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Fachinformation zu Levovist®:Bayer (Schweiz) AG
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Zusammens.Galen.FormInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Kontraind.Warn.hinw.Interakt.Schwangerschaft
Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
Reg.InhaberStand d. Info. 

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Galactose, Palmitinsäure.
Hilfsstoff: Aqua ad injectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Injektionsflasche enthält 2,5 g Granulat.

Lösungsmittel
1 Kunststoffampulle enthält 20 ml aqua ad injectabilia (Hilfsstoff).

Nach Rekonstitution ergibt sich eine i.v.-Suspension
2,5 g Granulat + 11 ml Aqua ad injectabilia → 200 mg/ml.
2,5 g Granulat + 7 ml Aqua ad injectabilia → 300 mg/ml.
2,5 g Granulat + 5 ml Aqua ad injectabilia → 400 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen:
Ein- und zweidimensionale Dopplersonographische Blutflussdarstellung bei Patienten mit unzureichenden Dopplersignalintensitäten.
B-mode Kontrast-Echokardiographie bei unzureichender Endokarderkennung.

Dosierung/Anwendung

Um Konzentrationen von 200, 300 und 400 mg von Mikropartikeln pro ml Suspension gemäss dem Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» zu erhalten, muss die verwendungsfertige Suspension unmittelbar vor der Verabreichung mit dem beigefügten Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) rekonstituiert werden.
Die folgenden Dosierungen werden empfohlen:

Ein- und zweidimensionale Dopplersonographie
Bei mässig gut detektierbaren, aber diagnostisch unzureichenden Dopplersignalen 10–16 ml der Konzentration 200 mg/ml.
Bei schwachen Dopplersignalen, z.B. bei kleinen Gefässen, geringem Blutfluss oder ungünstigen Schalleitungsbedingungen, 5–10 ml der Konzentration 300 mg/ml.
Bei sehr schwachen oder fehlenden Dopplersignalen 5–8 ml der Konzentration 400 mg/ml.

Kinder
Zur Anwendung von Levovist bei Kindern liegen keine Erfahrungen vor.
Die intravenöse Injektion sollte zügig und ohne Unterbrechungen erfolgen (ca. 1–2 ml/sek), um gleichmässige Verstärkungseffekte in der Dopplerableitung zu erreichen.
In speziellen Fällen kann eine wiederholte Injektion von Levovist notwendig werden, z.B. um mehrere Schnittebenen zu untersuchen. Um einen stärkeren Effekt zu erreichen oder eine längere Wirkdauer zu erzielen, kann die Dosis erhöht werden, vor allem durch die Wahl einer höheren Konzentration. Üblicherweise beträgt die Dauer des Signalanstiegs 2–4 Minuten.
Die Nebenwirkungen nehmen mit steigender Anzahl Nachinjektionen zu (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Gesamtdosis von 96 ml (Konzentration 200 mg/ml), 60 ml (Konzentration 300 mg/ml) bzw. 48 ml (Konzentration 400 mg/ml) sollte nicht überschritten werden.

Doppler-Echokardiographie der rechten und linken Herzhöhlen
Untersuchung ausschliesslich der rechten Herzhöhlen: 4–10 ml der Konzentration 200 mg/ml.
Untersuchung der linken Herzhöhlen: 10–16 ml der Konzentration 200 mg/ml.
Bei Patienten mit sehr schwachen oder nicht detektierbaren Dopplersignalen sowie zur Abklärung einer Mitralinsuffizienz: 5–10 ml der Konzentration 300 mg/ml.

Kinder
Zur Anwendung von Levovist bei Kindern liegen keine Erfahrungen vor.
Die intravenöse Injektion sollte zügig und ohne Unterbrechungen erfolgen (ca. 1–2 ml/sek), um gleichmässige Verstärkungseffekte in der Dopplerableitung zu erreichen.
In speziellen Fällen kann eine wiederholte Injektion von Levovist notwendig werden, z.B. um mehrere Schnittebenen zu untersuchen. Um einen stärkeren Effekt zu erreichen oder eine längere Wirkdauer zu erzielen, kann die Dosis erhöht werden, vor allem durch die Wahl einer höheren Konzentration. Üblicherweise beträgt die Dauer des Signalanstiegs 1–2 Minuten.
Die Nebenwirkungen nehmen mit steigender Anzahl Nachinjektionen zu (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Gesamtdosis von 96 ml zur Untersuchung der linken Herzhöhlen bzw. 60 ml für die übrigen Dopplerechokardiographischen Untersuchungen sollte nicht überschritten werden.

