten) Injektionen auf 30 Stellen im Detrusor-Muskel verteilt.

Zusätzliche Informationen:

Eine klinische Verbesserung tritt im Allgemeinen innerhalb von 2 Wochen ein. Eine erneute Injektion sollte für die Patienten erwogen werden, bei denen der klinische Effekt der vorangegangenen Injektion nachgelassen hat (die mediane Dauer bei klinischen Phase-III-Studien betrug 256-295 Tage (~36-42 Wochen) für BOTOX® (200 Allergan-Einheiten)). Die erneute Injektion sollte jedoch nicht früher als 3 Monate nach der vorangegangenen Blasen-Injektion durchgeführt werden.

ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:
Primäre Hyperhidrosis axillae

Nur bei Erwachsenen.

 

Empfohlene Nadel:

Sterile 30 Gauge-Nadel.

Applikationshinweise:

Der hyperhidrotische Bereich kann anhand von Anfärbungsverfahren wie z.B. mit dem Minor-Test (Jod/Stärke) ermittelt werden.

Empfohlene Dosis:

50 Einheiten BOTOX® (100 Allergan-Einheiten/4,0 ml) werden intradermal injiziert, und zwar gleichmässig verteilt an mehreren Stellen etwa 1-2 cm auseinander innerhalb des hyperhidrotischen Bereichs jeder betroffenen Achselhöhle.

Maximale Gesamtdosis:

Da andere Dosierungen als 50 Einheiten pro Achselhöhle nicht untersucht wurden, können sie nicht empfohlen werden. Injektionen sollten nicht häufiger als alle 16 Wochen wiederholt werden.

Zusätzliche Informationen:

In der Regel tritt eine Besserung des klinischen Zustandes innerhalb der ersten Woche nach der Injektion ein. Wiederholungsinjektionen sollten erst verabreicht werden, wenn die klinische Wirkung der vorangegangenen Injektion abklingt und der behandelnde Arzt bzw. Ärztin dies für erforderlich hält. Erfahrungsgemäss hält jede Behandlung 4-7 Monate an.

ALLE INDIKATIONEN:
Sollte nach durchgeführter Erstapplikation auch nach einem Monat kein therapeutischer Effekt eintreten, sind folgende Massnahmen durchzuführen:
·Klinische Verifizierung der Toxinwirkung auf den injizierten Muskel; dies kann eine elektromyographische Untersuchung in einer hierfür spezialisierten Einrichtung beinhalten.
·Analyse der Gründe für das Therapieversagen, z.B. schlechte Isolierung der Muskeln, die injiziert werden sollen, zu geringe Dosis, schlechte Injektionstechnik, fixe Kontraktur, zu schwacher Gegenmuskel, Antikörperbildung.
·Überprüfung der Behandlung mit Botulinumtoxin Typ A als angemessene Therapieform.
Sofern im Rahmen der Initialbehandlung keine unerwünschten Wirkungen aufgetreten sind, kann eine Wiederholungsbehandlung unter folgenden Voraussetzungen vorgenommen werden: 1.) Dosisanpassung unter Berücksichtigung der Analyse des vorausgegangenen Therapieversagens, 2.) EMG-Ableitung, 3.) Einhaltung eines 3-Monatsintervalls zwischen der Initial- und der Wiederholungsbehandlung.
Beim Ausbleiben des therapeutischen Effektes oder beim Nachlassen der Wirkung bei Wiederholungsinjektionen sind alternative Behandlungsmethoden in Betracht zu ziehen.

