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Fachinformation zu Rasilez HCT:Future Health Pharma GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoffe: Aliskirenum ut Aliskireni hemifumaras, Hydrochlorothiazidum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg
Filmtabletten zu 150 mg Aliskiren und 12.5 mg Hydrochlorothiazid.
Rasilez HCT 150 mg/25 mg
Filmtabletten zu 150 mg Aliskiren und 25 mg Hydrochlorothiazid.
Rasilez HCT 300 mg/12.5 mg
Filmtabletten zu 300 mg Aliskiren und 12.5 mg Hydrochlorothiazid.
Rasilez HCT 300 mg/25 mg
Filmtabletten zu 300 mg Aliskiren und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen Hypertonie
Rasilez HCT ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert ist.
Rasilez HCT ist indiziert als Ersatztherapie bei Patienten, die bereits Aliskiren und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten in der gleichen Dosierungsstärke erhalten.
Rasilez HCT ist indiziert zur Initialbehandlung der Hypertonie bei Patienten mit mässig bis stark erhöhtem Blutdruck (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg).

Dosierung/Anwendung

Rasilez HCT kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Kombination von Rasilez HCT mit einem Angiotensin Converting Enzyme (ACE)­ Hemmer oder Angiotensin II Rezeptorblocker (ARB) ist kontraindiziert bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2) und wird bei allen anderen Patienten nicht empfohlen.
Patienten mit nicht ausreichender Behandlung durch eine Monotherapie
Patienten, bei denen der Blutdruck durch eine Monotherapie mit Aliskiren oder Hydrochlorothiazid nicht ausreichend kontrolliert ist, können auf eine Kombinationstherapie mit Rasilez HCT umgestellt werden. Die empfohlene Anfangsdosis von Rasilez HCT beträgt 150 mg/12.5 mg einmal täglich.
Bei Patienten, deren Blutdruck nach 2-4 Wochen nicht hinreichend gesenkt werden kann, kann die Dosis auf das Maximum von Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg auftitriert werden.
Die Dosis ist für jeden Patienten individuell festzulegen und gemäss seinem klinischen Ansprechen anzupassen.
Patienten mit ausreichender Blutdruckkontrolle unter der Einnahme von separaten Tabletten Aliskiren und Hydrochlorothiazid
Patienten, die bereits Aliskiren und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten einnehmen, können auf eine Tablette Rasilez HCT mit der gleichen Dosis der Wirkstoffkomponenten umgestellt werden.
Initialbehandlung von Patienten mit mässig bis stark erhöhtem Blutdruck (≥160 mmHg und/oder ≥100 mmHg)
Bei der Initalbehandlung beträgt die empfohlene Anfangsdosis einmal täglich 150 mg/12.5 mg. Falls der Blutdruck nach 2-4 Wochen nicht kontrolliert ist, kann die Dosis auf das Maximum von Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg auftitriert werden. Die Dosis ist für jeden einzelnen Patienten individuell festzulegen und gemäss seinem klinischen Ansprechen anzupassen.
Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Die initiale Dosierung muss bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsu&#xFB03;zienz (Kreatininclearance ≥30 ml/min/1.73 m2) nicht angepasst werden (s. «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Rasilez HCT bei Patienten mit schwerer Niereninsu&#xFB03;zienz (Kreatininclearance <30 ml/min/1.73 m2) wird nicht empfohlen.
Anwendung bei Leberinsu&#xFB03;zienz
Die initiale Dosierung muss bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsu&#xFB03;zienz nicht angepasst werden (s. «Pharmakokinetik»). Aufgrund des Hydrochlorothiazides sollte Rasilez HCT bei Patienten mit schwerer Leberinsu&#xFB03;zienz mit spezieller Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahren)
Die initiale Dosierung muss bei älteren Patienten nicht angepasst werden (s.«Pharmakokinetik»).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren)
Rasilez HCT ist bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
Rasilez HCT sollte aufgrund von Sicherheitsbedenken bezüglich einer möglichen Aliskiren-Überexposition bei Kindern im Alter von 2 bis unter 6 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik» und «Präklinische Daten»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit ist von Rasilez HCT bei Kindern unter 18 Jahren nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Deshalb ist Rasilez HCT bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren nicht empfohlen (s. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überemp&#xFB01;ndlichkeit gegenüber dem Wirksto&#xFB00; Aliskiren oder Hydrochlorothiazid, gegenüber Sulfonamid Derivaten oder einem der Hilfssto&#xFB00;e von Rasilez HCT.
Angioödem unter Aliskiren in der Anamnese, hereditäres oder idiopathisches Angioödem. Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Kombination mit ACE-Hemmern oder Angiotensin II Rezeptor Blockern (ARB) bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2).
Anurie.
Kinder unter 2 Jahren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kombination von Aliskiren mit ACE-Hemmern oder Angiotensin II Rezeptor Blockern (ARB)
Unter der dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit Aliskiren in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem ARB traten vermehrt Hypotonien, Synkopen, Schlaganfälle, Hyperkaliämien und Verschlechterungen der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) auf. Die Kombination von Rasilez HCT mit einem ACE­Hemmer oder ARB wird daher nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s.«Kontraindikationen»).
In Fällen, in denen die Kombination von Aliskiren mit einem ACE-Hemmer oder ARB zur Anwendung kommt, ist auf eine regelmässige Überwachung von Blutdruck, Nierenfunktion und Elektrolyten zu achten.
Nierenfunktion/Veränderungen der Serum-Elektrolyte
Die Anwendung von Rasilez HCT kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion sowie einer Erhöhung des Serum-Kaliums führen. Dieser E&#xFB00;ekt kann durch die gleichzeitige Einnahme von beispielsweise ACE-Hemmern, Angiotensin II Rezeptor­ Blockern (ARB) oder NSAIDs einschliesslich COX2-Hemmern verstärkt werden.
Besonders betro&#xFB00;en sind Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Herzinsu&#xFB03;zienz oder Lebererkrankungen. Bei einer Behandlung mit Rasilez HCT sollte eine genaue Überwachung der Serum-Elektrolyte und der Nierenfunktion erfolgen.
Elektrolyte
Kalium
Thiazid-Diuretika können eine Hypokaliämie verursachen oder eine vorbestehende Hypokäliamie verschlimmern. Bei Erkrankungen, welche mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, sollten Thiazide nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Serumkaliums gegeben werden.
Vor Beginn einer Behandlung mit Rasilez HCT soll eine Hypokaliämie korrigiert werden. Ein gleichzeitig bestehender Magnesiummangel kann die Korrektur einer Hypokaliämie erschweren. Da Rasilez HCT Aliskiren enthält, sollte die Substitution von Kalium mit ausgesprochener Vorsicht erfolgen. Die Kaliumund Magnesiumkonzentrationen sollten regelmässig kontrolliert werden. Alle Patienten, die Thiazid-Diuretika erhalten, sollten hinsichtlich Imbalancen der Elektrolyte überwacht werden.
Natrium
