Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09BA01
Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Captopril
Captopril, ein Prolin-Abkömmling, ist ein spezifischer, kompetitiver Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), welches im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAA-System) die Umwandlung von Angiotensin I (A I) in Angiotensin II (A II) ermöglicht. Die Hemmung des ACE bewirkt eine Reduktion von A II, was zu einer Vasodilatation und zu einer Abnahme der Aldosteron-Sekretion aus der Nebennieren-Rinde führt (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Elektrolyte»). Diese Abnahme der Aldosteron-Sekretion führt zu einem leichten Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration und gleichzeitig zu einem Natrium- und Flüssigkeitsverlust.
Erhöhte Konzentrationen von Bradykinin oder Prostaglandin E2 könnten für den Wirkmechanismus von Captopril ebenfalls von Bedeutung sein, da Captopril den Abbau des vasodilatierenden Peptids Bradykinin hemmen kann (das ACE ist mit der Bradykininase identisch).
Captopril ist sowohl als Antihypertensivum als auch bei der Behandlung der Herzinsuffizienz wirksam.
Die günstigen Wirkungen von Captopril bei Hypertonie und Herzinsuffizienz scheinen in erster Linie das Resultat der Unterdrückung des RAA-Systems zu sein.
Die volle Wirksamkeit der verabreichten Dosis von Captopril wird im Allgemeinen erst nach 4-6 Wochen erreicht.
Bei hypertensiven Patienten bewirkt es eine Verminderung des peripheren arteriellen Widerstandes, wobei das Herzminutenvolumen entweder unverändert bleibt oder ansteigt.
Untersuchungen bei schwer herzinsuffizienten Patienten weisen ausserdem darauf hin, dass die Behandlung mit Angiotensin-Conversions-Enzymhemmern die Überlebenszeit verlängern kann.
Bei Patienten mit Stauungsherzinsuffizienz wurde nach Captopril trotz Blutdrucksenkung eine erhöhte oder gleichbleibende Gehirndurchblutung nachgewiesen, was u.U. in der initialen Therapiephase mit möglichen hypotonen Blutdruckwerten von Relevanz ist.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin (Thiazid-Diuretikum). Thiazid-Diuretika wirken in erster Linie auf den distalen Nierentubulus (Anfangsteil des distalen Konvoluts), wo sie die Rückresorption von NaCl (durch antagonistische Wirkung auf den aneinander gekoppelten Transport von Na+ und Cl-) hemmen und die Rücksresorption von Ca2+ (durch einen unbekannten Mechanismus) verstärken. Dadurch, dass vermehrt Na+ und Wasser in die kortikalen Sammelrohre gelangen und/oder das Filtratvolumen erhöht wird, verstärkt sich die Sekretion und die Exkretion von K+ und H+.
Bei Menschen mit normaler Nierenfunktion wird die Diurese bereits durch 12,5 mg Hydrochlorothiazid ausgelöst. Die daraus resultierende Erhöhung der Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Urin sowie die weniger ausgeprägte Erhöhung der Kaliumausscheidung im Urin sind dosisabhängig. Der diuretische und natriuretische Effekt tritt 1-2 h nach oraler Verabreichung ein, erreicht nach 4-6 h sein Maximum und kann 10-12 h lang andauern.
Anfänglich führt die durch Thiazide bewirkte Diurese zu einer Abnahme des Plasmavolumens, des Herzminutenvolumens und des systemischen Blutdrucks. Möglicherweise wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiviert. Die Beibehaltung des blutdrucksenkenden Effektes bei kontinuierlicher Verabreichung ist wahrscheinlich auf die Senkung des peripheren Widerstands zurückzuführen; das Herzminutenvolumen erhöht sich wieder auf den Wert vor der Behandlung, das Plasmavolumen bleibt etwas erniedrigt und die Plasmareninaktivität kann erhöht sein.
Bei chronischer Verabreichung ist der antihypertensive Effekt von Hydrochlorothiazid im Bereich zwischen 12,5 mg und 50-75 mg/Tag dosisabhängig. Eine maximale Blutdrucksenkung wird bei den meisten Patienten mit 50 mg/d erreicht.
Eine Erhöhung der Dosierung auf über 50 mg/d ist selten von therapeutischem Nutzen, verstärkt aber das Risiko von metabolischen unerwünschten Wirkungen.
Als Monotherapie verabreicht, wird mit Hydrochlorothiazid - wie auch mit anderen Diuretika - bei etwa 40-50% der Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie der Blutdruck unter Kontrolle gebracht. Im Allgemeinen reagieren ältere und schwarze Patienten besonders gut auf Diuretika zur Einleitung der Therapie.
Die Kombination mit anderen Antihypertensiva verstärkt den blutdrucksenkenden Effekt. Dadurch kann bei einem grossen Teil der Patienten, die auf die Monotherapie nicht ausreichend ansprechen, eine weitere Blutdrucksenkung erreicht werden.
Da Thiazid-Diuretika einschliesslich Captosol comp. die Ausscheidung von Ca2+ verringern, werden sie auch eingesetzt, um der rezidivierenden Bildung von Kalziumoxalat-Nierensteinen vorzubeugen.
Personen unter Langzeitbehandlung mit Thiaziden zeigten einen beträchtlich höheren Knochenmineralgehalt als Personen, die nicht mit Thiaziden behandelt wurden. Man hat auch festgestellt, dass die chronische Behandlung mit Thiaziden bei älteren Patienten das Risiko von Hüftfrakturen und damit eine wesentliche klinische Komplikation der Osteoporose deutlich vermindert.
Bei renalem Diabetes insipidus vermindert Hydrochlorothiazid das Urinvolumen und erhöht die Urinosmolalität.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23 – 1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68 – 4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammehang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wrkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigent OR von 2,1 (95%-KI: 1,7 – 2,6 auf 3,9 (95%-KI: 3,0 – 4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7,7 (95%-KI: 5,7 – 10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinische Wirksamkeit
keine Angaben.