ZusammensetzungWirkstoff: Estradiolum.
Hilfsstoffe: excipiens ad praeparationem.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitPflaster mit einer Fläche von 12,5 cm², bestehend aus einem transparenten Polyäthylenfilm, einer Adhäsivmatrix aus Acrylat, das als Wirkstoffreservoir zur kontinuierlichen und kontrollierten Abgabe des Wirkstoffs durch die Haut in die Blutbahn dient, und einer abziehbaren Schutzfolie aus Polyester.
Ein transdermales Pflaster enthält Estradiol 3,8 mg. Die nominale Abgaberate beträgt 50 µg/24 Stunden.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenHormonersatztherapie (HRT) für die Behandlung von Symptomen eines Östrogenmangels, verursacht infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause.
Prophylaxe bzw. Verzögerung einer durch Östrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen, die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogenmangels leiden.
Bei nicht-hysterektomierten Patientinnen muss die Östrogensubstitution stets durch eine Gestagentherapie ergänzt werden.
Dosierung/AnwendungFür die Hormonsubstitution sollte stets die niedrigst wirksame Dosierung angewendet und so kurz als möglich behandelt werden. Die Behandlung sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
Zur Osteoporoseprophylaxe soll die Behandlung mit Climara 50 so früh wie möglich nach Eintritt der Menopause begonnen werden.
Die Behandlung kann entweder kontinuierlich oder zyklisch erfolgen. Bei der kontinuierlichen Anwendung wird wöchentlich, d.h. alle 7 Tage ein neues Pflaster appliziert.
Wird eine zyklische Behandlung bevorzugt, so wird während 3 aufeinanderfolgender Wochen wöchentlich ein Pflaster appliziert, gefolgt von einer behandlungsfreien Woche.
Bei nicht-hysterektomierten Patientinnen muss die Östrogensubstitution durch eine Gestagentherapie ergänzt werden. Das Gestagen sollte jeweils während mindestens 12–14 Tagen pro Monat verabreicht werden (bei zyklischer Anwendung während der letzten 12–14 Tage des Behandlungszyklus).
Normalerweise tritt 2–3 Tage nach Beendigung der Gestagengabe eine Entzugsblutung auf. Es wird auf die Fachinformation der entsprechenden Gestagenpräparate verwiesen.
Eine Gestagengabe sollte im Falle einer Endometriose-Anamnese auch bei hysterektomierten Frauen erwogen werden, da eine alleinige Östrogen-Stimulation zur Reaktivierung einer Endometriose führen kann.
Beginn der Behandlung mit Climara
Bei postmenopausalen Frauen kann mit der Anwendung an jedem beliebigen Tag begonnen werden.
Bei Frauen, welche bereits zuvor eine orale oder transdermale HRT erhalten haben, sollte das erste Pflaster am Tag nach Abschluss der vorherigen Behandlung appliziert werden.
Vergessene oder verlorene Pflaster
Falls sich das Pflaster vor Ablauf von 7 Tagen ablöst, kann es erneut angebracht werden. Lässt sich das Pflaster nicht mehr ausreichend befestigen, sollte für den Rest des 7-tägigen Dosierungsintervalls ein neues Pflaster angebracht werden.
Wurde der Pflasterwechsel vergessen, so ist dieser nachzuholen, sobald das Versäumnis bemerkt wird. Der nächste Wechsel sollte dann wieder am nächsten üblichen Pflasterwechseltag erfolgen (auch wenn dies dazu führt, dass ein Pflaster weniger als 7 Tage in situ war).
Korrekte Art der Anwendung
Nach Entfernung der Schutzfolie wird Climara 50 auf eine saubere, trockene und intakte Hautstelle im unteren Rumpfbereich (Gesäss, Abdomen) geklebt. Die gewählte Hautstelle sollte nicht fettig, verletzt oder gereizt sein. Das Pflaster darf nicht auf die Brüste geklebt werden. Auch die Taille sollte vermieden werden, da es durch Reibung enger Bekleidung zur Ablösung des Pflasters kommen kann. Eine Applikation an Stellen, an denen das Pflaster durch Sitzen verschoben werden könnte, sollte ebenfalls vermieden werden.