Thiazid-Diuretika können das Auftreten einer Hyponatriämie auslösen oder eine vorbestehende Hyponatriämie verschlimmern. Diese kann mit neurologischen Symptomen (Erbrechen, Verwirrtheit, Apathie) einhergehen. Thiazid-Diuretika sollen nur nach Korrektur eines vorbestehenden Hyponatriämie verabreicht werden. Eine regelmässige Überwachung der Natriumkonzentration im Serum sollte erfolgen.
Kalzium
ThiazidDiuretika verringern die Kalziumausscheidung im Urin und können eine Erhöhung des Serumkalziums verursachen. ThiazidDiuretika sollten nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalziämie bzw. nach Behandlung der dafür verantwortlichen Erkrankung begonnen werden. Eine regelmässige Überwachung der Kalziumkonzentration im Serum sollte erfolgen.
Volumenmangel
Bei Patienten mit schwerem Volumenmangel kann nach Beginn der Behandlung mit Rasilez HCT eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein bestehender Volumenmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden.
Anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme
Wie bei anderen Arzneisto&#xFB00;en, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, wurde auch bei Patienten, die mit Aliskiren behandelt wurden, über hypersensitive Reaktionen wie anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme oder Symptome, die auf ein Angioödem hindeuten (Schwellung von Gesicht, Lippen, Hals und/oder Zunge) berichtet.
Einige dieser Patienten hatten in der Anamnese ein Angioödem oder Angioödem­ Symptome, teilweise nach Einnahme von Arzneimitteln, die Angioödeme auslösen können, darunter RAAS-Hemmer (ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten), über anaphylaktische Reaktionen wurde nach Markteinführung berichtet (Frequenz unbekannt) (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Spezielle Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zu hypersensitiven Reaktionen.
Patienten mit Angioödem in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko haben, während der Behandlung mit Aliskiren ein Angioödem zu entwickeln (s. «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese sollte Aliskiren daher nur mit Vorsicht verschrieben werden, und diese Patienten sollten während der Behandlung, insbesondere zu Beginn der Behandlung, engmaschig überwacht werden (s.«Unerwünschte Wirkungen»).
Falls eine anaphylaktische Reaktion, ein Angioödem/eine Überemp&#xFB01;ndlichkeitsreaktion oder erste Anzeichen dafür auftreten (insbesondere Atemund Schluckbeschwerden, Schwellung von Gesicht, Extremitäten, Augen, Lippen und/oder Zunge), sollte Rasilez HCT unverzüglich abgesetzt und eine angemessene Therapie und Überwachung durchgeführt werden, bis die Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betro&#xFB00;en sind, sollte Adrenalin verabreicht werden. Darüber hinaus sind Massnahmen zu ergreifen, um die Atemwege des Patienten o&#xFB00;enzuhalten.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 ml/min) kann Hydrochlorothiazid seine diuretische Wirksamkeit verlieren. Auf Grund des Aliskiren ist die Anwendung von Rasilez HCT bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion nicht empfohlen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Hydrochlorothiatid kann bei diesen Patienten Elektrolytimbalancen, hepatische Enzephalopathien sowie ein hepatorenales Syndrom auslösen. Die Verabreichung von Rasilez HCT bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.
Nierenarterienstenose
Es sind keine Daten zur Anwendung von Rasilez HCT bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose verfügbar.
Andere Wirksto&#xFB00;e, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, können bei diesen Patienten zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Daher ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten und die Nierenfunktion muss genau kontrolliert werden.
Metabolische E&#xFB00;ekte
Rasilez HCT kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Rasilez HCT bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen.
Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid können die Glukosetoleranz stören und eine diabetische Sto&#xFB00;wechsellage verschlechtern. Die Serumspiegel von Cholesterin und Triglyzeriden können unter der Anwendung von Hydrochlorothiazid ansteigen.
Sonstiges
Unter der Behandlung mit Thiaziden kann ein Lupus erythematodes aktiviert werden.
Überemp&#xFB01;ndlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid treten bei Patienten mit Allergien und Asthma mit grösserer Wahrscheinlichkeit auf.
Rasilez HCT enthält Laktose und sollte nicht an Patienten verabreicht werden, die an seltener erblicher Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose­ Malabsorption leiden.
Gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren des P-Glykoproteins
Die gleichzeitige Verabreichung von Rasilez HCT mit starken Inhibitoren des P­ Glykoproteins (z.B. Ciclosporin A, Itraconazol) wird nicht empfohlen, da diese zu einer Wirkungsverstärkung von Aliskiren führen können (s. «Interaktionen»).
Risiko für akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom
Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, welches in Rasilez HCT enthalten ist, kann idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, welche zu akuter transienter Myopie oder zu akutem Winkelblockglaukom führen können. Dies äussert sich in akut verminderter Sehschärfe oder Augenschmerz, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamentengabe auftreten. Unbehandelte akute Engwinkelglaukome können zu permanentem Visusverlust führen. Die Initialbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen des Medikaments. Chirurgische und medizinische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck auf andere Weise unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines Engwinkelglaukoms unter der Behandlung mit Hydrochlorothiazid könnte eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie sein.
Nicht­melanozytäre Malignome der Haut
ln zwei epidemiologischen Studien auf Basis des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko für nicht­melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) in Form von Basalzell­ und Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid (HCTZ)­Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCTZ könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC­Entwicklung beteiligt sein.
Patienten, die HCTZ anwenden, sind über das NMSC­Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht­/UV­Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte ist die Anwendung von HCTZ möglicherweise zu überdenken (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
Aliskiren ist ein P-Glykoprotein (Pgp)-Substrat. Bei Kindern mit einem unreifen Pgp­ Wirksto&#xFB00;-Transportersystem besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition. Das Alter, in dem das Transportersystem ausreift, kann nicht bestimmt werden (s. «Klinische Wirksamkeit» und «Präklinische Daten»). Deshalb ist Rasilez HCT bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert und sollte bei Kindern zwischen 2 und unter 6 Jahren nicht angewendet werden (s.«Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung»). Die Anwendung von Rasilez HCT bei Kindern zwischen 6 und 17 Jahren wird nicht empfohlen, weil die Wirksamkeit nicht belegt wurde.

