Pharmakokinetik

Aliskiren
Absorption
Nach oraler Gabe wurden die maximalen Plasmakonzentrationen von Aliskiren nach 1 bis 3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt 2.6%. Nahrungsaufnahme reduziert Cmax und die Exposition (AUC), hat aber nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakodynamik, so dass Aliskiren ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten eingenommen werden kann. Steady-state-Plasmakonzentrationen werden bei einer einmal täglichen Verabreichung nach 5 bis 7 Tagen erreicht und sind ungefähr doppelt so hoch wie die Spiegel nach der Erstdosis.
Transporter
Präklinische Studien zeigen, dass MDR1/Mdr1a/1b (Pgp) das wichtigste Effluxsystem ist, das an der intestinalen Absorption und der biliären Exkretion von Aliskiren beteiligt ist.
Distribution
Aliskiren wird nach oraler Verabreichung systemisch gleichmässig verteilt. Nach intravenöser Verabreichung erreicht das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-state ungefähr 135 l. Dies zeigt, dass sich Aliskiren stark in den extravaskulären Räumen verteilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mässig (47 bis 51%) und unabhängig von der Konzentration.
Metabolismus
Ungefähr 1.4% der totalen oralen Dosis wird metabolisiert. Das für die Metabolisierung verantwortliche Enzym ist CYP3A4.
Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 40 Stunden (34 bis 41 Stunden). Aliskiren wird zum grössten Teil unverändert im Stuhl ausgeschieden (78%). Ungefähr 0.6% der Dosis erscheint nach oraler Gabe im Urin. Nach intravenöser Verabreichung beträgt die mittlere Plasmaclearance ungefähr 9 l/h.
Linearität/Nicht-Linearität
Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und die Exposition (AUC) von Aliskiren nimmt in einem Bereich von 75 bis 600 mg linear mit steigender Dosis zu.
Hydrochlorothiazid
Der Anstieg der mittleren AUC ist im therapeutischen Bereich linear und dosisproportional. Es gibt keine Änderung der Kinetik von Hydrochlorothiazid nach wiederholter Verabreichung, und die Akkumulation ist bei einmal täglicher Gabe minimal.
Absorption
Die Absorption von Hydrochlorothiazid nach orale Gabe ist schnell (Tmax ungefähr 2 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung beträgt 70%. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe mit Nahrung im Vergleich zum Nüchternzustand die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid sowohl erhöht wie auch erniedrigt. Das Ausmass dieser Auswirkungen ist klein und nur von geringer klinischer Bedeutung.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg. Zirkulierendes Hydrochlorothiazid ist an Serumproteine gebunden (40-70%), hauptsächlich an Serumalbumin. Hydrochlorothiazid akkumuliert ferner in Erythrozyten in einem ungefähr 3-mal grösseren Ausmass als im Plasma.
Metabolismus
Hydrochlorothiazid wird kaum metabolisiert.
Elimination
Mehr als 95% der absorbierten Dosis wird als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden.
Die Eliminationskinetik wird als bi-exponentiell abfallende Funktion mit einer terminalen Halbwertzeit von 6-15 Stunden beschrieben.
Aliskiren/Hydrochlorothiazid
Nach oraler Gabe von Rasilez HCT liegt die mediane Tmax für Aliskiren innerhalb von 1 Stunde und für Hydrochlorothiazid innerhalb von 2.5 Stunden.
Das Ausmass der Absorption von Aliskiren und Hydrocholorothiazid aus Rasilez HCT ist äquivalent zur Bioverfügbarkeit von Aliskiren und Hydrochlorothiazid nach Verabreichung als indiviuelle Monotherapien. Für Rasilez HCT war ein ähnlicher Effekt der Nahrung beobachtet worden wie für die einzelnen Monotherapien.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Aliskiren und Hydrochlorothiazid wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung nicht signifikant beeinflusst. Es gibt keine Daten zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, die mit Rasilez HCT behandelt wurden.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Aliskiren und Hydrochlorothiazid wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst. Es gibt keine Daten für Rasilez HCT bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
Hydrochlorothiazid
Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Bei Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz ist die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt; die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist beträchtlich vermindert, vergleicht man sie mit der renalen Clearance von Personen mit normaler Nierenfunktion (renale Clearance von ungefähr 300 ml/min).
Aliskiren
Die Pharmakokinetik von Aliskiren ist bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz evaluiert worden. Die AUC und Cmax von Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion lagen nach einmaliger Dosis und im Steady-state 0.8 bis 2-mal höher als bei gesunden Personen. Die beobachteten Änderungen korrelierten aber nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Dialysepatienten mit chronischem Nierenversagen untersucht. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Alsikiren führte bei diesen Patienten im Vergleich zu nierengesunden Probanden
·Bei Dialyse 48 Stunden nach Einnahme von Aliskiren: zu einem Anstieg der AUC um ca. 60%, einer Zunahme der Cmax um ca. 17% und einer Zunahme der Halbwertszeit von 38 h auf 42 h.
·Bei Dialyse eine Stunde nach Einnahme von Aliskiren zu einem Anstieg der AUC um ca. 40%, einer Abnahme der Cmax um ca. 16% und einer ca. unveränderten Halbwertszeit von 38 h.
Ältere Patienten
Bei älteren Personen (>65 Jahre) ist die Aliskiren-AUC im Vergleich zu jüngeren Patienten um 50% erhöht.
Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systematische Clearance beträchtlich langsamer.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Rasilez HCT wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. In einer pharmakokinetischen 8-tägigen Studie zur Behandlung mit Aliskiren bei 39 pädiatrischen hypertensiven Patienten zwischen 6 und 17 Jahren, denen Aliskiren­Tagesdosen von 2 mg/kg oder 6 mg/kg als Minitabletten (3.125 mg/Minitablette) verabreicht wurden, waren die pharmakokinetischen Parameter ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Ergebnisse dieser Studie deuten nicht darauf hin, dass Alter, Körpergewicht oder Geschlecht eine signifikante Wirkung auf die systemische Exposition gegenüber Aliskiren haben (s. «Dosierung/Anwendung»).
Ergebnisse einer In vitro MDR1 (Pgp)-Studie an menschlichem Gewebe deuteten auf ein alters-und gewebeabhängiges Muster bei der MDR1-Reifung hin. Es wurde eine hohe interindividuelle Variabilität bei der mRNA-Expression beobachtet (bis zu 600-fach). Die mRNA-Expression von MDR1 in der Leber war bei Proben von Feten, Neugeborenen und Kleinkindern bis zu 23 Monaten signifikant geringer.
Das Alter, in welchem das MDR1-(Pgp-)Transportsystem reift, kann nicht bestimmt werden. Bei Kindern mit einem unreifen MDR1-(Pgp-)Transportsystem besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition. (s. «Präklinische Daten», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).