B-mode Kontrast-Echokardiographie
Untersuchung ausschliesslich der rechten Herzhöhlen: 4–10 ml der Konzentration 300 mg/ml
Untersuchung der linken Herzhöhlen: 10 ml der Konzentration 300 mg/ml.
Bei ungünstigen Schalleitungsbedingungen und für die Stressechokardiographie: 5–8 ml der Konzentration 400 mg/ml.

Kinder
Zur Anwendung von Levovist bei Kindern liegen keine Erfahrungen vor.
Die intravenöse Injektion sollte dabei im Bolus erfolgen. Falls gewünscht (z.B. für quantitative Auswertungen), kann die Reproduzierbarkeit des quantitativ messbaren Kontrasteffektes verbessert werden, indem unmittelbar danach 5–10 ml physiologischer Kochsalzlösung injiziert werden, um die Applikation des Gesamtvolumens sicherzustellen. Um die Injektion der Kochsalzlösung ohne Zeitverzug anschliessen zu können, ist hierbei die Verwendung eines nach allen Seiten zu öffnenden Dreiwegehahnes zu empfehlen.
Die Nebenwirkungen nehmen mit steigender Anzahl Nachinjektionen zu (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Gesamtdosis von 48 ml bei ungünstigen Schallleitungsbedingungen und zur Stressechokardiographie bzw. 60 ml für die übrigen echokardiographischen Untersuchungen sollte nicht überschritten werden.

Kontraindikationen

Schwangerschaft, Galaktosämie.
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In seltenen Fällen wurden nach dem Gebrauch von Levovist allergieähnliche Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen äussern sich gewöhnlich als nicht schwerwiegende Atem- oder Hautsymptome. Schwere anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum Schock sind jedoch in seltenen Fällen möglich. Im Allgemeinen treten diese Reaktionen innerhalb einer Stunde nach Gabe von Levovist auf. In seltenen Fällen kommt es jedoch auch zu Spätreaktionen (nach Stunden bis Tagen).
Bevor Levovist injiziert wird, sollte der Patient in der Anamnese nach Allergien (z.B. Heuschnupfen, Urtikaria) und Empfindlichkeit auf einen der Bestandteile von Levovist befragt werden.
Sollten Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») muss die Verabreichung von Levovist sofort abgebrochen und – falls erforderlich – eine gezielte Therapie über einen venösen Zugang eingeleitet werden. Bei intravenöser Verabreichung empfiehlt sich die Verwendung einer flexiblen Verweilkanüle. Um im Notfall unverzüglich reagieren zu können, sollten entsprechende Medikamente, ein Trachealtubus und ein Beatmungsgerät griffbereit sein. Überempfindlichkeitsreaktionen können sich unter der Einnahme von Betablockern verschlimmern, insbesondere bei Bronchialasthma. Ausserdem ist zu bedenken, dass Patienten, die Betablocker einnehmen, gegenüber der Standardtherapie von Überempfindlichkeitsreaktionen mit Betaagonisten refraktär sein können.
Wegen der osmotischen Zusatzbelastung durch Levovist ist bei schwerer Herz- und Kreislaufinsuffizienz (z.B. NYHA IV) die Indikation besonders streng zu stellen.
Es wurde über seltene Fälle von ventrikulärere Tachykardie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die notwendigen Medikamente und Instrumente zur Reanimiation bei schweren kardialen Zwischenfällen sollen einsatzbereit vorliegen.

Interaktionen

Bisher nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Obschon die Inhaltsstoffe von Levovist im Tierversuch keine Effekte ausgelöst haben, ist die intravenöse Anwendung während der Schwangerschaft aufgrund der fehlenden Erfahrung bei schwangeren Frauen und aufgrund der ungewissen Auswirkungen einer Hyperosmolarität kontraindiziert.
Gegen die intravenöse Gabe von Levovist während der Stillzeit bestehen im Hinblick auf die Inhaltsstoffe keine medizinischen Bedenken. Erfahrungen mit der Anwendung von Levovist in der Stillzeit liegen jedoch nicht vor, und das Präparat sollte aus diesem Grund während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sowie der Allgemeinzustand des Patienten sind zu beachten (bei nicht stationären Patienten).