Interaktionen

Aliskiren
Nichtsteroidale antiin&#xFB02;ammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX2-Inhibitoren)
Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven E&#xFB00;ekts von Rasilez HCT führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit Rasilez HCT das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.
ACE-Hemmer und Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB)
Die gleichzeitige Einnahme von Aliskiren und ACE-Hemmern oder ARB ist bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2) kontraindiziert und wird für alle anderen Patienten nicht empfohlen.
Unter der dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit Aliskiren in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem ARB traten vermehrt Hypotonien, Synkopen, Schalganfälle, Hyperkaliämien und Vereschlechterungen der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) auf im Vergleich zur Monotherapie. Kalium und kaliumsparende Diuretika
Die Gabe von Aliskiren kann zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen. Dieses Risiko kann durch die Kombination von Aliskiren mit verschiedenen Substanzen erhöht sein. Dazu gehören unter anderen: NSAIDs einschliesslich COX2-Hemmer, ACE-Hemmer, ARB, kaliumsparende Diuretika und kaliumhaltige Salzersatzmittel.
Furosemid
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Aliskiren (300 mg/Tag) und Furosemid (20 mg/Tag) zu einer Reduktion der Furosemid-Exposition: die AUC nahm um 28% und die Cmax um 49% ab. Die Pharmakokinetik von Aliskiren blieb unverändert. Allenfalls sollte die Furosemid-Dosis bei kombinierter Anwendung mit Aliskiren angepasst werden. Bei N=39 Patienten mit stabiler chronischer Herzinsu&#xFB03;zienz (mittlere Ejektionsfraktion 35%, 90% männliche Probanden) führte die Gabe von Aliskiren (300 mg/Tag) zu einer Reduktion der AUC (-17%) und Cmax (-27%) von Furosemid (60 mg/Tag). Die Exkretion von Furosemid im Urin über 24 h verringerte sich um 29%. Es wurden keine relevanten Veränderungen des Urinvolumens und der renalen Natriumsekretion über 24 h festgestellt, wenn Furosemid alleine oder in Kombination mit Aliskiren gegeben wurde. Die Gabe von Furosemid mit oder ohne Aliskiren hatte keinen relevanten Ein&#xFB02;uss auf das Gewicht der Probanden.
Folgende Substanzen sind in klinischen Pharmakokinetik-Studien untersucht worden, ohne dass klinisch relevante Interaktionen festgestellt werden konnten: Acenocoumarol, Atenolol, Celecoxib, Feno&#xFB01;brat, Pioglitazon, Allopurinol, Isosorbid-5-Mononitrat, Digoxin, und Hydrochlorothiazid. Daraus folgt, dass bei der gleichzeitigen Gabe dieser Substanzen keine Dosisanpassungen notwendig sind.
Die gleichzeitige Gabe von Aliskiren hatte keine signi&#xFB01;kante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Metformin oder Amlodipin. Daraus folgt, dass bei der gleichzeitigen Gabe dieser Substanzen keine Dosisanpassungen notwendig sind. Gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren mit den folgenden Substanzen hatte eine Änderung von Cmax oder AUC von Aliskiren von 20-30% zur Folge: Metformin (Abnahme um 28%), Amlodipin (Anstieg um 29%), Cimetidin (Anstieg um 19%).
CYP450­Interaktionen
Aliskiren hemmt weder die CYP450-Isoenzyme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und CYP3A), noch induziert es CYP3A4. Aliskiren wird nur in sehr geringem Mass durch die Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Aliskiren die systemische Exposition von Substanzen beein&#xFB02;usst, die diese Enzyme inhibieren, induzieren oder die durch diese Enzyme metabolisiert werden.
P­Glykoprotein­Interaktionen
In vitro Studien zeigen, dass MDR1 (Pgp) der wichtigste E&#xFB04;uxtransporter für die Absorption und Verteilung von Aliskiren ist.
Pgp­Substrate oder schwache Hemmer
Es wurden keine bedeutenden Interaktionen mit Atenolol und Digoxin festgestellt. Bei Verabreichung mit Atorvastatin (80 mg) erhöhten sich die Steady-State AUC und Cmax von Aliskiren (300 mg) um 50%.
Mässig starke Pgp­Hemmer
Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg) mit Aliskiren (300 mg) führte zu einem 80%igen Anstieg der Plasmakonzentration von Aliskiren (AUC und Cmax).
Präklinische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Absorption von Aliskiren verstärkt und die biliäre Exkretion vermindert. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren und 240 mg Verapamil erhöhte die AUC und Cmax von Aliskiren um das 2-Fache. Es wird erwartet, dass die Veränderung der Plasmaspiegel von Aliskiren bei Anwesenheit von Ketoconazol oder Verapamil innerhalb des Bereichs liegt, der erreicht würde, wenn die Dosis von Aliskiren verdoppelt würde. In kontrollierten klinischen Studien wurden Aliskiren-Dosen bis zu 600 mg (entspricht zweimal der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis) gut vertragen. Eine Dosisanpassung für Aliskiren ist deshalb nicht notwendig.
Starke Pgp­Hemmer
Eine Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Probanden nach Gabe von Einzeldosen hat gezeigt, dass Ciclosporin A (200 und 600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg um ungefähr das 2.5-Fache und die AUC um ungefähr das 5-Fache erhöht. In gesunden Freiwilligen hat Itraconazol (100 mg) die AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) um das 6.5fache resp. Das 5.8fache erhöht. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Aliskiren nicht empfohlen (s.«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hydrochlorothiazid
Lithium: Über reversible Erhöhungen der Lithium-Plasmakonzentrationen und Toxizität wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern und Thiaziden berichtet. Es gibt keine Erfahrung über den gleichzeitigen Gebrauch von Aliskiren und Hydrochlorothiazid mit Lithium. Deshalb wird bei gleichzeitiger Anwendung empfohlen, die Lithium-Serumkonzentration zu überwachen.
Andere Antihypertensiva: Thiazide verstärken die antihypertensive Wirkung von anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln (z.B. Guanethidin, Methyldopa, Betablocker, Vasodilatatoren, Kalzium-Kanalblocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker (ARBs) und Direkte Renin-Hemmer (DRIs)).
NSAIDs und Cox2 selektive Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (z.B. Salicylsäurederivate, Indometacin) kann die diuretische und antihypertensive Wirkung der Thiazid-Komponente von Rasilez HCT abschwächen. Eine gleichzeitige Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen auslösen.
Skelettmuskelrelaxantien: Thiazide, einschliesslich Hydrochlorothiazid, verstärken die Wirkung von Skelettmuskelrelaxantien wie beispielsweise Curare-Derivaten
Arzneimittel mit Ein&#xFB02;uss auf den Kaliumspiegel im Serum: Die hypokaliämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von kaliuretischen Diuretika, Kortikosteroiden, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G, Salycylsäure-Derivaten oder Antiarrhythmika gesteigert werden.
Arzneimittel mit Ein&#xFB02;uss auf den Natriumspiegel im Serum: Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.
Digitalis­Glykoside: Thiazidinduzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie können als unerwünschte E&#xFB00;ekte auftreten und dabei den Beginn Digitalisinduzierter kardialer Arrhythmien begünstigen.
Antidiabetika: Es kann sich als notwendig erweisen, die Dosierung von Insulin und oralen Antidiabetika erneut anzupassen.
Anticholinergika: Die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika kann durch Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht sein, o&#xFB00;ensichtlich aufgrund einer Abnahme der gastrointestinalen Motilität und der Häu&#xFB01;gkeit der Magenentleerung. Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel wie beispielsweise Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiazid­Diuretika verringern.
Methyldopa: Es gab Berichte in der Literatur über hämolytische Anämie, die bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa aufgetreten ist.
Ionenaustauscherharze: Die Absorption von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wird durch Colestyramin oder Colestipol vermindert. Deswegen sollte die Gabe von HCTZ und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktion zu minimieren.
Vitamin D: Die Verabreichung von Thiazid-Diuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin D oder Calcium-Salzen kann den Anstieg von Calcium im Serum verstärken.
Kalziumsalze: Durch die Erhöhung der tubulären Rückresorption von Kalzium kann die gleichzeitige Anwendung mit Thiazid-Diuretika zu Hyperkalzämie führen.
Ciclosporin: Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko für Hyperurikämie und Gichtartigen Komplikationen erhöhen.
Alkohol, Barbiturate oder Narkotika; Die gleichzeitige Verabreichung von ThiazidDiuretika mit Alkohol, Barbituraten oder Narkotika kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.
Blutdrucksteigernde Amine: Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.
Carbamazepin: Patienten, die Hydrochlorothiazid und gleichzeitig Carbamazepin erhalten, können eine Hyponatriämie entwickeln. Solche Patienten sollten deshalb auf die Möglichkeit von hyponatriämischen Reaktionen hingewiesen werden und entsprechend überwacht werden.
Allopurinol: Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika (einschliesslich Hydrochlorothiazid) kann die Häu&#xFB01;gkeit von Überemp&#xFB01;ndlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.