Kontraindikationen

·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Botulinumtoxin Typ A oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
·Infektion an der(n) vorgesehenen Injektionsstelle(n).
BOTOX® Injektionen in den Detrusor-Muskel sind ebenfalls kontraindiziert bei:
·Patienten, die zum Zeitpunkt der Behandlung an einem Harnwegsinfekt leiden.
·Patienten, die zum Zeitpunkt der Behandlung an einer akuten Harnretention leiden und die nicht routinemässig katheterisiert werden.
·Patienten, die nicht willens und/oder fähig sind, falls notwendig nach der Behandlung einen Katheter zu verwenden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die empfohlenen Dosierungen und Häufigkeiten der Anwendung von BOTOX® sollten nicht überschritten werden, da es zu einer Überdosierung, einer gesteigerten Muskelschwäche, der Ausbreitung des Toxins fern von der Injektionsstelle und der Bildung von neutralisierenden Antikörpern kommen kann. Als Anfangsdosis bei nicht vorbehandelten Patienten sollte die niedrigste empfohlene Dosis für die spezielle Indikation verabreicht werden.
Ärzte und Patienten müssen sich bewusst sein, dass unerwünschte Wirkungen auftreten können, obwohl vorherige Injektionen gut vertragen wurden. Daher ist bei jeder Verabreichung Vorsicht geboten.
Es wurden unerwünschte Wirkungen berichtet, die sich auf die Ausbreitung des Toxins fern von der Injektionsstelle beziehen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). In manchen Fällen führten diese zum Tode, die wiederum in einigen Fällen mit Dysphagie, Pneumonie und/oder Schwächezuständen assoziiert waren. Die Symptome entsprechen dem Wirkungsmechanismus von Botulinumtoxin und wurden Stunden bis Wochen nach der Injektion berichtet. Die Gefahr des Auftretens von Symptomen ist wahrscheinlich bei Patienten mit Erkrankungen und Begleiterkrankungen am grössten, die eine Prädisposition für diese Symptome darstellen. Hierzu zählen auch Kinder und Erwachsene, die aufgrund von Spastiken mit hohen Dosen behandelt werden.
Der behandelnde Arzt sollte mit der elektromyographischen Technik vertraut sein, wenn er bei Strabismus BOTOX® injiziert. Die Wirkung von BOTOX® bei Abweichungen über 50 Prismendioptrien bei restriktivem Strabismus, beim Duane-Syndrom und bei sekundärem Strabismus infolge einer früheren chirurgischen Überkorrektur des Muskelantagonisten ist zweifelhaft. Allenfalls sind mehrere Behandlungszyklen erforderlich.
Bei Patienten, die mit therapeutischen Dosen behandelt werden, kann auch gesteigerte Muskelschwäche auftreten.
Vor Beginn der Behandlung mit BOTOX® müssen im Einzelfall Risiko und Nutzen abgewogen werden.
Über Dysphagie wurde auch nach Injektionen berichtet, die nicht in die zervikale Muskulatur erfolgten (für weitere Informationen siehe Abschnitt „Warnhinweise nach Indikation“, „Zervikale Dystonie“).
BOTOX® sollte nur mit äusserster Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung bei Patienten mit subklinischen oder klinischen Anzeichen gestörter neuromuskulärer Reizleitung wie z.B. bei Myasthenia gravis oder Eaton-Lambert-Syndrom, bei Patienten mit peripheren motorisch-neuropathischen Erkrankungen (z.B. amyotropher Lateralsklerose oder motorischer Neuropathie) und bei Patienten mit neurologischen Grunderkrankungen angewendet werden. Diese Patienten können eine erhöhte Sensibilität für Wirkstoffe wie BOTOX® haben, auch in therapeutischer Dosierung, was zu einer ausgeprägten Muskelschwäche und zu einem erhöhten Risiko für klinisch relevante systemische Wirkungen einschliesslich schwerer Dysphagie und respiratorischer Beeinträchtigung führen kann. Das Botulinumtoxin-Präparat soll bei diesen Patienten unter Aufsicht eines Spezialisten und nur angewendet werden, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko überwiegt. Patienten mit Dysphagie und Aspiration in der Anamnese sollen mit höchster Vorsicht behandelt werden.
Patienten und Pflegepersonal sollen darauf hingewiesen werden, dass sofort der Arzt zu verständigen ist, wenn Schluck-, Sprechoder Atemstörungen auftreten.
Bislang bewegungsarme Patienten sollten darauf hingewiesen werden, körperliche Aktivitäten langsam und vorsichtig wieder zu beginnen.
Bevor der Arzt BOTOX® anwendet, muss er sich mit der Anatomie des Patienten sowie irgendwelchen aufgrund chirurgischer Eingriffe entstandenen anatomischen Veränderungen vertraut machen. Injektionen in verletzliche anatomische Strukturen sind zu vermeiden.
Nach der Anwendung von BOTOX® in Thoraxnähe wurde in Verbindung mit der Injektion über Pneumothorax berichtet. Vorsicht ist bei Injektionen in Nähe der Lunge (insbesondere der Apices) oder in andere verletzliche anatomische Strukturen geboten.
Es sind schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, darunter auch mit tödlichem Verlauf, bei Patienten berichtet worden, die BOTOX® nicht-zugelassenerweise (off-label) direkt in die Speicheldrüsen, in den orolingualen Rachenraum, in die Speiseröhre und in den Magen injiziert bekommen hatten. Einige Patienten hatten eine bereits bestehende Dysphagie oder ausgeprägte Schwächezustände.
Selten wurde über schwere und/oder sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Serumkrankheit, Urtikaria, Weichteilödem und Dyspnoe berichtet. Einige dieser Reaktionen wurden nach der Anwendung von BOTOX® als Monotherapie oder zusammen mit anderen Arzneimitteln berichtet, bei denen ähnliche Reaktionen bekannt sind. Bei Auftreten einer solchen Reaktion dürfen keine weiteren Injektionen mit BOTOX® verabreicht werden, und es ist eine geeignete medikamentöse Therapie, z.B. Adrenalin, sofort einzuleiten. In einem Fall wurde über eine Anaphylaxie mit tödlichem Ausgang berichtet, bei einem Patienten, der eine Injektion von fälschlicherweise in 5 ml 1%iger Lidocainlösung aufgelöstes BOTOX® erhielt.
Wie bei jeder Injektion kann eine mit dem Injektionsvorgang in Zusammenhang stehende Verletzung auftreten. Eine Injektion kann zu lokalisierter Infektion, Schmerzen, Entzündung, Parästhesie, Hypoästhesie, Druckempfindlichkeit, Schwellung, Erythem und/oder Blutung/Quetschung führen. Schmerzen und/oder Angst, die in Zusammenhang mit der Injektionsnadel stehen, können zu vasovagalen Reaktionen führen, z.B. Synkope, Hypotension, etc.
BOTOX® sollte nur mit Vorsicht angewendet werden bei Entzündung der vorgesehenen Injektionsstelle(n) oder bei ausgeprägter Schwäche oder Atrophie des zu injizierenden Muskels. Bei Patienten mit peripheren motorisch-neuropathischen Erkrankungen (z.B. amyotropher Lateralsklerose oder motorischer Neuropathie) sollte BOTOX® ebenfalls nur mit Vorsicht angewendet werden.
Unerwünschte Wirkungen nach Anwendung von BOTOX® wurden berichtet, die das kardiovaskuläre System betrafen, wie Arrhythmie und Herzinfarkt, einige davon mit tödlichem Ausgang. Einige dieser Patienten wiesen Risikofaktoren, wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, auf.
Neu oder wiederholt auftretende epileptische Anfälle wurden besonders bei Patienten mit Prädisposition für solche Vorkommnisse berichtet. Der genaue Zusammenhang dieser Vorfälle mit der Botulinumtoxin Injektion ist nicht nachgewiesen. Die Berichte über Vorkommnisse bei Kindern betrafen vorwiegend Patienten mit infantiler Zerebralparese, die gegen Spastizität behandelt wurden.
Die Bildung Botulinumtoxin Typ A neutralisierender Antikörper kann die Wirksamkeit einer BOTOX® Behandlung durch Inaktivierung der biologischen Aktivität des Toxins vermindern. Resultate einiger Studien deuten darauf hin, dass häufigere BOTOX® Injektionen oder höhere Dosen die Inzidenz einer Antikörperbildung erhöhen können. Gegebenenfalls kann eine potentielle Antikörperbildung durch Gabe der niedrigsten Wirkdosis und Einhaltung des grösstmöglichen, klinisch vertretbaren Zeitraums zwischen den Injektionen reduziert werden.
Klinische Fluktuationen, wie sie bei Folgeinjektionen mit BOTOX® (und allen anderen Botulinumtoxinen) auftreten können, sind möglicherweise auf unterschiedliches Vorgehen beim Rekonstituieren, auf die gewählten Injektionsintervalle, die injizierten Muskeln und eine geringfügig variierende Aktivität des Toxins, bedingt durch die verwendete biologische Testmethode, zurückzuführen.
Nach Hautkontakt mit BOTOX® sollte die betroffene Hautstelle zunächst mit verdünnter Hypochlorit-Lösung gereinigt und danach gründlich unter fliessendem Wasser abgespült werden. Im Falle einer Nadelstichverletzung sollte der betroffene Hautbereich ebenfalls sofort gereinigt und der Patient überwacht werden, wie es im Kapitel „Überdosierung“ empfohlen ist. Bei Augenkontakt mit BOTOX® muss das betroffene Auge gründlich unter fliessendem Wasser oder mit einer hierfür geeigneten Lösung gespült werden.
Falls eine versehentliche Kontamination vermutet wird (z.B. Hautkontakt oder Nadelstichverletzung), sollte der Hautbereich sofort gereinigt werden. Der Patient sollte medizinisch überwacht werden, wie es im Kapitel „Überdosierung“ empfohlen ist.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von BOTOX® in anderen Anwendungsgebieten als denen, die für Kinder und Jugendliche im Kapitel „Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten“ beschrieben werden, sind nicht nachgewiesen. Berichte nach Markteinführung über eine mögliche Verteilung des Toxins an vom Applikationsort entfernte Stellen wurden bei Kindern und Jugendlichen mit Begleiterkrankungen hauptsächlich infantiler Zerebralparese sehr selten berichtet. Im Allgemeinen lag die Dosierung, die in diesen Fällen verwendet wurde, über der empfohlenen Dosierung (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Selten wurde bei Kindern mit schwerer Zerebralparese nach einer Behandlung mit Botulinumtoxin über Todesfälle berichtet, die bisweilen mit Aspirationspneumonie im Zusammenhang stehen, darunter auch nach nicht-zugelassener (off-label) Anwendung (z.B. im Nackenbereich). Äusserste Vorsicht ist bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit ausgeprägten neurologischen Schwächezuständen, Dysphagie oder einer Vorgeschichte von Aspirationspneumonie oder Lungenerkrankung geboten. Die Behandlung bei Patienten mit schlechtem zugrundeliegendem Gesundheitszustand sollte nur erfolgen, wenn eingeschätzt wird, dass der potentielle Nutzen für den einzelnen Patienten die Risiken überwiegt.
Warnhinweise nach Indikation
NEUROLOGISCHE ERKRANKUNGEN:
Blepharospasmus:
Ein verringertes Blinzeln nach der Injektion von Botulinumtoxin in den M. orbicularis oculi kann zu kornealer Belastung, anhaltendem Epitheldefekt und Hornhautulzeration führen, insbesondere bei Patienten mit Störungen des VII. Hirnnervs. Eine sorgfältige Überprüfung der Hornhautempfindlichkeit bei vorausgegangener Operation ist angezeigt. Auf Injektionen in den medialen Bereich des Unterlids sollte verzichtet werden, um Ektropium zu vermeiden, und jeglicher Epitheldefekt ist aktiv zu behandeln. Gegebenenfalls sollten „künstliche Tränen“, Augensalben, therapeutische weiche Kontaktlinsen oder die Anwendung einer Augenklappe oder Ähnliches in Betracht gezogen werden.
In den Weichteilen des Augenlids ist Ekchymose möglich. Wenn nach der Injektion ein leichter Druck auf die Injektionsstelle ausgeübt wird, kann diese Reaktion minimalisiert werden.
Aufgrund der anticholinergen Wirkung des Botulinumtoxins ist Vorsicht bei der Behandlung von Patienten mit Engwinkelglaukom angeraten, einschliesslich Patienten mit anatomisch bedingt engem Kammerwinkel.
Strabismus:
BOTOX® ist unwirksam bei chronischem paralytischem Strabismus, ausser um die Kontraktur des Muskelantagonisten in Zusammenhang mit einer chirurgischen Korrektur zu reduzieren. Bei der Anwendung von BOTOX® zur Behandlung des Strabismus können retrobulbäre Blutungen und Bulbusperforationen auftreten.
Zervikale Dystonie:
Bei zervikaler Dystonie können BOTOX®-Injektionen sehr milde bis schwere Dysphagien hervorrufen. Als Folge der Dysphagie können Aspiration und Dyspnoe auftreten, in ganz seltenen Fällen mit der Notwendigkeit einer künstlichen Ernährung. In seltenen Fällen wurde über das Auftreten von Dysphagie assoziiert mit Aspirationspneumonie und Tod berichtet. Die Dysphagie kann bis zu 2 bis 3 Wochen nach Injektion andauern, es wurde aber auch ein Andauern bis zu 5 Monaten nach der Injektion berichtet.
Das Auftreten von Dysphagie ist dosisabhängig und kann bei der Injektion in den M. sternocleidomastoideus durch eine Limitierung der Dosis auf <100 Einheiten vermindert werden. Patienten mit kleineren Nackenmuskeln oder Patienten, die bilaterale Injektionen in den M. sternocleidomastoideus erhalten, haben ein grösseres Dysphagierisiko. Dysphagie ist auf die Ausbreitung des Toxins in die Ösophagusmuskulatur zurückzuführen. Patienten mit zervikaler Dystonie sollten über die mögliche unerwünschte Wirkung einer Dysphagie aufgeklärt werden.
Injektionen in den Levator scapulae können mit einem erhöhten Risiko an oberen Atemwegsinfektionen und Dysphagie assoziiert sein.
Dysphagie kann zu einer verringerten Nahrungs- und Wasseraufnahme beitragen, die zu Gewichtsverlust und Dehydration führt. Patienten mit subklinischer Dysphagie können ein erhöhtes Risiko für eine schwerere Dysphagie nach einer BOTOX®-Injektion haben.
Fokale Spastizität in Verbindung mit infantiler Zerebralparese und fokale Spastizität der oberen Extremitäten bei Erwachsenen, hervorgerufen durch Schlaganfall:
BOTOX® wurde in der Behandlung fokaler Spastiken nur in Verbindung mit üblichen Standardtherapien untersucht und ist nicht als Ersatz für diese gedacht.
Es ist wenig wahrscheinlich, dass BOTOX® den Bewegungsspielraum von Gelenken, die von einer fixen Kontraktur betroffen sind, verbessern kann.
Es gibt Post-Marketing-Berichte über Todesfälle (in manchen Fällen mit Aspirationspneumonie) und über mögliche Verteilung des Toxins an vom Applikationsort entfernte Stellen bei Kindern mit Begleiterkrankungen wie insbesondere Zerebralparese nach Botulinumtoxin Behandlung. Siehe Warnhinweise hinsichtlich „Anwendung bei Kindern und Jugendlichen“ unter „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“. Ein kausaler Zusammenhang zu BOTOX® wurde in diesen Fällen nicht bewiesen.
BLASENFUNKTIONSSTÖRUNGEN:
Injektionen in den Detrusor-Muskel
Eine Zystoskopie sollte mit der ärztlichen Sorgfalt durchgeführt werden.
Bei nicht-katheterisierten Patienten sollte das nach der Entleerung verbleibende Harnvolumen innerhalb von 2 Wochen nach der Behandlung und danach in medizinisch angezeigten Abständen bis zu 12 Wochen beurteilt werden. Patienten sollten angewiesen werden, sich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn sie beim Entleeren der Blase Beschwerden haben, da dann möglicherweise eine Katheterisierung erforderlich ist.
Überaktive Blase:
BOTOX® sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Obstruktionen im Blasenhalsbereich (z.B. Obstruktion der Harnwege bei Patienten mit Prostatahyperplasie) eingesetzt werden.
Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität:
Im Zusammenhang mit dem Verfahren kann eine autonome Dysreflexie auftreten. In diesem Fall ist möglicherweise eine sofortige medizinische Behandlung erforderlich.
ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:
Primäre Hyperhidrosis axillae:
Die Ursachen einer sekundären Hyperhidrosis (z.B. Hyperthyreose, Phäochromozytom) müssen vor der Behandlung ausgeschlossen werden, um eine symptomatische Behandlung der Hyperhidrosis ohne Diagnose und/oder Behandlung der Grunderkrankung zu vermeiden.