Die Applikationsstelle sollte regelmässig gewechselt werden, und das Pflaster darf nicht zweimal hintereinander auf die gleiche Hautstelle geklebt werden.
Das Pflaster soll unmittelbar nach Öffnen des Beutels und Entfernen der Schutzfolie appliziert werden. Der klebende Teil des Pflasters soll so wenig wie möglich in Kontakt mit den Fingern kommen.
Das Pflaster soll etwa 10 Sekunden lang mit dem Handballen angepresst werden, wobei auf guten Hautkontakt zu achten ist, vor allem entlang der Ränder des Pflasters. Wenn das Pflaster korrekt angebracht wurde, kann die Patientin wie üblich baden oder duschen. In sehr heissen Bädern oder in der Sauna kann sich das Pflaster jedoch ablösen. Wenn sich das Pflaster zu lösen beginnt, sollte es angedrückt werden, damit es haften bleibt.
Das Pflaster darf nicht direkt dem Sonnenlicht ausgesetzt werden und sollte daher an einer Hautstelle angebracht werden, die von Kleidung bedeckt wird (siehe auch «Sonstige Hinweise»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.
Ältere Patientinnen
Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
Leberfunktionsstörungen
Climara wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Wie alle Östrogenpräparate ist Climara bei schwerer Leberinsuffizenz (Child Pugh C) kontraindiziert. Bei leicht- bis mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) sollte die Behandlung unter besonderer Vorsicht erfolgen.
Nierenfunktionsstörungen
Climara wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht, und es können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Kontraindikationen·Bestehendes oder Verdacht auf ein Mammakarzinom,
·bestehende oder Verdacht auf Sexualhormon-abhängige prämaligne oder maligne Erkrankung,
·unbehandelte Endometriumhyperplasie,
·nicht abgeklärte vaginale Blutung,
·bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore,
·schwere Lebererkrankungen (auch in der Anamnese), solange sich die Leberfunktionswerte nicht vollständig normalisiert haben,
·bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie),
·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. Hirninfarkt, Myokardinfarkt),
·Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin, Protein S oder Protein C),
·schwere Hypertriglyzeridämie,
·Porphyrie,
·Schwangerschaft und Stillzeit,
·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Climara.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenJeder HRT soll eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose
HRT-Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Falls während einer HRT eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen, muss die Behandlung mit Climara sofort abgebrochen werden:
·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht darauf; hierzu gehören auch:
·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
·plötzliche Hörstörungen
·klinisch relevanter Blutdruckanstieg
·Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Hepatitis oder Ikterus
·erkennbares Wachstum von Myomen
·Zunahme epileptischer Anfälle
·Schwangerschaft
Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Climara wieder auftreten bzw. sich verschlechtern können:
·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades)
·benigne Brustveränderungen
·Endometriumhyperplasie (auch in der Anamnese)
·Leiomyome oder Endometriose
·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt „thromboembolische Erkrankungen")
·Migräne
·Hypertonie
·Diabetes mellitus
·Hypertriglyzeridämie
·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase
·Asthma
·Epilepsie
·systemischer Lupus erythematodes
·Chorea minor
·Otosklerose
Bei Risikofaktoren bezüglich folgender Zustände sollten die Vorteile der Anwendung von Climara gegenüber den möglichen Risiken abgewogen werden:
Tumorerkrankungen
Brustkrebs
Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt/ ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR), an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% Konfidenz-Intervall (CI) 1,21–1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (RR 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (RR 1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (RR 1,22 [95% CI 1,00–1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (RR 2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor >5 Jahren: RR 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).
Eine HRT erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in manchen Fällen beeinträchtigen kann.
Endometriumkarzinom
Die länger dauernde Anwendung von Östrogen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie oder eines Karzinoms. Nach Absetzen der Therapie könnte das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben. Studien deuten darauf hin, dass der Anstieg dieses Risikos durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens für mindestens 12 Tage pro Behandlungszyklus weitgehend reduziert wird.
Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Alle Fälle abnormaler Blutungen (unregelmässige, starke oder persistierende Blutungen, einschliesslich Schmierblutungen) müssen mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich einer histologischen Untersuchung des Endometriums) abgeklärt werden, um eine organische Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.