Diazoxid: Thiazid-Diuretika können den hyperglykämischen E&#xFB00;ekt von Diazoxid verstärken.
Amantadin: Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko unerwünschter Wirkungen von Amantadin erhöhen.
Antineoplastika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat): Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann die renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen herabsetzen und die Knochenmarkdepression verstärken.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine geeigneten Daten zur Anwendung von Aliskiren bei schwangeren Frauen. Aliskiren war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Andere Substanzen, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, stehen jedoch in Zusammenhang mit schweren fetalen Malformationen und neonatalen Todesfällen. Wie jedes andere Arzneimittel, das direkt auf das RAAS wirkt, darf Aliskiren daher in der Schwangerschaft oder bei Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht angewendet werden. Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.
Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta. Intrauterine Exposition mit Thiazid-Diuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, ist mit fötalem oder neonatalem Ikterus oder Thrombocytopenie verbunden und kann mit anderen unerwünschten Wirkungen, die bei Erwachsenen auftraten, in Zusammenhang stehen.
Da keine spezi&#xFB01;schen klinischen Studien mit dieser Kombination durchgeführt wurden, ist Rasilez HCT während der Schwangerschaft oder bei Frauen, die planen schwanger zu werden, kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Wird eine Schwangerschaft während einer Behandlung festgestellt, muss Rasilez HCT so schnell wie möglich abgesetzt werden.
Stillzeit
Rasilez HCT darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Hydrochlorothiazid wird in die Brustmilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Aliskiren in die menschliche Milch ausgeschieden wird. In die Milch von säugenden Ratten wurde es ausgeschieden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Lenken eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass bei jeder antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Rasilez HCT wurde in 9 klinischen Studien mit über 3'900 Patienten evaluiert. Von diesen sind über 700 während sechs Monaten und 190 während über einem Jahr behandelt worden. Die Inzidenz der Nebenwirkungen zeigte keinen Zusammenhang mit dem Geschlecht, dem Alter, dem Body-Mass-Index, der Rasse oder der Ethnie. Die Behandlung mit Rasilez HCT zeigte eine Inzidenz aller Nebenwirkungen bei Dosen bis zu 300 mg/25 mg im Bereich von Placebo. Die Nebenwirkungen waren in der Regel mild und vorübergehend und führten nur selten zu einem Therapieabbruch. Die häu&#xFB01;gste Nebenwirkung mit Aliskiren/Hydrochlorothiazid war Diarrhoe.
Die unerwünschten Nebenwirkungen sind nach der Häu&#xFB01;gkeit gegliedert, einschliesslich einzelner Fälle.
Die Häu&#xFB01;gkeiten waren wie folgt de&#xFB01;niert: «Sehr häu&#xFB01; (≥1/10), «häu&#xFB01;g» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich einzelner Fälle. Innerhalb jeder Häu&#xFB01;gkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gegliedert.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häu&#xFB01;g: Diarrhoe.
Diarrhoe: Diarrhoe ist eine dosisabhängige unerwünschte Wirkung von Aliskiren. In kontrollierten klinischen Studien war die Häu&#xFB01;gkeit von Diarrhoe bei Patienten unter Rasilez HCT gering und war nicht höher als bei Patienten unter Aliskiren oder Hydrochlorothiazid.
Kalium­Serumspiegel: In einer grossen, Placebokontrollierten klinischen Studie war die entgegengesetzte Wirkung von Aliskiren (150 mg oder 300 mg) und Hydrochlorothiazid (12.5 mg oder 25 mg) auf das Serum-Kalium bei vielen Patienten ungefähr ausgeglichen. Bei anderen Patienten kann die eine oder andere Wirkung dominant sein.
Eine genaue Beobachtung der Serum-Kaliumwerte sollte erfolgen.
Zusätzliche Angaben zu den Einzelkomponenten
Unerwünschte Wirkungen, die früher unter einer der Einzelkomponenten berichtet wurden, können mit Rasilez HCT auftreten, auch wenn sie in den klinischen Studien nicht beobachtet wurden.
Aliskiren
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überemp&#xFB01;ndlichkeitsreaktionen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häu&#xFB01;g: Diarrhoe.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Ausschlag, schwere Hautreaktionen einschliesslich Stevens­Johnson­ Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse.
Sto&#xFB00;wechsel­ und Ernährungsstörungen:
Häu&#xFB01;g: Hyperkalämie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung.
Selten: Nierenversagen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häu&#xFB01;g: Schwindel/Benommenheit.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie.
Unter Behandlung mit Aliskiren sind Angioödeme vorgekommen. In kontrollierten klinischen Studien trat unter Behandlung mit Aliskiren in seltenen Fällen (0.3%) ein Angioödem auf. Die Häu&#xFB01;gkeit war vergleichbar mit Placebo (0.4%) oder Hydrochlorothiazid (0.2%). Fälle von Angioödemen oder Angioödem-Symptomen (Schwellung von Gesicht, Lippen, Hals und/oder Zunge) wurden auch nach Markteinführung berichtet (unbekannte Häu&#xFB01;gkeit). Einige dieser Patienten hatten in der Anamnese ein Angioödem oder Angioödem-Symptome, teilweise nach Einnahme von Arzneimitteln, die Angioödeme auslösen können, darunter RAAS-Hemmer (ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten). Die Häu&#xFB01;gkeit von Husten war ähnlich bei Patienten unter Placebo (0,6%) und unter Aliskiren (0,9%).
Hämoglobin und Hämatokrit:
Eine geringfügige Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit (mittlere Abnahme von ungefähr 0.05 mmol/l, respektive von 0.16 Volumenprozent) ist beobachtet worden. Kein Patient musste die Behandlung wegen Anämie abbrechen. Dieser E&#xFB00;ekt wird auch bei anderen Substanzen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, beobachtet (ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker).
Nach Markteinführung:
Häu&#xFB01;gkeit unbekannt: Anaphylaktische Reaktionen, Urtikaria, Pruritus, Erythem, Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörung*, Erhöhung der Leberwerte, Übelkeit und Erbrechen, Hyponatriämie.
Es sind Fälle peripherer Ödeme aufgetreten.
*klinisch und/oder laborchemisch manifestiert
Kinder und Jugendliche
Aliskiren ist bei 267 pädiatrischen hypertensiven Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren einschliesslich 208 Patientinnen und Patienten mit einer 52wöchigen Behandlungszeit auf Sicherheit überprüft worden (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Die häu&#xFB01;gsten unerwünschten Ereignisse bei Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren waren Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege und Virusinfektionen. Die Häu&#xFB01;gkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren ähnelten im Allgemeinen denen bei hypertensiven Erwachsenen.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wurde während vielen Jahren häu&#xFB01;g angewendet, meist in höheren Dosen, als denjenigen in Rasilez HCT. Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten unter Thiazid-Diuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, ungeachtet ihres Kausalzusammenhanges mit dem Arzneimittel berichtet:
Sehr häu&#xFB01;g: Hypokaliämie hauptsächlich bei höherer Dosierung, Erhöhung der Blutlipide.
Häu&#xFB01;g: Urtikaria und andere Formen von Hautauschlag, verminderter Appetit, leichte Übelkeit und Erbrechen, orthostatische Hypotonie, die sich unter Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verschlimmern kann, und Impotenz, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie.
Selten: Lichtemp&#xFB01;ndlichkeitsreaktion, abdominales Unbehagen, Verstopfung, Diarrhoe, Cholestase oder Gelbsucht, Arrhythmie, Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörung, Depression, Parästhesie, Sehstörung, Thrombozytopenie, manchmal mit Purpura, Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie und Verschlechterung einer diabetischen Sto&#xFB00;wechsellage.
Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis und toxische epidermale Nekrolyse, kutane Lupuserythematodesähnliche Reaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, Pankreatitis, Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkinsu&#xFB03;zienz, hämolytische Anämie, Überemp&#xFB01;ndlichkeitsreaktionen, Atemnot einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem, Hyperchlorämische Alkalose.
Nach der Markteinführung
Häu&#xFB01;gkeit unbekannt: Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, aplastische Anämie, Erythema multiforme, Pyrexie, Muskelspasmen, Schwächegefühl, akute Myopie und akutes Winkelblockglaukom, nicht­melanozytäre Malignome der Haut [NMSC] (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC])
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Gutartige, bösartige und unspezi&#xFB01;sche Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Nicht­melanozytäre Malignome der Haut (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)­Exposition und NMSC­Entwicklung beobachtet (siehe auch Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen").