Interaktionen

Theoretisch kann die Wirkung von Botulinumtoxin bei gleichzeitiger Verabreichung von Botulinumtoxin und Aminoglykosidantibiotika, Spectinomycin oder anderen Arzneimitteln, die auf die neuromuskuläre Reizleitung wirken (wie z.B. Muskelrelaxantien) potenziert werden.
Werden unterschiedliche Botulinumneurotoxin-Serotypen gleichzeitig oder innerhalb von mehreren Monaten verabreicht, ist die Wirkung nicht bekannt. Eine stark ausgeprägte neuromuskuläre Schwäche kann sich durch die Verabreichung eines anderen Botulinumtoxins vor dem vollständigen Abklingen der Wirkungen eines zuvor verabreichten Botulinumtoxins verschlimmern.
Muskelrelaxantien sollten mit Vorsicht eingesetzt werden.
Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Interaktionen mit klinischer Relevanz wurden nicht berichtet.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Botulinumtoxin Typ A während der Schwangerschaft vor. Tierstudien haben eine reproduktionstoxikologische Wirkung gezeigt (siehe unter “Präklinische Daten“).
Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. BOTOX® sollte daher während der Schwangerschaft und von Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, sollte sie auf die potentiellen Risiken wie Fehlgeburt oder fötale Missbildungen hingewiesen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob BOTOX® in die Milch übergeht. Die Anwendung von BOTOX® während der Stillzeit kann nicht empfohlen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. BOTOX® kann jedoch eine Asthenie, Muskelschwäche, Schwindel und Sehstörungen hervorrufen, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinflusst werden könnte.

Unerwünschte Wirkungen

Allgemein
In kontrollierten klinischen Studien wurden unerwünschte Wirkungen berichtet, die nach Meinung der Prüfärzte in Zusammenhang mit BOTOX® standen: bei 35% der Patienten mit Blepharospasmus, bei 28% der Patienten mit zervikaler Dystonie, bei 17% der Patienten mit infantiler Zerebralparese (Spitzfuss), bei 11% der Patienten mit primärer Hyperhidrosis axillae und bei 16% der Patienten mit einem Schlaganfall assoziierter fokaler Spastizität der oberen Gliedmassen. In klinischen Studien zur überaktiven Blase betrug die Häufigkeit 26% bei der ersten Behandlung und 22% bei einer zweiten Behandlung. In klinischen Studien zur Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität betrug die Häufigkeit 32% nach der ersten Behandlung und sank auf 18% nach der zweiten Behandlung.
Generell treten Nebenwirkungen innerhalb der ersten Tage nach der Injektion auf und können, obwohl im Allgemeinen vorübergehend, mehrere Monate oder in seltenen Fällen noch länger andauern.
Lokale Muskelschwäche stellt eine erwartete pharmakologische Wirkung von Botulinumtoxin dar. Jedoch wurde über Schwäche von benachbarten Muskeln und/oder Muskeln fern von der Injektionsstelle berichtet.
Wie bei Injektionen zu erwarten, traten lokaler Schmerz, Entzündung, Parästhesie, Hypoästhesie, Druckempfindlichkeit, Schwellung/Ödem, Erythem, lokalisierte Infektion, Blutungen und/oder Blutergüsse im Bereich der Injektionsstelle auf. Mit der Injektionsnadel in Zusammenhang stehende Schmerzen und/oder Angstgefühle führten zu vasovagalen Reaktionen einschliesslich vorübergehender symptomatischer Hypotension und Synkope. Nach Injektionen mit Botulinumtoxin wurden auch Fieber und grippeähnliche Symptome berichtet.
Nebenwirkungen – Häufigkeitsangaben je Indikation
Nachfolgend sind für die einzelnen Anwendungsgebiete Angaben zur Häufigkeit von in klinischen Studien dokumentierten Nebenwirkungen gemacht.
Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); selten (<1/1000, ≥1/10’000); sehr selten (<1/10’000).
NEUROLOGISCHE ERKRANKUNGEN:
Blepharospasmus/Spasmus hemifacialis:
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Schwindel, Fazialparese, Fazialparalyse.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Oberlidptosis (11%).
Häufig: Keratitis punctata, Lagophthalmus, trockenes Auge, Augenirritationen, Photophobie, Zunahme der Lakrimation.
Gelegentlich: Keratitis, Ektropium, Diplopie, Entropium, visuelle Störungen, verschwommenes Sehen.
Selten: Augenlidödem.
Sehr selten: Ulzerative Keratitis, kornealer Epitheldefekt, korneale Perforation.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ekchymose.
Gelegentlich: Exanthem, Dermatitis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Gesichtsödem, Irritationen.
Gelegentlich: Erschöpfung.
Strabismus:
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Störungen der Augenbewegung (16,9%), Oberlidptosis (15,7%).
Gelegentlich: okulare retrobulbare Blutungen, Augenpenetration, Holmes-Adie Pupille.
Selten: Glaskörperblutung.
Zervikale Dystonie:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Hypoästhesie, Muskelhypertonus, Somnolenz.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Diplopie, Oberlidptosis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe, Dysphonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Dysphagie (bis zu 18,6% bei einer mittleren Dosis von 240,5 Einheiten) (siehe auch „Zusätzliche Informationen“ unten).
Häufig: trockener Mund, Übelkeit.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskelschwäche (12,8%).
Häufig: Steifheit der Skelettmuskulatur, Muskelkater.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Schmerz (16,3%).
Häufig: Asthenie, grippeähnliche Erkrankung, Unwohlsein.
Gelegentlich: Fieber.
Fokale Spastizität der oberen Extremitäten im Zusammenhang mit Schlaganfall:
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depression, Insomnie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Muskelhypertonus.
Gelegentlich: Parästhesie, Kopfschmerzen, Hypoästhesie, Amnesie, Unkoordiniertheit.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Schwindel.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: orthostatische Hypotonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Übelkeit, orale Parästhesie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ekchymose, Purpura.
Gelegentlich: Dermatitis, Pruritus, Exanthem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Muskelschwäche.
Gelegentlich: Arthralgie, Bursitis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle, Fieber, grippeähnliche Erkrankung, Blutung an der Einstichstelle, Irritation an der Injektionsstelle.
Gelegentlich: Schmerzen, Unwohlsein, Asthenie, Überempfindlichkeit an der Injektionsstelle, peripheres Ödem.
Einige der gelegentlich berichteten Nebenwirkungen können krankheitsbedingt sein.
Infantile Zerebralparese:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Virusinfektion (14,6%), Ohreninfektion (15,7%).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: nervöses Zittern, Störung des Gangbildes, koordinative Veränderungen, Somnolenz, Parästhesie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Exanthem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie, Muskelschwäche, erhöhter Spannungszustand der (Bein-)Muskulatur, Schmerzen in den Extremitäten.
Gelegentlich: Arthralgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Harninkontinenz.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Sturz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Unwohlsein, Asthenie, Schmerzen an der Injektionsstelle.
Gelegentlich: Fieber.
BLASENFUNKTIONSSTÖRUNGEN:
Überaktive Blase:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen der Harnwege (25,5%).
Häufig: Bakteriurie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Dysurie (10,9%).
Häufig: Harnretention, Pollakisurie.
Untersuchungen
Häufig: Restharnvolumen*.
*erhöhtes Restharnvolumen nach Blasenentleerung, das keine Katheterisierung erfordert.
Verfahrensbedingte Nebenwirkungen, die häufig auftraten, waren Dysurie und Hämaturie.
Eine saubere intermittierende Katheterisierung wurde bei 6,5% der Patienten nach Behandlung mit 100 Allergan-Einheiten BOTOX® gegenüber 0,4% in der Placebo-Gruppe eingeleitet.
Von 1‘242 Patienten, die in den placebokontrollierten klinischen Studien waren 41,4% (n = 514) ≥65 Jahre alt und 14,7% (n = 182) ≥75 Jahre alt. Es wurde in diesen Studien insgesamt kein Unterschied im Sicherheitsprofil nach der BOTOX®-Behandlung zwischen Patienten im Alter von 65 Jahren und älter und Patienten unter 65 Jahren festgestellt, mit der Ausnahme, dass Harnweginfekte bei älteren Patienten sowohl in der Placebo- als auch in der BOTOX®-Gruppe häufiger auftraten als bei jüngeren Patienten.
Bei wiederholter Verabreichung wurde insgesamt keine Veränderung des Sicherheitsprofils beobachtet.
Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität:
Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien der Phase 2 und aus pivotalen klinischen Studien der Phase 3
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion der Harnwege (49%).
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Konstipation.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: muskuläre Schwäche, muskuläre Spasmen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Harnretention (17%).
Häufig: Hämaturie*, Dysurie*, Blasendivertikel.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Gangstörungen.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: autonome Dysreflexie*, Sturz.
* verfahrensbedingte Nebenwirkungen.
In klinischen Studien wurden bei 49,2% der Patienten, die mit 200 Allergan-Einheiten BOTOX® behandelt wurden, sowie bei 35,7% der mit Placebo behandelten Patienten Harnwegsinfekte berichtet (53,0% der Patienten mit Multipler Sklerose, die 200 Allergan-Einheiten erhielten, gegenüber 29,3% in der Placebogruppe; 45,4% der Patienten mit Rückenmarksverletzung, die 200 Allergan-Einheiten erhielten, gegenüber 41,7% mit Placebo). Bei 17,2% der Patienten, die mit 200 Allergan-Einheiten BOTOX® behandelt wurden, sowie bei 2,9% der mit Placebo behandelten Patienten wurde Harnverhalt berichtet (28,8% der Patienten mit Multipler Sklerose, die 200 Allergan-Einheiten erhielten, gegenüber 4,5% in der Placebogruppe; 5,4% der Patienten mit Rückenmarksverletzung, die 200 Allergan-Einheiten erhielten, gegenüber 1,4% mit Placebo).
Bei wiederholter Anwendung wurde keine Veränderung der Art der Nebenwirkungen beobachtet.
Bei MS-Patienten, die an den zentralen Studien teilnahmen, wurde keine Veränderung der jährlichen MS-Schubrate (d.h. Anzahl der MS-Schubereignisse pro Patientenjahr) beobachtet (BOTOX® = 0,23; Placebo = 0,20).
Von den zu Studienbeginn und vor der Behandlung nichtkatheterisierten Patienten wurde bei 38,9% der Patienten nach der Behandlung mit BOTOX® 200 Allergan-Einheiten im Vergleich zu 17,3% der mit Placebo behandelten Patienten eine Katheterisierung eingeleitet.
Unerwünschte Wirkungen aus der Studie nach Marktzulassung mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten bei zu Studienbeginn nicht-katheterisierten MS-Patienten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion der Harnwege (39,4%), Bakteriurie (18,2%).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Harnretention (16,7%).
Häufig: Hämaturie**, Dysurie**.
Untersuchungen
Sehr häufig: Restharnvolumen** (16,7%)
* verfahrensbedingte Nebenwirkungen.
** erhöhtes Restharnvolumen, das keine Katheterisierung erfordert
Eine Katheterisierung wurde bei 15,2% der Patienten nach der Behandlung mit BOTOXâ 100 Allergan-Einheiten im Vergleich zu 2,6% der mit Placebo behandelten Patienten eingeleitet.
ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:
Primäre Hyperhidrosis axillae:
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schmerzen, Kopfschmerzen, Parästhesie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hitzewallungen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Übelkeit.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hyperhidrosis (nicht-axillares Schwitzen), anormaler Hautgeruch, Pruritus, subkutaner Knoten, Alopezie.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.
Gelegentlich: Schwäche in den Armen, Myalgie, Arthropathie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle (11,5%).
Häufig: Schmerzen, Ödem/Blutung/Überempfindlichkeit/Reizung an der Injektionsstelle, Asthenie, Reaktionen an der Injektionsstelle.
Bei der Behandlung der primären axillaren Hyperhidrosis wurde für 4,5% der Patienten über einen Anstieg der Schweissbildung ausserhalb der Achselhöhlen innerhalb eines Monats nach Injektion berichtet. Hierbei ergab sich kein Muster in Bezug auf die betroffenen anatomischen Stellen. Bei etwa 30% der Patienten konnte ein Rückgang innerhalb von 4 Monaten festgestellt werden.
Gelegentlich (0,7%) wurde über eine leichte, vorübergehende, nicht behandlungsbedürftige Schwäche in den Armen berichtet, die sich ohne Folgeerscheinungen besserte. Diese Nebenwirkung könnte mit der Behandlung, der Injektionstechnik oder beidem zusammenhängen. Bei der gelegentlich berichteten Muskelschwäche kann eine neurologische Untersuchung in Betracht gezogen werden. Zusätzlich ist eine Überprüfung der Injektionstechnik vor erneuten Injektionen ratsam, um die intradermale Platzierung der Injektionen sicherzustellen.
Zusätzliche Informationen:
Die folgende Aufstellung enthält unerwünschte Arzneimittelwirkungen oder andere medizinisch relevante unerwünschte Wirkungen, die unabhängig von der Indikation seit der Markteinführung des Arzneimittels berichtet wurden und zusätzlich zu den unerwünschten Wirkungen auftreten können, die unter „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und unter „Unerwünschte Wirkungen“ genannt werden.
Erkrankungen des Immunsystems
Anaphylaxie, Angioödem, Serumkrankheit und Urtikaria.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Anorexie.
Erkrankungen des Nervensystems
Brachialplexopathie, Dysphonie, Dysarthrie, Fazialparese, Hypoästhesie, Muskelschwäche, Myasthenia gravis, periphere Neuropathie, Parästhesie, Radikulopathie, Krampfanfälle, Synkope und Fazialparalyse.
Augenerkrankungen
Engwinkelglaukom (bei der Behandlung von Blepharospasmus), Strabismus, verschwommenes Sehen, Sehstörungen und trockene Augen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Hypoakusis, Tinnitus und Vertigo.
Herzerkrankungen
Arrhythmie, Herzinfarkt.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Aspirationspneumonie (manchmal mit tödlichem Ausgang), Dyspnoe, Atemdepression und respiratorische Insuffizienz.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Abdominale Schmerzen, Diarrhö, Obstipation, trockener Mund, Dysphagie, Nausea und Erbrechen.
Hauterkrankungen
Alopezie, psoriasisartige Dermatitis, Erythema multiforme, Hyperhidrose, Madarosis, Pruritus und Hautausschlag.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskelathropie, Myalgie und lokalisierte Muskelzuckungen/unfreiwillige Muskelkontraktionen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Denervationsatrophie, Malaise und Fieber.
Bei der Behandlung des Strabismus ist in einem Fall eine Blutung in den Glaskörper bekannt geworden, die sich später wieder zurückbildete. Es sind einige Fälle von retrobulbärer Hämorrhagie bekannt geworden, ein Visusverlust wurde jedoch nie festgestellt. 5 Augen wiesen Pupillenveränderungen mit einem Ziliarganglionschaden (Adies-Pupille) auf.
Eine Patientin entwickelte zwei Tage nach der Injektion von 120 Allergan-Einheiten BOTOX® zur Behandlung der zervikalen Dystonie eine Erkrankung des Plexus brachialis, die etwa fünf Monate andauerte.
In einer Studie bei Patienten mit Spastizitäten der oberen Extremitäten nach Schlaganfall wurden pulmonare Spirometrie Messungen durchgeführt, welche eine 15% verminderte Lungenfunktion aufzeigten. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkung wurde vermehrt in der BOTOX®-Patienten-Gruppe berichtet als in der Placebo-Gruppe, wobei die Unterschiede weder klinische noch statistische Signifikanz erreichten.
Bei der Behandlung der primären axillaren Hyperhidrosis wurde innerhalb von 1 Monat nach Injektion bei 4,5% der Patienten eine Zunahme der nicht-axillaren Schweissabsonderung wahrgenommen. Hierbei ergab sich kein Muster hinsichtlich der betroffenen anatomischen Stellen. Ein Rückgang wurde bei etwa 30% der Patienten innerhalb von 4 Monaten festgestellt.

