Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

1. Allgemeines
Sandimmun Neoral sollte nur von Ärzten verordnet werden, die auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie Erfahrung haben und die ausreichenden Nachuntersuchungen (regelmässige vollständige Allgemeinuntersuchung, Blutdruckmessung und Kontrolle der Laborsicherheitswerte) vornehmen können. Mit Sandimmun Neoral behandelte Transplantationspatienten sind in Zentren zu betreuen, die über entsprechende Labor- und medizinische Ausrüstung verfügen. Der für die Erhaltungstherapie zuständige Arzt muss eingehende Informationen zur guten Betreuung des Patienten erhalten.
Bei Patienten mit zystischer Fibrose kann die Absorption von Calcineurin-Inhibitoren beeinträchtigt sein.
Angesichts des potentiellen Risikos maligner Hautveränderungen sollten Patienten, die Sandimmun Neoral erhalten, vor übermässiger, ungeschützter Sonnenbestrahlung gewarnt werden.
Anwendung bei Kindern: Aufgrund unzureichender Erfahrungen kann Sandimmun Neoral bei Kindern unter 16 Jahren bei Indikationen ausserhalb der Transplantation ausser beim nephrotischen Syndrom nicht empfohlen werden.
2. Umstellung auf andere Ciclosporin-Formulierungen
Nach Beginn einer Sandimmun Neoral-Behandlung sollten Patienten nicht ohne angemessene Überwachung von Ciclosporin-Blutspiegel, Serum-Kreatininspiegel und Blutdruckwerte auf eine andere orale Ciclosporin-Formulierung umgestellt werden, da diese eine unterschiedliche Bioverfügbarkeit aufweisen kann.
3. Kombination mit anderen Immunsuppressiva
Wie andere Immunsuppressiva erhöht Ciclosporin das Risiko der Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere derjenigen der Haut.
Das erhöhte Risko scheint eher mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression als mit der Anwendung von spezifischen Arzneimitteln im Zusammenhang zu stehen.
Zudem ist ein Behandlungsschema, das mehrere Immunsuppressiva (einschliesslich Ciclosporin) enthält, mit Vorsicht anzuwenden, da dies zu lymphoproliferativen Störungen und soliden Tumoren anderer Organe führen kann, die tödlich verlaufen können.
Wie bei anderen Immunsuppressiva werden Patienten unter Ciclosporin anfällig auf eine Vielzahl bakterieller, Pilz-, Parasiten- und viraler Infektionen, oft mit opportunistischen Krankheitserregern. Bei Patienten unter Ciclosporin wurde eine Aktivierung latenter Polyomavirus-Infektionen, die zu einer Polyomavirus assoziierten Nephropathie (PVAN), insbesondere einer BK-Virus Nephropathie (BKVN), oder zu einer JC-Virus assoziierten progressiven, multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen kann, beobachtet. Diese Zustände sind oft Folge einer starken Immunsuppression und sollten bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen in die Differentialdiagnose einbezogen werden. Schwerwiegende und/oder tödliche Verläufe wurden berichtet. BKVN kann zu Transplantatverlust führen. Es sollten wirksame präventive und therapeutische Vorkehrungen getroffen werden, insbesondere bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit mehreren Immunsuppressiva. Bei Patienten mit einer PVAN oder PML sollte eine Reduktion der totalen Immunsuppression in Erwägung gezogen werden. Eine reduzierte Immunsuppression kann jedoch auch zu einer Transplantatgefährdung führen.
4. Nieren- und Leberfunktion
Als häufige und potentiell schwerwiegende Komplikation kann es in den ersten paar Wochen einer Sandimmun Neoral-Behandlung zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin- und -Harnstoffwerte kommen. Diese funktionellen Veränderungen sind dosisabhängig und reversibel und normalisieren sich gewöhnlich bei einer Dosisreduktion. Bei einer Langzeitbehandlung können sich in einigen Fällen Strukturveränderungen der Nieren (z.B. interstitielle Fibrose) entwickeln, welche bei Patienten mit einer Nierentransplantation von Veränderungen infolge chronischer Abstossung zu unterscheiden sind.