Überdosierung

Es sind keine Daten zu Überdosierungen beim Menschen verfügbar. Die wahrscheinlichste Manifestation einer Überdosierung ist aufgrund der antihypertensiven Wirkung von Aliskiren und Hydrochlorothiazid Hypotonie. Bei Auftreten einer symptomatischen Hypotonie sollte eine unterstützende Therapie eingeleitet werden.
Hydrochlorothiazid ist dialysierbar. Dialyse ist zur Behandlung einer Aliskiren­ Überdosierung ungeeignet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09XA52
In Rasilez HCT sind zwei blutdrucksenkende Wirksto&#xFB00;e zur Kontrolle des Blutdrucks bei Patienten mit essentieller Hypertonie kombiniert. Aliskiren gehört zur Klasse der direkten Renin-Inhibitoren und Hydrochlorothiazid zu den Thiazid-Diuretika.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Aliskiren
Aliskiren ist ein oral aktiver, nichtpeptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor des humanen Renins.
Durch Hemmung des Enzyms Renin hemmt Aliskiren das Renin-Angiotensin-Aldosteron­ System (RAAS), indem es die Konversion von Angiotensinogen in Angiotensin I verhindert und die Spiegel von Angiotensin I und Angiotensin II senkt. Substanzen, welche das RAAS inhibieren (ACE-Hemmer und Angiotensin II-Rezeptorblocker), bewirken eine kompensatorische Erhöhung der Plasma-Reninaktivität (PRA). Die Behandlung mit Aliskiren senkt die PRA bei hypertensiven Patienten um 50% bis 80%. Ähnliche Reduktionen wurden beobachtet, wenn Aliskiren mit anderen Antihypertensiva kombiniert wurde. Eine erhöhte PRA ist mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, sowohl bei hypertensiven als auch bei normotensiven Patienten assoziiert.
Bei hypertensiven Patienten bewirkte die einmal tägliche Verabreichung von Aliskiren in Dosen von 150 mg und 300 mg eine dosisabhängige Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks, welche über das ganze 24-Stunden-Intervall erhalten blieb (auch in den frühen Morgenstunden), mit einer Troughto-Peak-Ratio für die diastolische Wirkung von bis zu 98% für die 300 mg Dosis. 85% bis 90% der maximalen blutdrucksenkenden Wirkung wurde nach 2 Wochen erreicht. Der blutdrucksenkende E&#xFB00;ekt blieb während der Langzeitbehandlung erhalten (12 Monate) und war unabhängig vom Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index und Ethnie.
Es gab keine Anzeichen einer Erstdosis-Hypotonie und keine Wirkung auf die Pulsrate bei Patienten in kontrollierten klinischen Studien. Nach Abbruch der Behandlung kehrte der Blutdruck während mehrerer Wochen schrittweise zum Ausgangswert zurück, ohne Anzeichen eines Rebound-E&#xFB00;ektes für Blutdruck oder PRA.
Kombinationstherapie-Studien sind verfügbar für Aliskiren in Kombination mit dem Diuretikum Hydrochlorothiazid, dem ACE-Hemmer Ramipril, dem Calciumkanal-Blocker Amlodipin, dem Angiotensin-Rezeptorblocker Valsartan und dem β-Blocker Atenolol.
In einer 9­monatigen Studie bei 901 älteren Patienten (≥65 Jahre) mit essenzieller systolischer Hypertonie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie auf Aliskiren-Basis mit einer Therapie auf Ramipril-Basis verglichen. Die Patienten erhielten 36 Wochen lang täglich 150 mg oder 300 mg Aliskiren oder 5 mg oder 10 mg Ramipril mit einer optionalen Zusatztherapie aus Hydrochlorothiazid (12.5 mg oder 25 mg) in Woche 12 und Amlodipin (5 mg oder 10 mg) in Woche 22. Im Lauf der 12 Wochen wurde mit der Aliskiren-Monotherapie eine Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 14.0/5.1 mmHg erreicht, verglichen mit 11.6/3.6 mmHg bei Gabe von Ramipril. Die Unterschiede des systolischen bzw. des diastolischen Blutdrucks waren statistisch signi&#xFB01;kant. Nach 12 Wochen benötigten 46.3% der Patienten in der mit Aliskiren behandelten Gruppe eine Zusatzbehandlung mit Hydrochlorothiazid, dagegen 55.5% der Patienten in der mit Ramipril behandelten Gruppe. Nach 22 Wochen benötigten 11.5% der Patienten in der mit Aliskiren behandelten Gruppe eine Zusatzbehandlung mit Amlodipin, dagegen 15.7% der Patienten in der mit Ramipril behandelten Gruppe. Die Verträglichkeit war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar, jedoch wurde unter Ramipril häu&#xFB01;ger über Husten berichtet als unter Aliskiren (14.2% vs. 4.4%). Das häu&#xFB01;gste unerwünschte Ereignis bei Gabe von Aliskiren war Durchfall (6.6% vs. 5.0% unter Ramipril).
In einer 54­wöchigen 1:1 randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppenstudie der Phase IV wurden Aliskiren (300 mg) und Ramipril (10 mg) bzgl. ihrer gastrointestinalen Sicherheit und Verträglichkeit bei 50jährigen Patienten mit essenzieller Hypertonie verglichen. Das Ziel der Studie war die Evaluierung der Kolonpathologie, die als kombinierter Endpunkt (hyperplastische Polypen, entzündliche Polypen, adenomatöse Polypen oder Karzinome) de&#xFB01;niert war. Es wurden insgesamt 1118 Patienten eingeschlossen, 774 Patienten nahmen an der doppelblinden Behandlungsphase teil, die von 578 Patienten mit einer zweiten Kolonoskopie abgeschlossen wurde.
Die Scores der mukosalen Hyperplasie und der Dysplasie sowie der Schweregrad der Entzündung waren zu Studienbeginn niedrig und erhöhten sich in keiner der beiden Behandlungsgruppen. Die Anzahl der Patienten mit Läsionen zu Studienbeginn war in beiden Gruppen vergleichbar (37.4% und 38.2% für Aliskirenbzw. Ramipril). Das relative Risiko für das Vorkommen eines anomalen Befunds lag in der Aliskiren­ Behandlungsgruppe im Vergleich zu der Ramipril-Behandlungsgruppe bei unter 2 (RR = 1.03, p <0.0001).
Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen und von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war in beiden Behandlungsgruppen generell vergleichbar. In der mit Ramipril behandelten Gruppe entwickelten mehr Patienten einen Husten (12.0%) als in der mit Aliskiren behandelten Gruppe (3.7%). Durchfall trat in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Inzidenz auf. Unter Aliskiren kam es häu&#xFB01;ger zu einem Angioödem bzw. zu angioödemartigen Ereignissen (einschliesslich Handödemen) als unter Ramipril. Kolorektale Ereignisse von besonderer Relevanz, einschliesslich blutigem Durchfall (schwer) und Blut im Stuhl in zwei Fällen in der Ramipril-Gruppe und Rektal-/Analblutung bzw. Hämatochezie in der Aliskirengruppe, waren in der Aliskirengruppe häu&#xFB01;ger (2.1%) als in der Ramipril-Gruppe (0.5%).
Hydrochlorothiazid
Thiazid­Diuretika wirken in erster Linie auf den distalen Nierentubulus. Es wurde gezeigt, dass es im Nierenkortex einen Rezeptor mit hoher A&#xFB03;nität als primäre Bindungsstelle für Thiazid­Diuretika gibt und es zur Hemmung des NaCl­Transports in den distalen Nierentubulus kommt. Der Wirkmechanismus der Thiazid­Diuretika erfolgt durch Hemmung dieses Na+Cl­­Symporters, möglicherweise in Konkurrenz an der Cl­­Stelle, wodurch der Elektrolyt-Reabsorptionsmechanismus beein&#xFB02;usst wird. Es kommt zur Erhöhung der Natrium- und Chlorid-Ausscheidung in ungefähr gleichem Ausmass und indirekt durch diese diuretische Wirkung zu einer Verminderung des Plasmavolumens, zur Erhöhung der Plasma-Renin- Aktivität und der Aldosteron-Sekretion, zu Kalium-Verlust im Urin und zur Abnahme von Kalium im Serum.