Überdosierung

Überdosierung von BOTOX® ist ein relativer Begriff und abhängig von Dosierung, Injektionsstelle und den zugrundeliegenden Gewebeeigenschaften. Es wurden keine Fälle systemischer Intoxikation aufgrund versehentlicher Injektion von BOTOX®-Lösung beobachtet. Überhöhte Dosierungen können lokale oder entfernt liegende, allgemeine und profunde neuromuskuläre Paralysen hervorrufen. Es wurden keine Fälle einer Ingestion von BOTOX® berichtet.
Anzeichen und Symptome einer Überdosierung treten nicht unmittelbar nach einer Injektion auf. Nach versehentlicher Injektion oder Ingestion oder vermuteter Überdosierung muss der Patient mehrere Wochen hinsichtlich fortschreitender Anzeichen und Symptome einer lokalen oder vom Applikationsort entfernten Muskelschwäche wie Ptosis, Diplopie, Dysphagie, Dysarthrie, generalisierte Schwäche oder respiratorische Insuffizienz medizinisch überwacht werden. Bei diesen Patienten soll eine weitere medizinische Abklärung erwogen werden, und eine geeignete medizinische Behandlung ist sofort einzuleiten, was Hospitalisation einschliessen kann.
Wenn die Muskulatur von Oropharynx und Ösophagus betroffen ist, manifestiert sich evtl. eine Aspirationspneumonie. Wenn es zur Paralyse oder zu ausgeprägter Schwächung der Atemmuskulatur kommt, werden Intubation und assistierte Beatmung erforderlich, bis Besserung eintritt, und es können eine Tracheostomie und längere künstliche Beatmung zusätzlich zu anderen allgemeinen unterstützenden Massnahmen erforderlich sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M03AX01
Wirkungsmechanismus
Das Botulinumtoxin Typ A blockiert durch Spaltung von SNAP-25 („synaptosomal-associated protein of 25 kDa“) die periphere Acetylcholin-Freisetzung an den präsynaptischen Nervenendigungen. SNAP-25 ist ein Protein, das wesentlich für die erfolgreiche Bindung und Freisetzung von Acetylcholin aus den Vesikeln ist, die sich in den Nervenendigungen befinden.
Pharmakodynamik
Nach der Injektion erfolgt initial eine hoch-affine Bindung des Toxins an spezifische zelluläre Oberflächenrezeptoren. Durch einen Rezeptor-vermittelten Endozytose-Prozess wird das Toxin durch die Plasmamembran transportiert und anschliessend im Cytosol freigesetzt. Dieser Prozess wird von einer progressiven Inhibition der Acetylcholin-Freisetzung begleitet. Klinische Befunde manifestieren sich innerhalb von 2-3 Tagen. Die maximale Wirkung ist 5-6 Wochen nach der Injektion zu beobachten. In sensorischen Neuronen hemmt BOTOX® die Freisetzung von sensorischen Neurotransmittern (z.B. Substanz P, CGRP) und reguliert die Expression von Zelloberflächenrezeptoren (z.B. TRPV1) herunter. BOTOX® verhindert auch eine Sensibilisierung nozizeptiver sensorischer Neuronen und macht diese rückgängig.
Nach intramuskulärer Injektion erfolgt innerhalb von 12 Wochen die Wiederherstellung der Impulsübertragung durch neugebildete Nervenendigungen und deren Wiederverbindung mit den motorischen Endplatten.
Bei intradermaler Injektion, wo das Ziel die ekkrinen Schweissdrüsen sind, hält der Effekt bei Patienten, die 50 Einheiten pro Axilla erhielten, ungefähr 4-7 Monate an.
Wird BOTOX® zur Behandlung des Strabismus eingesetzt, dann wird angenommen, dass es auf Muskelpaare einwirkt, indem der behandelte Muskel atrophisch verlängert und der entsprechende Muskelantagonist verkürzt wird.
Nach Injektion in die Halsmuskulatur verbessert BOTOX® sowohl die objektiven Anzeichen als auch die subjektiven Symptome der zervikalen Dystonie. Dies äussert sich in einer Verringerung der Drehung des Kopfes zur Seite, verringerter Anhebung der Schulter, verringerter Grösse und Kraft hypertrophischer Muskeln und Verringerung der Schmerzen.
Bei Erwachsenen mit fokalen Spastizitäten der oberen Extremitäten nach Schlaganfall verbessert BOTOX® deutlich den Bewegungsspielraum (Ellbogen und Handgelenksstreckung).
Die Injektion von BOTOX® bei Kindern mit dynamischer Spitzfussstellung (Equinus-Deformität) ohne Retraktion und ohne bedeutende Atrophie führt durch teilweise Denervierung des M. gastrocnemius zu einer veränderten Sprunggelenksposition und dadurch zu einer deutlichen Verbesserung des Gangbildes.
Nach Injektion in den Detrusor-Muskel wirkt BOTOX® auf die efferenten Nervenbahnen der Detrusor-Aktivität durch Hemmung der Freisetzung von Acetylcholin. Zusätzlich hemmt BOTOX® afferente Neurotransmitter und sensorische Bahnen.
Klinische Wirksamkeit
NEUROLOGISCHE ERKRANKUNGEN:
Blepharospasmus/hemifazialer Spasmus
In einer offenen Studie wurde 56 Patienten mit Spasmus hemifacialis eine Anfangsdosis von 10 bis 50 Einheiten injiziert. Die Patienten wurden anschliessend 22 Wochen beobachtet. Patienten, die in Woche 4 keine Besserung zeigten, erhielten eine erneute Injektion (5 bis 50 Einheiten). Die Patienten wurden in Woche 2, 4 (sofern eine erneute Behandlung erforderlich war), 6, 14 und 22 beobachtet. Die klinische Wirkung wurde zu jedem Kontrollzeitpunkt für die verschiedenen oberen und unteren Gesichtsmuskeln bewertet.
Bei allen 56 Patienten trat eine Besserung ein, und 62,5% (35/56) zeigten eine deutliche Besserung. Bezogen auf die oberen Gesichtsmuskeln wurde bei allen Patienten eine Besserung beobachtet. Bei der Beurteilung der unteren Gesichtsmuskeln zeigte sich, dass mit Ausnahme von 2 Patienten alle auf die Behandlung angesprochen hatten.
Bei Patienten mit gutartigem essentiellem Blepharospasmus wurde eine zusätzliche randomisierte, multizentrische Doppelblindstudie mit parallelen Gruppen zum Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von 2 BOTOX®-Formulierungen (der Wirkstoff stammte aus verschiedenen Master-Zellbanken - eine davon entspricht der derzeitigen BOTOX®-Formulierung) durchgeführt. In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die schon früher mit BOTOX® behandelt worden waren, und die Behandlung bestand aus einem einzelnen Injektionszyklus in die M. orbicularis oculi beider Augen. Die Dosis (maximal zulässig waren 100 Einheiten) und Injektionsstellen wurden vom Prüfarzt aufgrund des Ansprechens der Patienten auf frühere BOTOX®-Behandlungen festgelegt. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen nach der Behandlung beobachtet. In die Studie wurden 98 Patienten aufgenommen (48 in die Gruppe mit der derzeitigen BOTOX®-Formulierung).
Die Erfolgsrate der Behandlung wurde auf einer 5-Punkte-Skala von 0 bis 4 beurteilt. Dabei stand 0 für “keinen” und 4 für “starken” behindernden Spasmus der Augenlider und möglicherweise anderer Gesichtsmuskeln. Eine Abnahme auf einen Punktwert von ≤2 an beiden Augen galt als Behandlungserfolg. Der primäre Endpunkt lag in Woche 4. Die Patienten erhielten eine durchschnittliche Dosis von 33 Einheiten pro Auge, injiziert an 3 bis 15 Injektionsstellen. Vergleichbar mit der früheren BOTOX®-Formulierung lag die Erfolgsrate der Behandlung mit der derzeitigen BOTOX®-Formulierung bei ca. 90% in Woche 4.
Zervikale Dystonie
Bei Patienten mit zervikaler Dystonie (CD) wurde eine randomisierte, placebo-kontrollierte, multizentrische Doppelblindstudie durchgeführt. In diese Studie wurden erwachsene Patienten mit CD aufgenommen, die positiv auf eine frühere Behandlung mit BOTOX® angesprochen hatten. Die Studie war in 2 Behandlungsphasen unterteilt, in eine offene Studienphase, in der alle Patienten mit BOTOX® behandelt wurden, wobei Dosierung und Injektionsstellen individuell vom Prüfarzt festgelegt wurden, und in eine Doppelblindphase, in der Patienten, die in der offenen Phase als Responder eingestuft wurden, doppelblind entweder BOTOX® oder Placebo erhielten. Zwischen diesen beiden Phasen lag ein Zeitraum von bis zu 6 Wochen. Insgesamt wurden den Patienten bis zu 360 Allergan-Einheiten BOTOX® verabreicht.
In der offenen Studienphase wurden 214 Patienten beurteilt, von denen 170 für den Doppelblindteil der Studie randomisiert wurden (88 Patienten wurden in die BOTOX®-Gruppe, 82 in die Placebo-Gruppe aufgenommen). Anschliessend wurden die Patienten im Abstand von jeweils 2 Wochen über einen Zeitraum von bis zu 10 Wochen nach der Behandlung beobachtet. Die primären Wirksamkeitsvariablen waren eine Veränderung der Kopfhaltung (gemessen auf der Skala zur Beurteilung der Schwere der zervikalen Dystonie) und der prozentuale Anteil der Patienten mit einer Besserung des CD-Status, gemessen anhand einer ärztlich beurteilten Bewertungsskala 6 Wochen nach der Behandlung. Schmerzen als wichtiges Symptom von CD wurden von den Patienten im Hinblick auf Häufigkeit und Intensität beurteilt. Zusätzlich beurteilten Arzt und Patient die funktionale Behinderung.