Sandimmun Neoral kann auch einen dosisabhängigen, reversiblen Anstieg der Serumwerte von Bilirubin und Leberenzymen hervorrufen. (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Die entsprechenden Leber- und Nierenfunktionsparameter sind regelmässig zu kontrollieren. Abnorme Werte können eine Dosisreduktion erforderlich machen.
Bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion mit spezieller Sorgfalt überwacht werden.
5. Ciclosporin-Blutspiegelbestimmungen
Ciclosporin-Blutspiegel werden vorzugsweise durch Bestimmung des unveränderten Wirkstoffes unter Verwendung des spezifischen monoklonalen Antikörpers oder mittels einer HPLC-basierten Analysemethode kontrolliert. Wird Plasma oder Serum verwendet, sollte nach einem Standard-Trennungsprotokoll mit definierten Werten für Zeit und Temperatur vorgegangen werden.
Für die anfängliche Überwachung von Lebertransplantationspatienten ist entweder der spezifische monoklonale Antikörper zu verwenden oder es sind parallele Messungen unter Verwendung des spezifischen monoklonalen Antikörpers und des unspezifischen monoklonalen Antikörpers vorzunehmen, um eine angemessene Immunsuppression zu ermöglichen.
Es muss auch daran erinnert werden, dass die Ciclosporinkonzentration im Blut, Plasma oder Serum nur einer von vielen Faktoren ist, welche zum klinischen Status des Patienten beitragen. Die Ergebnisse sollten daher lediglich als Richtlinie für die Therapie im Gesamtzusammenhang mit anderen klinischen und biochemischen Parametern dienen.
(s. «Dosierung/Anwendung; Organtransplantation»).
6. Blutdruck-Kontrolle
Während einer Sandimmun Neoral-Behandlung sind regelmässige Blutdruckkontrollen erforderlich. Entwickelt sich eine Hypertonie, ist eine geeignete blutdrucksenkende Behandlung aufzunehmen. Bevorzugt soll ein Antihypertensivum gewählt werden, das keine pharmakokinetische Interaktion mit Ciclosporin zeigt (s. «Interaktionen»).
7. Biochemische Veränderungen
Da im Zusammenhang mit Sandimmun Neoral-Behandlungen über Fälle eines reversiblen, leichten Anstiegs der Blutlipide berichtet wurde, werden vor der Behandlung sowie nach dem ersten Behandlungsmonat Blutlipidbestimmungen empfohlen. Bei erhöhten Lipidwerten ist eine Reduktion der Fettzufuhr in der Nahrung und allenfalls eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.
Ciclosporin erhöht das Risiko von Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Vorsicht ist geboten, wenn Ciclosporin verabreicht wird zusammen mit kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. kaliumsparenden Diuretika, Hemmern des Angiotensin-umwandelnden Enzyms, Angiotensin II Rezeptor Antagonisten) und mit Arzneimitteln, die Kalium enthalten sowie bei Patienten unter kaliumreicher Ernährung (s. «Interaktionen»). Bei diesen Situationen ist die Überprüfung der Kaliumspiegel ratsam.
Ciclosporin erhöht die Ausscheidung von Magnesium. Dies kann zu symptomatischer Hypomagnesiämie führen, vor allem in der Peritransplantationszeit. Zudem sind während der Peritransplantationszeit Kontrollen der Magnesiumspiegel im Serum empfohlen, vor allem bei Auftreten von neurologischen Symptomen. Falls es als notwendig erachtet wird, soll zusätzlich Magnesium verabreicht werden.
Bei der Behandlung von Patienten mit Hyperurikämie ist Vorsicht geboten.
8. Begleitmedikation (s. «Interaktionen»)
Während der Behandlung mit Ciclosporin kann eine Impfung weniger wirksam sein, und die Verabreichung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
Vorsicht ist angezeigt bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lercanidipin mit Ciclosporin (s. «Interaktionen»).