Klinische Wirksamkeit
Über 3'900 hypertensive Patienten erhielten in klinischen Studien einmal täglich Rasilez HCT.
Bei hypertensiven Patienten kam es nach einmal täglicher Verabreichung von Rasilez HCT zu einer dosisabhängigen Senkung des systolischen und des diastolischen Blutdrucks, die über die ganze Zeitdauer von 24 Stunden anhielt. Die antihypertensive Wirkung zeigt sich meist innerhalb einer Woche und die maximale Wirksamkeit wird in der Regel innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung blieb während der Langzeitbehandlung erhalten, und sie war unabhängig vom Alter, Geschlecht, Body­ Mass­Index und Ethnizität. Die antihypertensive Wirkung einer Einzeldosis der Kombination hielt während 24 Stunden an. Nach Abbruch der Behandlung mit Aliskiren (mit oder ohne Hydrochlorothiazid) war die Rückkehr des Blutdrucks zu den Ausgangswerten schrittweise (3-4 Wochen) und ohne Anzeichen eines Rebound-E&#xFB00;ektes.
Rasilez HCT wurde in einer Placebokontrollierten Studie mit 2'762 hypertensiven Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥95 mmHg und <110 mmHg (mittlerer Ausgangs-Blutdruck von 153.6/99.2 mmHg) untersucht. In dieser Studie bewirkte Rasilez HCT in Dosen zwischen 150 mg/12.5 mg und 300 mg/25 mg eine dosisabhängige Blutdrucksenkung (systolisch/diastolisch) von 17.6/11.9 mmHg bis 21.2/14.3 mmHg; im Vergleich zu Placebo 7.5/6.9 mmHg. Die stärkere Blutdrucksenkung mit diesen kombinierten Dosen war ebenfalls signi&#xFB01;kant grösser im Vergleich zu den entsprechenden Dosen von Aliskiren und Hydrochlorothiazid nach alleiniger Gabe. Die Kombination von Aliskiren und Hydrochlorothiazid neutralisierte den von Hydrochlorothiazid ausgelösten reaktiven PRA-Anstieg.
Nach Gabe als Initialtherapie bei hypertensiven Patienten, bei denen eine Blutdruckkontrolle mit einer Einzelsubstanz nicht wahrscheinlich war, zeigte Rasilez HCT in einer Placebokontrollierten Studie in Dosen von 150 mg/12.5 mg bis 300 mg/25 mg signi&#xFB01;kant grössere systolische/diastolische Blutdruckkontrollraten (<140/90 mmgHg) im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien. In dieser Gruppe senkte Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg bis 300 mg/25 mg dosisabhängig den systolischen/diastolischen Blutdruck von 20.6/12.4 mmHg bis zu 24.8/14.5 mmHg und war somit den entsprechenden Monotherapien signi&#xFB01;kant überlegen. Die Sicherheit der Kombinationsbehandlung war ähnlich wie diejenige der entsprechenden Monotherapien, ungeachtet des Schweregrades der Hypertonie oder der Gegenwart oder des Fehlens eines weiteren kardiovaskulären Risikos. Unter der Kombinationsbehandlung gab es gelegentlich Hypotonie und Hypotoniebezogene Nebenwirkungen ohne Anstieg der Häu&#xFB01;gkeit bei älteren Patienten.
In einer Studie mit 880 randomisierten Patienten, die nicht ausreichend auf eine Behandlung mit Aliskiren 300 mg ansprachen, führte die Kombination Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg zu systolischen/diastolischen Blutdrucksenkungen von 15.8/11.0 mmHg, welche signi&#xFB01;kant stärker waren als unter Aliskiren 300 mg Monotherapie.
In einer Studie mit 722 randomisierten Patienten, die nicht ausreichend auf eine Behandlung mit Hydrochlorothiazid 25 mg ansprachen, führte die Kombination Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg zu systolischen/diastolischen Blutdrucksenkungen von 16.7/10.7 mmHg, welche signi&#xFB01;kant stärker waren als unter Hydrochlorothiazid 25 mg Monotherapie.
In einer anderen klinischen Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Rasilez HCT auch bei 489 hypertensiven Patienten mit Übergewicht geprüft, die auf Hydrochlorothiazid 25 mg nicht ansprachen (Ausgangswert systolischer/diastolischer Blutdruck 149.4/96.8 mmHg). In dieser schwierig zu behandelnden Gruppe führte Rasilez HCT zu einer Blutdrucksenkung (systolisch/diastolisch) von 15.8/11.9 mmHg im Vergleich zu 15.4/11.3 mmHg unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid, 13.6/10.3 mmHg unter Amlodipin/Hydrochlorothiazid und 8.6/7.9 mmHg unter Hydrochlorothiazid­ Monotherapie, bei ähnlicher Sicherheit wie unter der Hydrochlorothiazid-Monotherapie.
In einer Studie an 183 randomisierten Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck ≥105 mmHg und <120 mmHg) zeigte sich, dass ein Behandlungsregimen mit Aliskiren und optionaler Zugabe von Hydrochlorothiazid sicher und wirksam ist zur Senkung des Blutdrucks.
In der doppelblinden, randomisierten ALTITUDE Studie wurde Aliskiren versus Placebo bei N=8'606 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und chronischer Niereninsu&#xFB03;zienz (Albuminurie und/oder GFR <60 ml/min/1.73 m2) untersucht. Etwa die Hälfte der Patienten hatten eine vorbekannte kardiovaskuläre Erkrankung. Jeder Patient hatte entweder einen ACE-Hemmer oder Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB) in seiner Standardmedikation. Primärer Endpunkt der Studie war die Inzidenz von kardiovaskulären oder renalen Komplikationen. Aliskiren wurde in einer Dosis von 150 mg (erste 4 Studienwochen) bzw. 300 mg/Tag dosiert. Die Studie wurde frühzeitig abgebrochen, da sich keine Hinweise auf eine Überlegenheit von Aliskiren versus Placebo zeigten (HR 1.09, 95%-CI 0.97-1.22). Zudem wiesen die Daten auf eine erhöhte Inzidenz von renalen Komplikationen (Aliskiren: 4.7% versus Placebo: 3.3%), Hyperkaliämie (36.9% versus 27.1%), Hypotonie (18.4% versus 14.6%) und Schlaganfall (2.7% versus 2.0%) hin.
Nicht­melanozytäre Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)­Exposition und NMSC Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC­Fällen und 8'629 SCC­ Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ­ Exposition (kumulative Dosis ≥ 50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%­KI: 1,23­1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%­KI: 3,68­ 4,31) für SCC assoziiert.
Eine eindeutige kumulative Dosis­Wirkungs­Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ­Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»­Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis­Wirkungs­Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95­%­KI: 1 ,7­2,6) auf 3,9 (95­%KI: 3,0­4,9) bei hoher kumulativer Dosis(≥ 25'000 mg) und auf 7,7 (95­%­KI: 5,7­10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥ 1 00'000 mg). (Siehe auch Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").