BOTOX® erwies sich bei beiden primären Wirksamkeitsvariablen nach 6 Wochen dem Placebo sowohl klinisch als auch statistisch signifikant überlegen. BOTOX® verringerte auch die Intensität und Häufigkeit von Schmerzen statistisch signifikant besser als Placebo. Signifikante Verbesserungen wurden auch bei der Beurteilung der funktionalen Behinderung durch Arzt und Patient in Woche 6 beobachtet.
Bei Patienten mit zervikaler Dystonie wurde eine zusätzliche randomisierte Doppelblindstudie im Crossover-Design zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von 2 BOTOX®-Formulierungen (der Wirkstoff stammte aus verschiedenen Master-Zellbanken - eine davon entspricht der derzeitigen BOTOX®-Formulierung) durchgeführt. In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die bereits früher mit zufriedenstellenden Ergebnissen behandelt worden waren; die Behandlung umfasste 2 Injektionen mit einer dazwischen liegenden Auswaschphase von 8 bis 16 Wochen. Die Patienten wurden nach jeder Behandlung über einen Zeitraum von 8 bis 16 Wochen beobachtet, wobei der primäre Endpunkt in Woche 6 nach jeder Behandlung lag.
In diese Studie wurden 135 Patienten aufgenommen. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die Gesamtbeurteilung des Schweregrads auf der Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS). Sekundäre Wirksamkeitsvariablen waren der Behinderungs-Schmerzscore (anhand der modifizierten TWSTRS) und die Gesamtbeurteilung der zervikalen Dystonie durch Patient und Arzt. Die Ergebnisse bestätigten, dass eine maximale klinische Besserung nach Injektion von BOTOX® in Woche 6 erreicht wird. Die mittlere Verringerung des Gesamtwerts auf der TWSTRS stellte eine 35%ige Besserung gegenüber den Ausgangswerten dar, und die höchste mittlere Verringerung des Behinderungs-Schmerzscores entsprach einer 50%igen Besserung gegenüber dem Ausgangswert zu diesem Zeitpunkt.
Die Gesamtbeurteilung durch Ärzte und Patienten zeigte ebenfalls den positiven Behandlungseffekt mit einem für die neue BOTOX®-Formulierung berichteten Behandlungserfolg in über 85% bzw. 80% der Fälle in Woche 6.
Infantile Zerebralparese
Eine multizentrische, placebo-kontrollierte Doppelblindstudie wurde mit 145 Kindern mit Zerebralparese durchgeführt, die an Spastizität der unteren Gliedmassen im Zusammenhang mit dynamischer Muskelkontraktur und Spitzfussstellung beim Gehen litten. Die Patienten wurden in die BOTOX®- (N = 72) oder Placebo-Gruppe (N = 73) randomisiert. Die Gesamtdosis, die jedem Patienten in den M. gastrocnemius injiziert wurde, betrug 4 Einheiten/kg bis zu einer Höchstdosis von 200 Einheiten in einem Zeitraum von 30 Tagen. Die Patienten wurden für die Dauer von 12 Wochen nach der Behandlung beobachtet. Die primäre Wirksamkeitsvariable, die Erfolgsrate der Behandlung, war definiert als Anstieg des dynamischen Scores für das Gangmuster (beim Gehen) um ≥2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert.
Die Erfolgsrate war zu jedem Kontrollzeitpunkt in der BOTOX®-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe.
Fokale Spastizität der oberen Extremitäten in Zusammenhang mit Schlaganfall
Bei Patienten mit Spastizität der oberen Extremitäten nach einem Schlaganfall wurde eine placebo-kontrollierte, multizentrische Doppelblindstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von BOTOX® durchgeführt. Die Patienten waren noch nie mit BOTOX® behandelte Erwachsene, deren Schlaganfall ³6 Wochen zurücklag und die erweiterte Ashworth-Scores von ³3 am Handgelenk und ³2 am Ellbogen aufwiesen. Einundneunzig Patienten wurden auf eine von vier Behandlungsgruppen randomisiert (BOTOX® 90, 180 oder 360 Allergan-Einheiten, oder Placebo). Der primäre Endpunkt, Spastizität des Flexors im Handgelenk, wurde in Woche 6 auf der Erweiterten Ashworth-Skala (EAS) gemessen. Sekundäre Wirksamkeitsvariablen waren Spastizität der Flexoren in Ellbogen und Fingern, gemessen auf der EAS und nach Gesamtbeurteilung des Arztes.
In die Studie wurden 91 Patienten aufgenommen (65 Patienten erhielten BOTOX® in 90, 180 oder 360 Allergan-Einheiten). Die mittlere Abnahme auf der EAS für die Flexoren des Handgelenks war in allen BOTOX®-Gruppen bis Woche 12 grösser als in der Placebo-Gruppe.
In allen BOTOX®-Behandlungsgruppen war der Flexortonus im Handgelenk, gemessen auf der EAS, wirksamer verringert als unter Placebo. Die Flexoren der Ellbogen zeigten ähnliche Verbesserungsmuster. Bei den Fingerflexoren fand sich zwar insgesamt eine gewisse Variabilität (signifikante Verbesserungen nur in Woche 1 und 3), aber die Daten weisen auf vergleichbare Dosis/Wirkungs-Beziehungen hin. Die ärztlich beurteilte Bewertungsskala zeigte ebenfalls einen signifikanten Vorteil bei Dosen von 180 Einheiten und 360 Einheiten.
Eine weitere placebo-kontrollierte, multizentrische Doppelblindstudie wurde bei Patienten mit Spastizität im Handgelenk und den Fingern als sekundäre Folge eines Schlaganfalls durchgeführt. Die Dauer der Studie betrug 12 Wochen. Primärer Endpunkt war die Spastizität des Flexors im Handgelenk in Woche 6, gemessen auf der Ashworth-Skala (AS). Weitere Variablen waren die ärztlich beurteilte Bewertungsskala, die Gesamtbeurteilung durch die Betreuungsperson des Patienten, die Skala zur Beurteilung von Behinderungen und die Grundsätzlichen Therapeutischen Interventionsziele.
126 Patienten wurden randomisiert und erhielten BOTOX® (N = 64) oder Placebo (N = 62). Die injizierte Dosis von BOTOX® lag zwischen 200 bis 240 Allergan-Einheiten, verteilt auf die betroffenen Muskeln im Handgelenk und in den Fingern. Es zeigte sich, dass BOTOX® die AS-Werte für Handgelenk und Finger zu allen Kontrollzeitpunkten nach der Injektion verbessert hatte. In Woche 6 zeigten 88% der Patienten eine Verbesserung auf der AS unter BOTOX®, gegenüber 34% in der Placebo-Gruppe.
Alle anderen Variablen zeigten in Woche 6 ebenfalls einen signifikanten Vorteil gegenüber Placebo.
BLASENFUNKTIONSSTÖRUNGEN:
Überaktive Blase
Zwei doppel-blinde, placebokontrollierte, randomisierte, multizentrische 24-wöchige klinische Phase-III-Studien wurden bei Patienten mit überaktiver Blase mit den Symptomen Harninkontinenz, Harndrang und häufige Miktion durchgeführt. Insgesamt wurden1‘105 Patienten, deren Symptome durch Anticholinergika nicht adäquat kontrolliert werden konnten (unzureichendes Ansprechen oder inakzeptable Nebenwirkungen), entweder auf 100 Allergan-Einheiten BOTOX® (n = 557) oder Placebo (n = 548) randomisiert.
In beiden Studien wurden für BOTOX® (100 Allergan-Einheiten) signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo bei der Änderung der täglichen Häufigkeit von Harninkontinenzepisoden verglichen mit dem Ausgangswert, einschliesslich des Anteils trockener Patienten, zum primären Zeitpunkt in Woche 12 festgestellt. Gemessen anhand der Skala für den Behandlungsnutzen war der Anteil der Patienten, die über ein positives Behandlungsansprechen berichteten (ihr Zustand hatte sich “stark verbessert“ oder „verbessert“), in beiden Studien in der BOTOX®-Gruppe signifikant grösser als in der Placebo-Gruppe. Signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo wurden auch bei der täglichen Miktionshäufigkeit und der Häufigkeit der Episoden von Harndrang und Nykturie beobachtet. Die pro Miktion ausgeschiedene Urinmenge war ebenfalls signifikant grösser. Signifikante Verbesserungen wurden ab Woche 2 bei allen Symptomen der überaktiven Blase festgestellt.
Die BOTOX®-Behandlung war gegenüber Placebo mit signifikanten Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität verbunden, gemessen anhand des I-QOL-Fragebogens (Incontinence Quality of Life) (mit den Faktoren Vermeidungsverhalten und Einschränkungen, psychosoziale Folgen und soziale Peinlichkeit) und des KHQ-Fragebogens (King’s Health Questionnaire) (mit den Faktoren Folgen der Inkontinenz, Einschränkungen bei Alltagsaktivitäten, soziale Einschränkungen, körperliche Einschränkungen, persönliche Beziehungen, Gefühlszustand, Schlaf/Energie und Schweregrad/Gegenmassnahmen).
Zwischen Patienten im Alter von 65 Jahren und älter und Patienten unter 65 Jahren wurde insgesamt nach der BOTOX®-Behandlung kein Unterschied in der Wirkung festgestellt.
Die Ergebnisse der gepoolten zentralen Studien sind unten dargestellt.
Primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber Studienbeginn in den gepoolten zentralen Studien

