Präklinische Daten

Tier-Toxizität und Pharmakologie
Das hämatopoetische und das lymphatische System waren in toxikologischen Studien, die mit Natrium-Mycophenolat an Ratten und Mäusen durchgeführt wurden, die hauptsächlich betroffenen Organsysteme. Eine dosisbezogene leichte bis deutliche aplastische, regenerative Anämie wurde in Nagetieren, welche MPA ausgesetzt waren, beobachtet. Die Auswertung von Myelogrammen zeigte eine deutliche Verminderung der erythroiden Zellen (polychromatische Erythroblasten und Normoblasten) (in beiden, Ratten und Mäusen), und eine Dosis-abhängige Vergrösserung der Milz sowie vermehrte extramedulläre Hämatopoese (nur in Mäusen). Ratten scheinen leicht empfindlicher als Mäuse in Bezug auf eine behandlungsbedingte Anämie. Bei der Ratte wurde der Effekt hauptsächlich bei Dosen von 20 mg/kg oder höher beobachtet mit einer systemischen Exposition (AUC) von 216.5 und 396.3 µg·h/ml bei männlichen und weiblichen Tieren. Dies entspricht ungefähr dem 1.9- oder 3.3-fachen der systemischen Konzentrationen (mittlere AUC von 111.4 µg·h/ml), die den Werten nach Verabreichung der empfohlenen Tagesdosis von 1.44 g Myfortic an nierentransplantierte Patienten entsprechen.
Das nichtklinische Toxizitätsprofil von Natrium-Mycophenolat scheint mit den unerwünschten Wirkungen übereinzustimmen, die beim Menschen nach Verabreichung von MPA beobachtet wurden und jetzt für die Patientenpopulation wesentlichere Sicherheitsdaten liefern (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Natrium-Mycophenolat besitzt bei oraler Dosierung von bis zu 40 mg/kg/d keine Wirkung auf die Fertilität männlicher Ratten und bis zu einer Dosis von 20 mg/kg/d keine Wirkung auf die weibliche Fertilität. Diese Dosen sind 5-9fach höher als die klinische Dosis.
In einer Untersuchung des teratogenen Potentials von Natrium-Mycophenolat, die an Ratten mit einer Dosis von 1 mg/kg durchgeführt wurde, konnten Missbildungen der Nachkommen wie Anophthalmie, Exenzephalie und Nabelhernien beobachtet werden. Die systemische Konzentration bei dieser Dosis stellt das 0.05fache der Konzentration bei einer Tagesdosis von 1.44 g Myfortic dar (s. «Schwangerschaft und Stillzeit»). In einer pre- und postnatalen Entwicklungsstudie in Ratten hat die höchste angewendete Dosis Mycophenolsäure (als Natriumsalz, 3 mg/kg) eine Verzögerung der Entwicklung verursacht (abnormaler Pupillenreflex in den Weibchen und Vorhautablösung in den Männchen).
Karzinogenese, Mutagenese
Das genotoxische Potential von Natrium-Mycophenolat wurde in fünf Tests ermittelt. MPA erwies sich im Mauslymphom/Thymidinkinase-Test, im Mikrokerntest an V79-Zellen des chinesischen Hamsters und im in-vivo-Mikrokerntest bei Mäusen als mutagen. Natrium-Mycophenolat war im bakteriellen Mutationstest und im Chromosomenabberationstest an Human-Lymphozyten nicht genotoxisch. Die niedrigste Dosis, die in einem Mikrokerntest im Knochenmark der Maus genotoxische Wirkungen hatte, führte zu einer ungefähr 3fach höheren systemischen Konzentration (AUC oder Cmax) als sie bei nierentransplantierten Patienten unter der geprüften klinischen Dosis von täglich 1.44 g Myfortic beobachtet wurde.
Wahrscheinlich ist die beobachtete Mutagenität auf eine Veränderung der relativen Menge an Nukleotiden im zellulären Pool zurückzuführen, die für die DNA-Synthese verwendet werden.
In einem 104 Wochen dauernden Karzinogenitätstest an Ratten erwies sich Natrium-Mycophenolat oral in Tagesdosen von bis zu 9 mg/kg als nicht tumorigen. Die höchste geprüfte Dosis führte zu einer ungefähr 0.6-1.2fach höheren systemischen Konzentration als sie bei nierentransplantierten Patienten unter der empfohlenen Tagesdosis von 1.44 g nachgewiesen wurde. Vergleichbare Ergebnisse wurden in einer Parallelstudie an Ratten beobachtet, die Mycophenolatmofetil erhielten. In einem 26-wöchigen oralen Karzinogenitätstest, bei dem als Testsystem die transgene (heterozygote) P53±-Maus verwendet wurde, erwies sich Natrium-Mycophenolat in Tagesdosen von bis zu 200 mg/kg als nicht tumorigen.
Da die Erfahrungen mit diesem Modell beschränkt sind, können die Ergebnisse zum jetzigen Zeitpunkt nicht endgültig beurteilt werden.