Ciclosporin kann die Plasmakonzentrationen und damit die dosisabhängigen Nebenwirkungsrisiken gleichzeitig eingenommener Arzneimittel erhöhen, die Substrate des Multidrug Efflux Transporters P-Glykoprotein oder des organischen Anion Transporter Proteinen (OAPT) sind, wie z.B. Aliskiren, Dabigatran oder Bosentan. Die gleichzeitige Einnahme von Ciclosporin und Aliskiren, oder Dabigatran, oder Bosentan sollte vermieden werden. (s. «Interaktionen»)
Auf Beta-Blocker und Diuretika soll bei Psoriasispatienten verzichtet werden.
9. Überwachung zwecks frühzeitiger Erkennung lymphoproliferativer Störungen und fester maligner Tumoren
Wie bei anderen immunsuppressiven Behandlungen (einschliesslich Ciclosporin) ist ein erhöhtes Risiko lymphoproliferativer Störungen und solider Tumoren, insbesondere der Haut, in Betracht zu ziehen. Zur frühzeitigen Erkennung sind Patienten während einer Sandimmun Neoral-Langzeitbehandlung sorgfältig zu beobachten. Wird ein prämaligner oder maligner Zustand entdeckt, ist die Behandlung abzubrechen.
10. UV-Licht-Exposition
Angesichts des potentiellen Risikos maligner Hautveränderungen sollten Patienten, die Sandimmun Neoral erhalten, insbesondere jene, die gegen Psoriasis oder atopische Dermatitis behandelt werden, vor übermässiger, ungeschützter Sonnenbestrahlung gewarnt und nicht gleichzeitig mit UV-B-Strahlen oder einer PUVA-Photochemotherapie behandelt werden (s. «Interaktionen»).
11. Ethanol
Der Ethanol-Gehalt der Lösung zum Einnehmen ist bei der Anwendung von Sandimmun Neoral bei Risikopatienten, insbesondere Schwangeren, Müttern während der Stillzeit, bei Patienten mit Leberkrankheiten oder Epilepsie, bei Alkoholikern und bei Kindern zu berücksichtigen.
12. Endogene Uveitis
Ein möglicher Zusammenhang von Ciclosporin und neurologischen Manifestationen des Morbus Behçet wurde berichtet. Sandimmun Neoral ist daher bei diesen Patienten mit Vorsicht zu verabreichen und der neurologische Status bei Patienten genau zu überwachen.
Hilfsstoffe
Macrogolglycerolhydroxystearat
Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg Kapseln enthält 40.5 mg, 101.25 mg, 202.5 mg, 405.0 mg Macrogolglycerolhydroxystearatpro Kapsel.
Sandimmun Neoral Lösung zum Einnehmen enthält 383.7 mg Macrogolglycerolhydroxystearat pro ml.
Macrogolglycerolhydroxystearat kann Magenverstimmungen und Durchfall hervorrufen.
Ethanol
Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg Kapseln enthält 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg Ethanol pro Kapsel, entsprechend 12 % V/V (9.5 % m/V). Die Menge Ethanol in einer 100 mg Kapsel entspricht etwa 3 ml Bier oder 1 ml Wein.
Sandimmun Neoral Lösung zum Einnehmen enthält 94.7 mg Ethanol pro ml, entsprechend 12 % V/V (9.5 % m/V). Diese Menge Ethanol entspricht etwa 3 ml Bier oder 1 ml Wein.
Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.
Propylenglycol
Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg Kapseln enthält 20.8 mg, 46.4 mg, 90.4 mg, 148.3 mg Propylenglycol pro Kapsel entsprechend 30 mg/kg Propylenglycol bei einer maximalen Tagesdosis von 15 mg/kg Ciclosporin.
Sandimmun Neoral Lösung zum Einnehmen enthält 94.7 mg Propylenglycol pro ml entsprechend 14.2 mg/kg bei einer maximalen Tagesdosis von 15 mg/kg Ciclosporin. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.