Unerwünschte Wirkungen

Um eine ungefähre Angabe der Häufigkeit zu geben, werden die Begriffe «häufig», «gelegentlich», und «selten» im nachfolgenden Text wie folgt definiert:
Häufig: >1%; gelegentlich: <1% und >0,1%; selten: <0,1%.
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Gebrauch von Levovist sind gewöhnlich leicht bis mittelschwer und vorübergehend.
Vorübergehende Schmerzempfindungen, Kälte- oder Wärmegefühl während oder kurz nach der Injektion sind die am häufigsten verzeichneten Reaktionen.

Anaphylaktoide Reaktionen/Überempfindlichkeiten
Über Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, Hautreaktionen (z.B. Urtikaria, Juckreiz, Exanthem, Flush) wurde gelegentlich berichtet.
Ödem, Bronchospasmus, Laryngitis, Husten und Rhinitis können selten auftreten.
Diese Reaktionen, die unabhängig von Menge und Art der Verabreichung auftreten können, könnten Vorboten eines beginnenden Schockzustandes sein.
Die Zufuhr von Levovist muss unverzüglich abgebrochen und – falls notwendig – über einen venösen Zugang eine gezielte Therapie eingeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwerwiegende Reaktionen, die eine Notfallbehandlung erforderlich machen, können in seltenen Fällen auftreten.
Kontrastmittel-Spätreaktionen sind selten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehstörungen
Tränensekretion tritt selten auf.

Herz/Kreislauf Störungen
Über ventrikuläre und supraventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre und supraventrikuläre Tachykardien, Brustschmerzen, Blutdruckveränderung und Pulsveränderung wurde in seltenen Fällen berichtet.

Hirngefässe
Schwindel und Kopfschmerzen treten gelegentlich auf. Tinnitus und Schlaflosigkeit treten selten auf.

Magen-Darm-Trakt
Häufig treten Geschmacksveränderungen auf. Übelkeit und Erbrechen kommen gelegentlich vor. In seltenen Fällen treten ein trockener Mund oder Speichelfluss auf.

Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Injektionsstelle
Gelegentlich tritt ein Wärmegefühl auf. Schwitzen oder Frieren tritt in seltenen Fällen auf.
Injektionsstelle: Vorübergehender Schmerz und Empfindungsstörungen sind häufig. Thrombophlebitis, Hypästhesie, und Ödeme können in seltenen Fällen auftreten. Schmerz und Gewebereizung können infolge versehentlicher paravaskulärer Injektion auftreten.

Überdosierung

Das akzidentelle Vergiftungsrisiko ist als sehr gering einzuschätzen.
Bei Symptomen von osmotischer Diurese auf Grund der Hyperosmolalität der Suspension: Überwachung von Serum-Elektrolyten und intravasalem Volumen, ggf. Substitution.
Bei Symptomen von Hypervolämie auf Grund der Hyperosmolalität der Suspension: Intravenöse Gabe von Diuretika (z.B. Furosemid) entsprechend der Symptomatik.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V08DA02
Levovist ist ein Kontrastmittel, das nach peripher-venöser Injektion vorübergehend zu verstärkten Ultraschallechos aus den Herzhöhlen und Blutgefässen führt.
Diese deutliche Verstärkung der Ultraschallechos ist vorwiegend durch mikrometergrosse Luftbläschen bedingt, die nach der Suspendierung des Granulats in Wasser entstehen. Durch den Palmitinsäurezusatz bleiben sie während der Herz- und Lungenpassage und im nachfolgenden Gefässbett für einige Minuten stabilisiert, bevor sie sich im Blutstrom auflösen.

Physikalisch-chem.-Eigenschaften
Max. Osmolalität bei 37 °C.

Lösung
200 mg/ml ca. 1175 mOsm/kg.
300 mg/ml ca. 1965 mOsm/kg.
400 mg/ml ca. 2894 mOsm/kg.
«Effektive» Osmolalität bei 25 °C.