Pharmakokinetik

Aliskiren
Absorption
Nach oraler Gabe wurden die maximalen Plasmakonzentrationen von Aliskiren nach 1 bis 3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt 2.6%. Nahrungsaufnahme reduziert Cmax und die Exposition (AUC), hat aber nur einen geringen Ein&#xFB02;uss auf die Pharmakodynamik, so dass Aliskiren ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten eingenommen werden kann. Steadystate-Plasmakonzentrationen werden bei einer einmal täglichen Verabreichung nach 5 bis 7 Tagen erreicht und sind ungefähr doppelt so hoch wie die Spiegel nach der Erstdosis.
Transporter
Präklinische Studien zeigen, dass MDR1/Mdr1a/1b (Pgp) das wichtigste E&#xFB04;uxsystem ist, das an der intestinalen Absorption und der biliären Exkretion von Aliskiren beteiligt ist.
Distribution
Aliskiren wird nach oraler Verabreichung systemisch gleichmässig verteilt. Nach intravenöser Verabreichung erreicht das mittlere Verteilungsvolumen im Steadystate ungefähr 135 l. Dies zeigt, dass sich Aliskiren stark in den extravaskulären Räumen verteilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mässig (47 bis 51%) und unabhängig von der Konzentration.
Metabolismus
Ungefähr 1.4% der totalen oralen Dosis wird metabolisiert. Das für die Metabolisierung verantwortliche Enzym ist CYP3A4.
Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 40 Stunden (34 bis 41 Stunden). Aliskiren wird zum grössten Teil unverändert im Stuhl ausgeschieden (78%). Ungefähr 0.6% der Dosis erscheint nach oraler Gabe im Urin. Nach intravenöser Verabreichung beträgt die mittlere Plasmaclearance ungefähr 9 l/h.
Linearität/Nicht-Linearität
Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und die Exposition (AUC) von Aliskiren nimmt in einem Bereich von 75 bis 600 mg linear mit steigender Dosis zu.
Hydrochlorothiazid
Der Anstieg der mittleren AUC ist im therapeutischen Bereich linear und dosisproportional. Es gibt keine Änderung der Kinetik von Hydrochlorothiazid nach wiederholter Verabreichung, und die Akkumulation ist bei einmal täglicher Gabe minimal.
Absorption
Die Absorption von Hydrochlorothiazid nach orale Gabe ist schnell (Tmax ungefähr 2 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung beträgt 70%. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe mit Nahrung im Vergleich zum Nüchternzustand die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid sowohl erhöht wie auch erniedrigt. Das Ausmass dieser Auswirkungen ist klein und nur von geringer klinischer Bedeutung.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg. Zirkulierendes Hydrochlorothiazid ist an Serumproteine gebunden (40-70%), hauptsächlich an Serumalbumin.
Hydrochlorothiazid akkumuliert ferner in Erythrozyten in einem ungefähr 3mal grösseren Ausmass als im Plasma.
Metabolismus
Hydrochlorothiazid wird kaum metabolisiert.
Elimination
Mehr als 95% der absorbierten Dosis wird als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden.
Die Eliminationskinetik wird als biexponentiell abfallende Funktion mit einer terminalen Halbwertzeit von 6-15 Stunden beschrieben.
Aliskiren/Hydrochlorothiazid
Nach oraler Gabe von Rasilez HCT liegt die mediane Tmax für Aliskiren innerhalb von 1 Stunde und für Hydrochlorothiazid innerhalb von 2.5 Stunden.
Das Ausmass der Absorption von Aliskiren und Hydrocholorothiazid aus Rasilez HCT ist äquivalent zur Bioverfügbarkeit von Aliskiren und Hydrochlorothiazid nach Verabreichung als indiviuelle Monotherapien. Für Rasilez HCT war ein ähnlicher E&#xFB00;ekt der Nahrung beobachtet worden wie für die einzelnen Monotherapien.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Leberinsu&#xFB03;zienz
Die Pharmakokinetik von Aliskiren und Hydrochlorothiazid wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung nicht signi&#xFB01;kant beein&#xFB02;usst. Es gibt keine Daten zu Patienten mit schwerer Leberinsu&#xFB03;zienz, die mit Rasilez HCT behandelt wurden.
Patienten mit Niereninsu&#xFB03;zienz
Die Pharmakokinetik von Aliskiren und Hydrochlorothiazid wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsu&#xFB03;zienz nicht signi&#xFB01;kant beein&#xFB02;usst. Es gibt keine Daten für Rasilez HCT bei Patienten mit schwerer Niereninsu&#xFB03;zienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
Hydrochlorothiazid
Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Bei Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsu&#xFB03;zienz ist die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt; die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist beträchtlich vermindert, vergleicht man sie mit der renalen Clearance von Personen mit normaler Nierenfunktion (renale Clearance von ungefähr 300 ml/min).
Aliskiren
Die Pharmakokinetik von Aliskiren ist bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Niereninsu&#xFB03;zienz evaluiert worden. Die AUC und Cmax von Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion lagen nach einmaliger Dosis und im Steadystate 0.8 bis 2mal höher als bei gesunden Personen. Die beobachteten Änderungen korrelierten aber nicht mit dem Grad der Niereninsu&#xFB03;zienz. Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Dialysepatienten mit chronischem Nierenversagen untersucht. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Alsikiren führte bei diesen Patienten im Vergleich zu nierengesunden Probanden