Ovarialkarzinom
Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHl-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).
Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
Lebertumoren
In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Climara enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die WHI-Studie zeigte bei postmenopausalen Frauen, welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (RR 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71). Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]).
Das zerebrovaskuläre Risiko war in der WHI-Studie sowohl unter Östrogen-Monotherapie (RR 1,39 [95% CI 1,10–1,77]) als auch unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie (RR 1,31 [95% CI 1,02–1,68]) erhöht.
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).
Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population. Dies gilt jedoch nicht für zerebrovaskuläre Ereignisse.
Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
Venöse Thromboembolie (VTE)
Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für VTE (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2–3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).
Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
Auch im Östrogen-Monotherapiearm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose betrug 1,47 (95% CI 0,87–2,47), jenes einer Lungenembolie 1,34 (95% CI 0,70–2,55).
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Rauchen, erhebliches Übergewicht, systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit dem Alter zu. Zur möglichen Bedeutung variköser Venen bei VTE ist die Datenlage unklar.
Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine HRT ergeben.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies einige Wochen (4-6 Wochen) vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
Demenz
In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden mehr als 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2,05 [95% CI 1,21–3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sollten daher sorgfältig überwacht werden.
Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRT in Erwägung gezogen werden.
Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, sind sorgfältig zu überwachen, und die Leberparameter müssen kontrolliert werden, auch wenn eine transdermal applizierte HRT den first-pass Metabolismus in der Leber umgeht. Bei einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.
Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht.
Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.
Frauen mit mässiger Hypertriglyceridämie benötigen eine spezielle Überwachung, da eine HRT zu einem weiteren Anstieg der Triglyceridwerte führen kann, wodurch das Risiko einer Pankreatitis erhöht ist.
Uterine Myome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen. Eine Exposition gegenüber einer Östrogen-Monotherapie kann in Restherden einer Endometriose zur prämalignen oder malignen Veränderungen führen. Bei Patientinnen, bei welchen eine Hysterektomie aufgrund einer Endometriose erfolgte und bei denen Restherde der Endometriose vermutet werden, sollte daher die Kombination der östrogentherapie mit einem Gestagen erwogen werden.
Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.
Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlen aussetzen.
Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Erfahrungen auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
Wenn trotz vorschriftgemässen Wechsels des Applikationsortes wiederholt persistierende Hautirritationen (z.B. Erythem oder Pruritus) am Applikationsort auftreten, sollte ein Abbruch der transdermalen Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung mit der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.
Climara hat keine kontrazeptive Wirkung. Ggf. sind nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden anzuwenden.
InteraktionenUm potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Climara
Enzyminduktoren
Eine erhöhte Clearance der Sexualhormone infolge einer Induktion hepatischer Enzyme kann zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Östrogenen führen und dadurch die klinische Wirksamkeit vermindern sowie eventuell Blutungsunregelmässigkeiten verursachen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Topiramat sowie Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Die maximale Enzyminduktion zeigt sich im Allgemeinen nach wenigen Wochen.
Enzyminhibitoren
Starke und moderate CYP3A4 Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen erhöhen.
Wirkstoffe mit unterschiedlichem Einfluss auf die Clearance von Sexualhormonen
Verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV Protease (z.B. Ritonavir) und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase (z.B. Nevirapine) sowie Kombinationen von beiden können die Plasmakonzentration von Östrogen erhöhen oder erniedrigen, wenn sie gleichzeitig mit einer HRT angewendet werden. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
Enterohepatischer Kreislauf
Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier nicht auszuschliessen.
Einfluss von Climara auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Sexualhormone können auch die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder reduziert (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden.
Eine lnteraktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 μg Ethinylestradiol/150 μg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.
Andere hormonale Kontrazeptiva und HRT wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares lnteraktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Climara neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
Beim Absetzen von Climara können die Lamotriginspiegel wieder ansteigen, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden sollte.
Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir grundsätzlich Vorsicht geboten.
Schwangerschaft/StillzeitDie Anwendung von Climara ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Sollte unter der Anwendung eine Schwangerschaft eintreten oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt zu konsultieren.
Es gibt Hinweise auf foetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
Während der Stillzeit hat Climara keine Indikation.
Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein können und geringe Wirkstoffmengen in die Muttermilch übertreten.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien zum Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Bei Anwenderinnen von Climara wurde kein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beobachtet (siehe jedoch «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte WirkungenDie schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen von Climara waren Irritationen an der Applikationsstelle und Brustschmerzen (>10%). Die Symptome an der Applikationsstelle sind üblicherweise nur leichtgradig und können sich als Erythem, Jucken, ein stechendes Gefühl oder als Bildung von Vesikeln äussern.
Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und während der Marktüberwachung unter Climara beobachtet wurden. Die Häufigkeiten werden dabei definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
Gelegentlich: Migräne.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Blähungen, Nausea.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Veränderungen des Körpergewichtes.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Brustschmerzen.
Häufig: Spannungsgefühl in den Brüsten, Unterleibsschmerzen, Änderungen im Blutungsmuster (einschliesslich Durchbruchblutungen und Spotting).
Gelegentlich: Vergrösserung der Brüste.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Irritationen an der Applikationsstelle (wie Erythem, Pruritus, Vesikel).
Häufig: Ödeme.
Unter anderen HRT-Präparaten wurde ausserdem über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet: Hypertriglyzeridämie, Ängstlichkeit, Nervosität, Stimmungsschwankungen, Libidoveränderungen, Depression, Sehstörungen, Palpitationen, Blutdruckanstieg, venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse, Erbrechen, abnormale Leberfunktionstests, Cholelithiasis, cholestatischer Ikterus, Verschlechterung einer Prophyrie, generalisiertes Exanthem, Chloasma, Alopezie, allergische Kontaktdermatitis, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura, Schmerzen in den Brüsten, Fluor vaginalis, Fibroadenome der Brust, Vergrösserung von Uterusmyomen, Veränderungen des Zervixsekretes, Endometriumhyperplasie.
ÜberdosierungEine Überdosierung ist aufgrund der Applikationsart unwahrscheinlich. Mögliche Symptome sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und uterine Blutungen.
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Das Pflaster sollte entfernt werden, die Behandlung erfolgt gegebenenfalls symptomatisch.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: G03CA03
Wirkungsmechanismus
Der Verlust der Ovarialfunktion wird begleitet von einer Verringerung der Östrogenproduktion und führt zu den charakteristischen vasomotorisch-vegetativen und organischen menopausalen Symptomen. Estradiol besitzt die höchste Affinität zum Östrogen-Rezeptor und ist das aktivste unter den natürlichen Östrogenen. In den Östrogen-Zielorganen bindet Estradiol intrazellulär an den Östrogen-Rezeptor. Der Hormon-Rezeptorkomplex wandert in den Nukleus, bindet an spezifische DNA-Sequenzen und induziert die Transkription entsprechender Gene. Es wird angenommen, dass die Synthese von 50–100 Proteinen östrogenabhängig ist.
Nach der Menopause ist die endogene Produktion von Estradiol stark reduziert. In der Folge können klimakterische Beschwerden wie Hitzewallungen, Schweissausbrüche, Schwindelgefühl, Schlafstörungen und depressive Verstimmungen auftreten, welche durch die transdermale Applikation von Estradiol behandelt werden können.
Bei Patientinnen ohne vasomotorische Symptomatik beseitigt Climara jedoch weder Stimmungsschwankungen noch depressive Verstimmungen.
Durch eine frühzeitige Hormonsubstitution in geeigneter Dosierung kann des Weiteren der postmenopausale Verlust der Knochensubstanz vermieden bzw. eine postmenopausale Osteoporose in ihrer Entwicklung verlangsamt werden.
Unabhängig vom Applikationsweg bewirkt Estradiol einen dosisabhängigen stimulierenden Effekt auf Zellteilung und Proliferation des Endometriums. Um Hyperplasien des Endometriums und ein daraus resultierendes erhöhtes Risiko von Endometriumkarzinomen zu vermeiden, muss die Behandlung von nicht-hysterektomisierten postmenopausalen Frauen mit einem Gestagen ergänzt werden.
PharmakokinetikAbsorption
Bei transdermaler Anwendung von Climara wird Estradiol gut durch die Haut absorbiert.