Filtrat
200 mg/ml ca. 910 mOsm/kg.
300 mg/ml ca. 980 mOsm/kg.
400 mg/ml ca. 950 mOsm/kg.
Viskosität bei 25 °C.

Filtrat
200 mg/ml 1,4 mPa·s.
300 mg/ml 1,4 mPa·s.
400 mg/ml 1,4 mPa·s.

Gebrauchsf. Suspension
200 mg/ml ca. 1,4 mPa·s.
300 mg/ml ca. 3,6 mPa·s.
400 mg/ml ca. 8,0 mPa·s.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetische Untersuchung von Levovist erfolgte mit der Konzentration 400 mg/ml und den Injektionsvolumina 35 und 70 ml.

Distribution und Metabolismus
Nach der i.v. Applikation von Levovist lösen sich die Galaktose-Mikropartikel schnell im Blutstrom auf. Die Galaktose verteilt sich zunächst im Extrazellulärraum und wird Insulin-unabhängig in den Glukosestoffwechsel eingeschleust.
Galaktose wird vor allem in der Leber durch Bildung von Galaktose-1-phosphat gespeichert oder nach Isomerisierung zu Glukose-1-phosphat und Verstoffwechselung zu COabgebaut. Überschreitet der Galaktose-Plasmaspiegel 50 mg/100 ml, wird Galaktose renal ausgeschieden.

Elimination
Die Eliminationsrate ist bei Leberkranken in Abhängigkeit von der Leberfunktion vermindert. Mit einer entsprechend verlängerten Eliminations-Halbwertszeit ist zu rechnen.
Galaktose und Palmitinsäure sind physiologische Substanzen mit einem schnellen Stoffwechsel. Die Plasma-Halbwertszeiten liegen im Bereich von 10–11 Minuten (Galaktose) bzw. 1–4 Minuten (Palmitinsäure). Nach Alkoholgenuss kann die Elimination von Galaktose erheblich verlängert sein.

Präklinische Daten

Selbst nach wiederholter Verabreichung einer diagnostischen Dosis von Levovist in kurzen Abständen besteht kein Risiko einer akuten Intoxikation.
Systemische Verträglichkeitsstudien zu wiederholter täglicher intravenöser Verabreichung wie auch nach wiederholter intrakardialer (linker Ventrikel) Verabreichung ergaben keine Befunde, die gegen die intravenöse Verabreichung am Menschen sprechen. Selbst nach hohen intravenösen Dosen traten keine organtoxischen Befunde auf.

Embryotoxizität und Teratogenität
Reproduktionstoxikologische Untersuchungen ergaben weder Hinweise auf teratogene noch auf embryotoxische Wirkungen. Auch gab es keinen Hinweis auf einen Einfluss auf die Fertilität.

Genotoxizität und Karzinogenität
Es sind keine Risiken einer tumorigenen, mutagenen oder sensibilisierenden Wirkung von Levovist beim Menschen zu erwarten, da Galaktose und Palmitinsäure physiologisch auftreten, und nicht für die Erzeugung derartiger Wirkungen bekannt sind.

Lokale Verträglichkeit und Überempfindlichkeitsreaktionen
Lokale Verträglichkeitsstudien zu einmaliger intravenöser, intraarterieller, subkutaner, intraperitonealer, paravenöser und intramuskulärer Verabreichung zeigten, dass leichte Symptome einer lokalen Unverträglichkeit im Falle versehentlicher paravenöser Verabreichung auftreten können.
Untersuchungen an Ratten deuten darauf hin, dass Hoch-Ultraschall-Energie die lokale Integrität des Gefässendothels stören kann und zu einer Extravasation von Blutbestandteilen führen kann. Dieser Effekt wurde auch in Anwesenheit von Ultraschallkontrastmitteln beobachtet. Da die relative Intensität und Zeitdauer dieser Veränderungen einschliesslich dem nachfolgenden Zurückgehen zum Ausgangszustand nicht systematisch untersucht wurde, kann keine endgültige Schlussfolgerung daraus gezogen werden, wie und in welchem Ausmass Ultraschall-Kontrastmittel zu diesem Effekt beitragen.
Infolgedessen bleibt die klinische Relevanz dieser bei Ratten erhaltenen Befunde ungewiss.