 

BOTOX®
100 Allergan-Einheiten
(N = 557)

Placebo
(N = 548)

p-Wert

Tägliche Häufigkeit von Harninkontinenzepisoden*
Mittelwert zu Studienbeginn
Mittlere Veränderung in Woche 2
Mittlere Veränderung in Woche 6
Mittlere Veränderung in Woche 12

  5,49
-2,85
-3,11
-2,80

  5,39
-1,21
-1,22
-0,95

    <0,001
<0,001
<0,001

Anteil der Patienten mit positivem Behandlungsansprechen auf der Skala des Behandlungsnutzens (%)
Woche 2
Woche 6
Woche 12

      64,4
68,1
61,8

      34,7
32,8
28,0

      <0,001
<0,001
<0,001

Tägliche Häufigkeit von Miktionsepisoden
Mittelwert zu Studienbeginn
Mittlere Veränderung in Woche 2
Mittlere Veränderung in Woche 6
Mittlere Veränderung in Woche 12

  11,99
-1,53
-2,18
-2,35

  11,48
-0,78
-0,97
-0,87

    <0,001
<0,001
<0,001

Tägliche Häufigkeit der Harndrangepisoden
Mittelwert zu Studienbeginn
Mittlere Veränderung in Woche 2
Mittlere Veränderung in Woche 6
Mittlere Veränderung in Woche 12b

  8,82
-2,89
-3,56
-3,30

  8,31
-1,35
-1,40
-1,23

    <0,001
<0,001
<0,001

I-QOL-Gesamtscore
Mittelwert zu Studienbeginn
Mittlere Veränderung nach Woche 12bc

  34,1
+22,5

  34,7
+6,6

    <0,001

KHQ-Fragebogen: Rolleneinschränkungen
Mittelwert zu Studienbeginn
Mittlere Veränderung nach Woche 12bc

  65,4
-25,4

  61,2
-3,7

    <0,001

KHQ-Fragebogen: Soziale Einschränkungen
Mittelwert zu Studienbeginn
Mittlere Veränderung nach Woche 12bc

  44,8
-16,8

  42,4
-2,5

  <0,001
<0,001

* Der prozentuale Anteil der Patienten, die in Woche 12 trocken (frei von Inkontinenz) waren, betrug 27,1% in der Botox®-Gruppe und 8,4% in der Placebo-Gruppe. Die prozentualen Anteile der Patienten, die eine Verringerung der Harninkontinenzepisoden im Vergleich zum Ausgangswert von mindestens 75% bzw. 50% erzielten, waren 46,0% bzw. 60,5% in der Botox®-Gruppe und 17,7% bzw. 31,0% in der Placebo-Gruppe.
a Koprimäre Endpunkte
b Sekundäre Endpunkte
c Die vorab definierte bedeutsame Mindeständerung im Vergleich zur Baseline war +10 Punkte für I-QOL und -5 Punkte für KHQ.
Die mediane Dauer des Ansprechens nach der BOTOX®-Behandlung, basierend auf dem Verlangen der Patienten nach einer erneuten Behandlung, betrug 166 Tage (~24 Wochen).
Bei Patienten, die auch noch an der offenen Verlängerungsstudie teilnahmen und nur mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten behandelt wurden (N = 438), betrug die mediane Dauer des Ansprechens 212 Tage (~30 Wochen).
In den beiden pivotalen Studien nahm nur eine begrenzte Anzahl männlicher Patienten (ca. 12.2% der gesamten Studienpopulation) teil. Eine statistisch signifikante Wirksamkeit konnte in dieser kleinen Subgruppe nicht gezeigt werden.
Insgesamt wurden 834 Patienten in einer Langzeit-Verlängerungsstudie untersucht. Bei erneuten Behandlungen zeigten die Patienten für alle Wirksamkeitsendpunkte ein gleichbleibendes Ansprechen.
In den zentralen Studien entwickelte keiner der 615 Patienten, bei denen Proben analysiert wurden, neutralisierende Antikörper. Bei Patienten, bei denen Proben aus der pivotalen Phase-III-Studie und den offenen Verlängerungsstudien analysiert wurden, entwickelten sich in den folgenden Fällen neutralisierende Antikörper: bei 0 von 954 Patienten (0,0%) während der Behandlung mit 100 Allergan-Einheiten BOTOX® und bei 3 von 260 Patienten (1,2%) nach anschliessender Behandlung mit mindestens einer Dosis von 150 Allergan-Einheiten. Einer dieser drei Patienten zeigte einen anhaltenden klinischen Nutzen.
Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität
Zwei doppel-blinde, placebo-kontrollierte, randomisierte, multizentrische klinische Studien der Phase III wurden bei Patienten mit Harninkontinenz aufgrund neurogener Überaktivität des Detrusor-Muskels und entweder mit spontaner Harnentleerung oder Katheterisierung durchgeführt. Insgesamt wurden 691 Patienten mit Rückenmarksverletzung oder Multipler Sklerose aufgenommen, die mit mindestens einem anticholinergen Wirkstoff nicht angemessen behandelt wurden. Diese Patienten wurden entweder auf 200 Allergan-Einheiten BOTOX® (n = 227), 300 Allergan-Einheiten BOTOX® (n = 223) oder Placebo (n = 241) randomisiert.
Im Vergleich zu Placebo wurden in beiden Phase-III-Studien signifikante Verbesserungen des primären Wirksamkeitsparameters, Veränderung der wöchentlichen Häufigkeit von Inkontinenz-Episoden gegenüber Studienbeginn, beobachtet, wobei BOTOX® (200 Allergan-Einheiten und 300 Allergan-Einheiten) zum primären Wirksamkeitszeitpunkt in Woche 6 einschliesslich des Anteils bei Patienten, bei denen keine Harninkontinenz mehr auftrat, am besten abschnitt. Es wurden signifikante Verbesserungen der urodynamischen Parameter einschliesslich eines Anstiegs der maximalen zystometrischen Kapazität und einem verringerten Maximaldruck auf den Detrusor-Muskel bei der ersten unbeabsichtigten Detrusor-Kontraktion beobachtet. Ebenso wurden im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen in den vom Patienten beurteilten Inkontinenz-spezifischen, gesundheitsbezogenen Wert zur Lebensqualität, die mit dem I-QOL–Fragebogen erfasst wurden, beobachtet (einschliesslich einschränkender Vermeidungstaktiken, psychosozialer Auswirkungen und Schamgefühle). Ein zusätzlicher Nutzen von BOTOX® 300 Allergan-Einheiten gegenüber 200 Allergan-Einheiten konnte nicht gezeigt werden.
Die Ergebnisse der gepoolten zentralen Studien werden nachfolgend vorgestellt:
Primäre und sekundäre Endpunkte zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber Studienbeginn in den gepoolten zentralen Studien

 

BOTOX®
200 Allergan-Einheiten
(N = 227)

Placebo
(N = 241)

p-Wert

Wöchentliche Häufigkeit der Harninkontinenz*
Mittelwert zu Studienbeginn
Mittlere Veränderung in Woche 2
Mittlere Veränderung in Woche 6a
Mittlere Veränderung in Woche 12