•Bei Dialyse 48 Stunden nach Einnahme von Aliskiren: zu einem Anstieg der AUC um ca. 60%, einer Zunahme der Cmax um ca. 17% und einer Zunahme der Halbwertszeit von 38 h auf 42 h.
•Bei Dialyse eine Stunde nach Einnahme von Aliskiren zu einem Anstieg der AUC um ca. 40%, einer Abnahme der Cmax um ca. 16% und einer ca. unveränderten Halbwertszeit von 38 h.
Ältere Patienten
Bei älteren Personen (>65 Jahre) ist die Aliskiren-AUC im Vergleich zu jüngeren Patienten um 50% erhöht.
Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steadystate höher und die systematische Clearance beträchtlich langsamer.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Rasilez HCT wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. In einer pharmakokinetischen 8tägigen Studie zur Behandlung mit Aliskiren bei 39 pädiatrischen hypertensiven Patienten zwischen 6 und 17 Jahren, denen Aliskiren­ Tagesdosen von 2 mg/kg oder 6 mg/kg als Minitabletten (3.125 mg/Minitablette) verabreicht wurden, waren die pharmakokinetischen Parameter ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Ergebnisse dieser Studie deuten nicht darauf hin, dass Alter, Körpergewicht oder Geschlecht eine signi&#xFB01;kante Wirkung auf die systemische Exposition gegenüber Aliskiren haben (s. «Dosierung/Anwendung»).
Ergebnisse einer In vitro MDR1 (Pgp)-Studie an menschlichem Gewebe deuteten auf ein altersund gewebeabhängiges Muster bei der MDR1-Reifung hin. Es wurde eine hohe interindividuelle Variabilität bei der mRNA-Expression beobachtet (bis zu 600fach). Die mRNA-Expression von MDR1 in der Leber war bei Proben von Feten, Neugeborenen und Kleinkindern bis zu 23 Monaten signi&#xFB01;kant geringer.
Das Alter, in welchem das MDR1-(Pgp-)Transportsystem reift, kann nicht bestimmt werden. Bei Kindern mit einem unreifen MDR1-(Pgp-)Transportsystem besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition. (s. «Präklinische Daten», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologiestudien mit Aliskiren zeigten keine unerwünschten Wirkungen auf die zentralnervöse, respiratorische oder kardiovaskuläre Funktion. Befunde in Toxizitätsstudien bei Tieren waren auf das bekannte irritative Potential und die erwartete pharmakologische Wirkung von Aliskiren zurückzuführen. In einer zweijährigen Studie an Ratten und in einer sechsmonatigen Studie an transgenen Mäusen wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt. Ein Fall eines Kolonadenoms und eines Adenokarzinoms des Caecums bei Ratten unter einer Dosis von 1'500 mg/kg/Tag waren statistisch nicht signi&#xFB01;kant. Die Resultate einer weiterführenden, 104wöchigen, oralen Toxizitätsstudie bei Krallena&#xFB00;en zeigten die Absenz jeglicher behandlungsbedingter, histopathologischer Veränderungen im Gastrointestinaltrakt, zeigten aber milde E&#xFB00;ekte auf die Nieren (inklusive Hypertonie der Kortikalen Arterien, Juxtaglomeruläre Hyperplasie und erhöhte renale extramedulläre Hematopoiese) bei Dosen von 10 und 20 mg/kg/Tag.
Aliskiren zeigte weder ein mutagenes Potential noch eine embryofetale Toxizität oder Teratogenität. Fertilität, pränatale und postnatale Entwicklung bei Ratten wurden nicht beein&#xFB02;usst.
Studien mit Jungtieren
Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten zeigten, dass eine übermässige Aliskiren-Exposition (>400fach bei 8 Tage alten Ratten im Vergleich zu erwachsenen Ratten) und eine damit einhergehende Toxizität (hohe Mortalität (innerhalb von Stunden) und schwere Morbidität) durch ein unreifes MDR1-(Pgp-) Transportsystem verursacht werden. Dies deutet darauf hin, dass bei Kindern mit einem unreifen MDR1 die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition und einer damit einhergehenden hohen Toxizität besteht (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
Präklinische Untersuchungen zur Unterstützung der Hydrochlorothiazid-Verabreichung beim Menschen umfassen in vitro Genotoxizitätstests, Studien zur Reproduktionstoxizität und Kanzerogenitätsstudien bei Nagern. Hydrochlorothiazid war nicht teratogen und hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Empfängnis. Umfangreiche klinische Daten zu Hydrochlorothiazid sind verfügbar und in den entsprechenden Rubriken aufgeführt.
Die Aliskiren-Hydrochlorothiazid-Kombination war im Allgemeinen bei Ratten gut verträglich. Es wurden keine toxikologischen Befunde von klinischer Bedeutung beobachtet. Die Befunde der 2und 13-Wochen-Toxizitätsstudien waren auf die pharmakologischen Wirkungen der Einzelkomponenten zurückzuführen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Nicht über 25 °C in der Originalverpackung und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.

Zulassungsnummer

58935 (Swissmedic).

Packungen

Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg Filmtabletten Kalenderpackung zu 28 und 98 [B]
Rasilez HCT 150 mg/25 mg Filmtabletten Kalenderpackung zu 28 und 98 [B]
Rasilez HCT 300 mg/12.5 mg Filmtabletten Kalenderpackung zu 28 und 98 [B]
Rasilez HCT 300 mg/25 mg Filmtabletten Kalenderpackung zu 28 und 98 [B]

Zulassungsinhaberin

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH

Stand der Information

April 2019.

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