Sonstige Hinweise

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen medizinischen Produkten gemischt werden, ausser den im Abschnitt Hinweise für die Handhabung genannten.

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
In einem Untersuchungsgang nicht verbrauchte Suspension muss verworfen werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Besondere Lagerungshinweise
Levovist ist sorgfältig unter 25 °C aufzubewahren, vor Kindern zu sichern und vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung
Die nachfolgenden Hinweise zur Herstellung der Suspension sind genau zu befolgen.
Ausschliesslich das beigepackte Wasser für Injektionszwecke ist zu verwenden.
Wichtig: Levovist soll erst unmittelbar vor der Anwendung nach Vorschrift zubereitet und innert 10 Minuten nach Herstellung verwendet werden.
Vor der Zubereitung der Suspension sollten Granulat und das Wasser für Injektionszwecke Raumtemperatur haben. Ein Aufwärmen der injektionsfertigen Suspension (z.B. durch längeres Umschliessen der Flasche mit der Hand) sowie ein starker Unterdruck (z.B. beim Aufziehen der Suspension) sollten vermieden werden. Dies ist notwendig, um eine Abnahme der Mikrobläschenkonzentration und die Bildung grösserer Luftblasen durch Entgasungsvorgänge zu verhindern.
Herstellen der gebrauchsfertigen Levovist-Suspension (siehe Abbildungen in der Packungsbeilage):
1. Die Verschlusskappe der Kunststoffampulle mit dem Wasser für Injektionszwecke nach hinten biegen.
2. Die Verschlusskappe abdrehen.
3. Entnahme der benötigten Menge Wasser für Injektionszwecke mit der beigefügten Spritze.

Injektionsflasche mit 2,5 g Granulat

Levovist-              Benötigte     Resultierendes*
Konzentration          Wassermenge   Gesamtvolumen  
mg Mikropartikel/ml    ml            ml             
----------------------------------------------------ca. 200                11            12,5           
ca. 300                 7             8,5           
ca. 400                 5             6,5
* Entnehmbare Menge: ca. 1–2 ml geringer.
4. Entfernen der Plastikkappe von der Granulatflasche, ohne die Bördelkappe zu beschädigen. Der mitgelieferte Entnahmedorn wird durch den Gummiverschluss gedrückt.
5. Die Spritze wird auf den Luer-Lock-Anschluss des Entnahmedorns (grüne Kappe) gesteckt, und das Wasser wird in die Granulat-Flasche überführt. Der integrierte Belüftungskanal mit Sterilfilter ermöglicht den Druckausgleich.
6. Durch sofortiges 5–10 Sekunden langes kräftiges Schütteln mit der Hand wird die Suspension zubereitet. Es sollen keine Schüttelgeräte oder Ultraschallbäder verwendet werden. Vor Verwendung ist die Suspension zwei Minuten stehen zu lassen.
7. Die gebrauchsfertige, homogene, milchigweisse Levovist-Suspension wird durch den Entnahmedorn in die Spritze entnommen und sollte in Abhängigkeit von der Konzentration der Suspension innerhalb von 10 (200 mg/ml), 25 (300 mg/ml) oder 40 (400 mg/ml) Minuten nach der Zubereitung verabreicht werden.

Anwendung
Es wird empfohlen, die Injektion über eine flexible Venenverweilkanüle ausreichend grossen Kalibers (z.B. 19–20 G) auszuführen. Ausserdem ist die Verwendung von Luer-Lock-Verbindungen von praktischem Vorteil.
Levovist soll über eine Cubitalvene appliziert werden. Eine Verabreichung über eine Arterie wurde nie untersucht.
Die benutzte Vene soll mit Kochsalzlösung nachgespült werden.
Wie üblich ist vor Injektion der Suspension sorgfältig auf das Entfernen makroskopisch erkennbarer Luftblasen zu achten.
Sollten sich Mikropartikel während der Standzeit in geringem Mass absetzen, empfiehlt es sich, das Präparat unmittelbar vor der Applikation durch leichtes Drehen wieder aufzuschwemmen.
In einem Untersuchungsgang nicht verbrauchte Suspension ist zu verwerfen (siehe «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit»).

Zulassungsnummer

53367 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Mai 2005.

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