Für Climara 50 wurde eine nominale durchschnittliche Absorptionsrate an Estradiolum von 50 µg/Tag berechnet.
Bei einer einmal wöchentlichen Anwendung von Climara werden gleichbleibende Estradiol- und Estron-Serumspiegel im erwünschten Bereich erreicht. Die absolute Höhe des Estradiol-Serumspiegels ist direkt proportional zur Fläche des applizierten Pflasters. Die mittlere Estradiol-Serumkonzentration im «steady-state» beträgt etwa 35 pg/ml (12,5 cm² Pflaster).
Steady State
Nach mehrfachen wöchentlichen Applikationen wurde keine Akkumulation weder von Estradiol noch von Estron beobachtet.
Distribution
Das apparente Verteilungsvolumen von Estradiol nach einmaliger intravenöser Verabreichung beträgt etwa 1 l/kg. Estradiol wird zu 37% an Steroid Hormone Binding Globulin und zu 61% an Albumin gebunden; nur 1,8% liegen in ungebundener Form im Serum vor.
Bei transdermaler Administration wird dank kontinuierlicher Estradiol-Abgabe in kontrollierten Mengen eine starke Fluktuation der Serum-Konzentration von Estradiol und seiner Metaboliten vermieden. Zudem wird im Vergleich zur oralen Verabreichung der «first-pass effect» ausgeschaltet. Aus diesem Grund wird nach transdermaler Gabe von Estradiol auch keine Induktion der Synthese von Leberproteinen beobachtet.
Estradiol ist placentagängig, und Estradiol und seine Metaboliten treten zu einem geringen Anteil in die Muttermilch über.
Metabolismus
Die Biotransformation von transdermal verabreichtem Estradiol erfolgt wie beim endogenen Hormon. Sie findet hauptsächlich in der Leber statt, aber auch extrahepatisch, z.B. im Darm, in den Nieren, in der Skelettmuskulatur und in den Zielorganen.
Es werden Estron, Estriol, Katecholöstrogene sowie die entsprechenden Sulfat- und Glukuronid-Konjugate gebildet. Diese Metaboliten besitzen eine deutlich geringere oder überhaupt keine östrogene Aktivität.
Elimination
Die Exkretion von transdermal verabreichtem Estradiol verläuft wie beim endogenen Hormon: die totale Serum-Clearance-Rate beträgt ca. 10–30 ml/min/kg. Ca. 10% der Estradiolmetaboliten werden über die Faeces ausgeschieden und unterliegen dem enterohepatischen Kreislauf; etwa 90% werden über den Urin ausgeschieden.
Präklinische DatenPräklinische Untersuchungen mit Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.
Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Risiken beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
In ersten Hautreizungsstudien (Kaninchen) führte die Anwendung von Climara zu leichten Irritationen aufgrund von mechanischen Verletzungen bei der Pflasterentfernung. In Sensibilisierungsstudien (Meerschweinchen) zeigte Climara kein dermales Sensibilisierungspotential.
Die Bestandteile der Adhäsivmatrix von Climara (Monomer und Polymer) wurden eingehend geprüft und stellen bei einer vielfach höheren als der beim Menschen vorgesehenen Exposition ein niedriges Risiko dar. Zusätzlich in der Klebematrix verwendete Hilfsstoffe werden entweder allgemein als unbedenklich für die Verwendung in Nahrungsbestandteilen angesehen oder sind als inaktiver Bestandteil für verschreibungspflichtige und lokal anzuwendende transdermale Produkte anerkannt.
Die Adhäsiv- und Schutzschicht von Climara wurden mit biologischen Untersuchungsmethoden geprüft und sind mit biologischen Systemen kompatibel.
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse. Die Veränderungen bleiben im Allgemeinen innerhalb des Referenzbereichs.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Climara nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
Besondere Lagerungshinweise
Das in Climara enthaltene Estradiol wird durch ultraviolettes Licht abgebaut. Die Pflaster dürfen deshalb nicht direktem Sonnenlicht ausgesetzt werden.
Zulassungsnummer53068 (Swissmedic).
PackungenClimara Matrixpflaster 50 µg 12. (B)
ZulassungsinhaberinBayer (Schweiz) AG, Zürich.
Stand der InformationMai 2017.
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