    32,4
-17,7
-21,3
-20,6

    31,5
-9.0
-10,5
-9,9

      <0,001
<0,001
<0,001

Maximale zystometrische Kapazität (ml)
Mittelwert zu Studienbeginn
Mittlere Veränderung in Woche 6b

  250,2
+153,6

  253,5
+11,9

    <0,001

Maximaler Detrusor-Druck während der 1. unbeabsichtigten Detrusor-Kontraktion (cmH2O):
Mittelwert zu Studienbeginn
Mittlere Veränderung in Woche 6b

      51,5
-32,4

      47,3
+1,1

        <0,001

Gesamtscore Inkontinenz-spezifische Lebensqualitätc,d
Mittelwert zu Studienbeginn
Mittlere Veränderung in Woche 6b
Mittlere Veränderung in Woche 12

    35,37
+25,89
+28,89

    35,32
+11,15
+8,86

      <0,001
<0,001

* Der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine Inkontinenz nicht mehr auftrat, lag während der gesamten Woche 6 bei 37% in der mit 200 BOTOX® Allergan-Einheiten behandelten Gruppe und bei 9% in der Placebo-Gruppe. Der Anteil, der eine um mindestens 75% reduzierte Häufigkeit von Inkontinenz-Episoden gegenüber Studienbeginn erreichte, lag bei 63% bzw. 24%. Der Anteil, der eine um mindestens 50% reduzierte Häufigkeit gegenüber Studienbeginn erreichte, lag bei 76% bzw. 39%.
a Primärer Endpunkt
b Sekundärer Endpunkt
c Die Skala des I-QOL-Gesamtscores reicht von 0 (grösstes Problem) bis 100 (überhaupt kein Problem).
d In den zentralen Studien lag die vordefinierte minimal-bedeutsame Veränderung (MID – Minimally Important Difference) des I-QOL-Gesamtscores bei 8 Punkten, ausgehend von einem geschätzten MID-Wert von 4-11 Punkten, der von Patienten mit neurogener Überaktivität des Detrusor-Muskels angegeben wurde.
In den beiden zentralen Studien wurde die mediale Dauer des Ansprechens auf die Therapie, ausgehend von der Bitte der Patienten nach erneuter Behandlung, ermittelt und lag bei 256-295 Tagen (36-42 Wochen) in der mit 200 Einheiten behandelten Gruppe im Vergleich zu 92 Tagen (13 Wochen) bei der Gruppe unter Placebo. Bei Patienten, die auch noch an der offenen Verlängerungsstudie teilnahmen und nur mit BOTOX® 200 Allergan-Einheiten behandelt wurden (N = 174), betrug die mediane Dauer des Ansprechens 253 Tage (~36 Wochen).
Bei erneuter Behandlung wiesen die Patienten ein gleichbleibendes Ansprechen auf die Therapie hinsichtlich aller Endpunkte zur Wirksamkeit auf.
In den zentralen Studien entwickelte keiner der 475 Patienten mit neurogener Überaktivität des Detrusor-Muskels, bei denen Proben untersucht wurden, neutralisierende Antikörper.
Bei Patienten, bei denen Proben aus dem Programm zur Entwicklung neuer Medikamente (einschliesslich offene Verlängerungsstudie) analysiert wurden, entwickelten sich in den folgenden Fällen neutralisierende Antikörper: bei 3 von 300 Patienten (1,0%), die nur mit BOTOX® 200 Allergan-Einheiten behandelt wurden, und bei 5 von 258 Patienten (1,9%) nach der Behandlung mit mindestens einer Dosis von 300 Allergan-Einheiten. Vier dieser acht Patienten zeigten einen anhaltenden klinischen Nutzen.
Nach Marktzulassung wurde eine Placebo-kontrollierte, doppel-blinde Studie bei Patienten mit multipler Sklerose (MS) durchgeführt, die aufgrund einer neurogenen Detrusorhyperaktivität eine Harninkontinenz zeigten und die mit mindestens einem anticholinergen Wirkstoff nicht angemessen behandelt wurden und zu Studienbeginn nicht katheterisiert waren. Diese Patienten wurden entweder auf BOTOX® 100 Allergan-Einheiten (n = 66) oder Placebo (n = 78) randomisiert.
Signifikante Verbesserungen des primären Wirksamkeitsparameters, Veränderung der täglichen Häufigkeit von Inkontinenz-Episoden, gegenüber Studienbeginn wurden im Vergleich zu Placebo für BOTOX® (100 Allergan-Einheiten) zum primären Wirksamkeitszeitpunkt in Woche 6 beobachtet. Dazu zählte auch der Anteil der Patienten, bei denen eine Harninkontinenz nicht mehr auftrat. Es wurden signifikante Verbesserungen der urodynamischen Parameter und des vom Patienten beurteilten I-QOL–Fragebogens beobachtet. Hierzu gehören auch einschränkende Vermeidungstaktiken, psychosoziale Auswirkungen und Schamgefühle im Beisein anderer.
Die Ergebnisse der Studie nach Markteinführung werden nachfolgend vorgestellt:
Primäre und sekundäre Endpunkte zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber Studienbeginn in der Studie nach Markteinführung mit BOTOX 100 Allergan-Einheiten und bei zu Studienbeginn nicht-katheterisierten MS-Patienten:

 

BOTOX®
100 Allergan-Einheiten
(N=66)

Placebo
(N=78)

p-Wert

Tägliche Häufigkeit von Harninkontinenzepisoden*
Mittelwert zu Studienbeginn
Mittlere Veränderung in Woche 2
Mittlere Veränderung in Woche 6a
Mittlere Veränderung in Woche 12

    4.2
-2.9
-3.3
-2.8

    4.3
-1.2
-1.1
-1.1

      p<0.001
p<0.001
p<0.001

Maximale zystometrische Kapazität (ml)
Mittelwert zu Studienbeginn
Mittlere Veränderung in Woche 6b

  246.4
+127.2

  245.7
-1.8

    p<0.001

Maximaler Detrusor-Druck während der 1. unbeabsichtigten Detrusor-Kontraktion (cmH2O):
Mittelwert zu Studienbeginn
Mittlere Veränderung in Woche 6b

      35.9
-19.6

      36.1
+3.7

        p=0.007

Gesamtscore Inkontinenz-spezifische Lebensqualitätc, d
Mittelwert zu Studienbeginn
Mittlere Veränderung in Woche 6b
Mittlere Veränderung in Woche 12

    32.4
+40.4
+38.8

    34.2
+9.9
+7.6

      p<0.001
p<0.001

* Der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine Inkontinenz nicht mehr auftrat, lag während der gesamten Woche 6 bei 53,0% in der mit 100 BOTOX® Allergan-Einheiten behandelten Gruppe und bei 10,3% in der Placebo-Gruppe.
a Primärer Endpunkt
b Sekundäre Endpunkte
c Die Skala des I-QOL-Gesamtscores reicht von 0 (grösstes Problem) bis 100 (überhaupt kein Problem).
d Die vordefinierte minimal-bedeutsame Veränderung (MID – Minimally Important Difference) des I-QOL-Gesamtscores lag bei 11 Punkten, ausgehend von einem geschätzten MID-Wert von 4–11 Punkten, der von Patienten mit neurogener Überaktivität des Detrusor-Muskels angegeben wurde.
Die mediane Dauer des Ansprechens in dieser Studie, basierend auf dem Verlangen der Patienten nach einer erneuten Behandlung, betrug 362 Tage (~52 Wochen) in der mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten behandelten Gruppe im Vergleich zu 88 Tagen (~13 Wochen) bei der Gruppe unter Placebo.
ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:
Primäre Hyperhidrosis axillaris
Es wurde eine doppel-blinde, multizentrische klinische Studie bei Patienten mit persistierender bilateraler primärer Hyperhidrosis axillaris durchgeführt. Eine primäre Hyperhidrosis axillaris lag vor, wenn bei einer Ausgangsmessung in Ruhe und bei Raumtemperatur pro Achsel über 5 Minuten mindestens 50 mg Schweiss spontan produziert wurden. 320 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 50 Allergan-Einheiten BOTOX® (N = 242) oder Placebo (N = 78). Patienten wurden als auf die Therapie ansprechend definiert, wenn sie zumindest eine Reduzierung der Achselschweissproduktion um 50% von der Ausgangsmessung zeigten. Am primären Endpunkt 4 Wochen nach den Injektionen sprachen in der BOTOX®-Gruppe 93,8% der Patienten im Vergleich zu 35,9% der Patienten in der Placebo-Gruppe (p <0,001) auf die Behandlung an. Die Rate der auf die Therapie ansprechenden Patienten war in der BOTOX®-Gruppe kontinuierlich an allen nachfolgenden Messpunkten bis zu 16 Wochen nach den Injektionen signifikant grösser (p <0,001) als in der Placebo-Gruppe.
In einer offenen Folgestudie wurden 207 geeignete Patienten eingeschlossen, die bis zu 3 BOTOX®-Behandlungen erhielten. Insgesamt schlossen 174 Patienten die volle Dauer von 16 Monaten der zwei kombinierten Studien ab (4 Monate doppel-blind und 12 Monate offene Nachfolgestudie). Die Ansprechrate 16 Wochen nach der ersten (n = 287), der zweiten (n = 123) und der dritten (n = 30) Behandlung war jeweils 85,0%, 86,2% und 80%. Die mittlere Dauer der Wirkung basierend auf der Einzelbehandlung kombiniert mit der offenen Nachfolgestudie war 7,5 Monate nach der ersten Behandlung, jedoch hielt der Effekt bei 27,5% der Patienten über ein Jahr oder länger an.

Pharmakokinetik

Aufgrund der Beschaffenheit von Botulinumtoxin Typ A wurden keine klassischen Resorptions-, Verteilungs-, Biotransformations- und Eliminationsuntersuchungen mit dem Wirkstoff durchgeführt.
Allgemeine Merkmale der aktiven Substanz
Distribution/Metabolismus/Elimination
Verteilungsstudien bei Ratten zeigen eine langsame Diffusion des radioaktiv markierten Botulinumtoxin Typ A im M. gastrocnemius, gefolgt von einer raschen systemischen Metabolisierung und Ausscheidung im Urin.
Die Halbwertszeit des markierten Materials betrug etwa 10 Stunden. An der Injektionsstelle wurde Radioaktivität an grosse Protein-Moleküle gebunden. Im Plasma erfolgte die Bindung an kleine Moleküle, was auf einen schnellen systemischen Metabolismus schliessen lässt. Innerhalb von 24 Stunden nach Applikation wurden 60% der Radioaktivität über den Urin ausgeschieden. Das Toxin wird vermutlich von Proteasen metabolisiert, und die Molekülkomponenten werden auf dem normalen Stoffwechselweg wiederverwertet.
Distribution
Verteilung des arzneilich wirksamen Bestandteils im Patienten:
Es wird angenommen, dass therapeutische BOTOX®-Dosen wenig systemisch verteilt werden. In klinischen Studien konnte mit Hilfe der Einzelfaser-EMG-Technik für Muskeln, die entfernt von der Injektionsstelle lagen, eine erhöhte elektrophysiologische neuromuskuläre Aktivität gezeigt werden. Gleichzeitige klinische Befunde oder Symptome wurden nicht beobachtet. Der Umfang der Diffusion und damit von unerwünschten Wirkungen ist von den anatomischen Gegebenheiten, vom Injektionsvolumen und von der Dosis abhängig.

Präklinische Daten

Präklinische Daten zur Sicherheit
Zusätzlich zur Reproduktionstoxikologie wurden die folgenden präklinischen Studien zur Sicherheit von BOTOX® durchgeführt: akute Toxizität, chronische Toxizität, lokale Verträglichkeit, Mutagenität, Antigenität, sowie Verträglichkeit mit menschlichem Blut. Für klinisch relevante Dosen konnte in diesen Studien kein spezielles Risiko für den Menschen nachgewiesen werden. Aus der Literatur ist für juvenile Affen bei intramuskulärer Applikation eine LD50 von 39 Einheiten/kg Körpergewicht bekannt.
Nach einer einzelnen Injektion von <50 Allergan-Einheiten/kg BOTOX® in den Detrusor-Muskel von Ratten wurde keine systemische Toxizität beobachtet. Zur Simulation einer versehentlichen Injektion wurde eine Einzeldosis BOTOX® (~7 Allergan-Einheiten/kg) in die prostatische Harnröhre und das proximale Rektum, die Samenblase und Harnblasenwand oder den Uterus von Affen (~3 Allergan-Einheiten/kg) injiziert, ohne dass unerwünschte klinische Wirkungen auftraten.
In einer Studie über 9 Monate in Affen, in der wiederholte Injektionen in den Detrusor-Muskel untersucht wurden (4 Injektionen), wurde bei Dosierungen von 24 Einheiten/kg Ptosis beobachtet. Mortalität trat bei Dosierungen von 36 Einheiten/kg nach der ersten von vier Injektionen auf und bei einem Tier bei einer Dosierung von 24 Einheiten/kg nach der zweiten Injektion. Verminderte motorische Aktivität und erschwerte Atmung traten bei moribunden Tieren nach Dosierungen ≥24 Einheiten/kg auf. Bei einer Dosierung von 12 Einheiten/kg bei Affen wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, was einer um das 3-fache erhöhten Dosierung mit BOTOX® gegenüber der empfohlenen klinischen Dosis von 200 Allergan-Einheiten bei Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität (bei einem 50 kg schweren Patienten) entspricht.
Reproduktionstoxikologie
Trächtige Mäuse, Ratten und Kaninchen erhielten während der Organogenese intramuskuläre Injektionen von BOTOX®. Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) in der Entwicklungsphase lag bei 4 bzw. 1 bzw. 0,125 Einheiten/kg Körpergewicht. Höhere Dosen führten zu verminderten fetalen Körpergewichten und/oder verzögerter Skelett-Ossifikation. Bei Kaninchen wurden Aborte beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien zu möglichen Inkompatibilitäten durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Ungeöffnete Durchstechflaschen: Im Kühlschrank bei 2-8°C oder Gefrierschrank bei –5°C oder darunter lagern.
Potenzstudien haben gezeigt, dass das Arzneimittel nach Rekonstitution bis zu 3 Tage bei 2-8°C aufbewahrt werden kann. Da das Arzneimittel kein Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden, es sei denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden. Das Arzneimittel sollte üblicherweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C gelagert werden.
Hinweise zur Handhabung
Zubereitung der BOTOX®-Injektionslösung
Es wird empfohlen, die Rekonstitution der Lösung und die Vorbereitung der Spritze auf einem plastiküberzogenen Papiertuch vorzunehmen, um versehentlich vergossene BOTOX®-Lösung sofort wegwischen zu können. Vor Gebrauch muss BOTOX® mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (ohne Konservierungsmittel) aufbereitet werden.
Die gewünschte Menge Lösungsmittel (siehe dazu die nachstehende Tabelle) wird in die Spritze aufgezogen. Die Oberfläche des Gummistopfens der Durchstechflasche soll mit einem Alkoholtupfer gereinigt werden, bevor man die Injektionsnadel durchsticht.
Verdünnungstabelle für Durchstechflaschen mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten für alle Indikationen (ohne Injektionen in den Detrusor-Muskel):

Menge an Lösungsmittel
(Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)), welches einer Durchstechflasche mit 100 Allergan-Einheiten zugesetzt wird:

100 Allergan-Einheiten
Durchstechflasche

 

Resultierende Dosis
(Allergan-Einheiten pro 0,1 ml)

0,5 ml
1,0 ml
2,0 ml
4,0 ml
8,0 ml

20,0 E
10,0 E
5,0 E
2,5 E
1,25 E

Überaktive Blase - Verdünnungsanleitung für eine Durchstechflasche mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten:
·Eine Durchstechflasche mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten mit 10 ml 0,9%iger unkonservierter Kochsalzlösung rekonstituieren und den Inhalt der Durchstechflasche behutsam mischen.
·Aus der Durchstechflasche 10 ml in einer 10 ml Spritze aufziehen.
Dies ergibt nun eine 10 ml Spritze mit insgesamt 100 Allergan-Einheiten rekonstituiertem BOTOX®. Nach Rekonstitution in der Spritze sofort verwenden. Nicht verwendete Kochsalzlösung verwerfen.
Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität - Verdünnungsanleitung für zwei Durchstechflaschen mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten:
·Zwei Durchstechflaschen mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten mit je 6 ml 0,9%iger unkonservierter Kochsalzlösung rekonstituieren und den Inhalt der Durchstechflaschen behutsam mischen.
·Aus jeder Durchstechflasche je 4 ml in zwei 10 ml Spritzen aufziehen.
·Die jeweils verbleibenden 2 ml aus den beiden Durchstechflaschen in eine dritte 10 ml Spritze aufziehen.
·Die Rekonstitution durch Zugabe von je 6 ml 0,9%iger unkonservierter Kochsalzlösung in jede der drei 10 ml Spritzen abschliessen und deren Inhalt behutsam mischen.
Dies ergibt nun drei 10 ml Spritzen mit insgesamt 200 Allergan-Einheiten rekonstituiertem BOTOX®. Nach Rekonstitution in der Spritze sofort verwenden. Nicht verwendete Kochsalzlösung verwerfen.
Eine niedrigere oder höhere BOTOX®-Konzentration kann durch Zugabe eines kleineren oder grösseren Lösungsmittelvolumens erreicht werden.
Da BOTOX® durch Blasenwerfen oder starkes Schütteln denaturiert werden kann, soll das Lösungsmittel vorsichtig in die Durchstechflasche eingegeben werden. Die Durchstechflasche darf nicht verwendet werden, wenn das Lösungsmittel nicht durch einen leichten Unterdruck eingezogen wird. Das aufbereitete BOTOX® ist eine klare farblose bis leicht gelbliche Lösung, die frei von sichtbaren Teilchen ist. Die zubereitete Lösung sollte auf Klarheit und Schwebeteilchen hin mit dem Auge überprüft werden.
Die rekonstituierte Lösung ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Wenn BOTOX® zur Injektion in den Detrusor-Muskel in einer Spritze weiter verdünnt wird, sollte es sofort verbraucht werden. Verbleibende Restmengen der Toxinlösung sind fachgerecht zu verwerfen.
Entsorgung
Verschüttetes BOTOX®-Pulver sollte mit einem saugfähigen Tuch aufgewischt werden, welches mit verdünnter Hypochlorit-Lösung (0,5%) getränkt wurde. Verschüttete BOTOX®-Injektionslösung sollte mit einem trockenen, saugfähigen Tuch aufgewischt werden. Die verunreinigten Oberflächen sollten mit einem saugfähigen Tuch, welches mit verdünnter Hypochlorit-Lösung getränkt wurde, gereinigt und anschliessend trockengerieben werden.
Falls eine Durchstechflasche zerbrochen ist, müssen Glasscherben vorsichtig gesammelt werden, um Hautverletzungen zu vermeiden.
Ungebrauchte Durchstechflaschen sollten mit etwas Wasser aufbereitet und autoklaviert werden. Alle gebrauchten Durchstechflaschen, Spritzen, Kanülen, etc. sollten ebenfalls autoklaviert werden. Rückstände von Botulinumtoxin können auch mit verdünnter Hypochlorit-Lösung inaktiviert werden. Die Lösung sollte mindestens 5 Minuten einwirken. Andere kontaminierte Materialien wie Glasscherben, Handschuhe, etc. sollten in einem für spitze Gegenstände geeigneten Behälter entsorgt und der Müllverbrennung zugeführt werden.
Identifizierung des Arzneimittels
Wird ein authentisches BOTOX®-Produkt verwendet, werden horizontale Linien in Regenbogenfarben und der Name „Allergan“ auf der Etikette sichtbar (Hologramm), und zwar beim Hin- und Herdrehen der Durchstechflasche in der Hand unter einer Schreibtischlampe oder Leuchtstoffröhre. Ist dies nicht der Fall und/oder ist das Sicherheitssiegel mit einem durchscheinenden silbernen Allergan-Logo an den oberen oder unteren Laschen der Faltschachtel nicht intakt, soll das Produkt nicht verwendet werden, und Allergan ist zu kontaktieren.
Zusätzlich können Aufkleber mit Chargennummer und Verfalldatum von der Etikette der BOTOX®-Durchstechflasche abgezogen und in die Patientenakte geklebt werden, um die Rückverfolgbarkeit der Charge zu erleichtern. Nach dem Abziehen des Aufklebers von der Etikette der Durchstechflasche wird „Verwendet/Utilisé“ erscheinen.

Zulassungsnummer

52433 (Swissmedic)

Packungen

BOTOX®
Durchstechflasche mit 100 Allergan-Einheiten (violetter Aluminiumring): 1 und 2 x 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Allergan AG, Zürich

Stand der Information

April 2018

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