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Fachinformation zu Arzerra®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC10
Wirkungsmechanismus:
Ofatumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG1kappa) gegen CD20, der an beide extrazellulären Schleifen des CD20-Moleküls, die kleine und die grosse, bindet. CD20 wird auf Prä-B-Zellen bis reifen B-Lymphozyten sowie auf B-Zell-Lymphomen exprimiert. Bei der CLL ist die CD20-Expression im Allgemeinen niedrig.
Nach der Bindung von Ofatumumab an CD20 kommt es zu einer Komplement-abhängigen Zytotoxizität mit resultierender Lyse von normalen B-Zellen und B-Lymphomzellen. Darüber hinaus bewirkt die Bindung von Ofatumumab die Induktion antikörperabhängiger, zellvermittelter Zytotoxizität. Es kommt zur Lyse von Zellen mit hoher oder geringer CD20-Expression, sowie von Rituximab-resistenten Zellen.
Ofatumumab induzierte als Monotherapie aber auch in Kombination, bei allen CLL Patienten einen schnellen und erheblichen Rückgang der B-Zellen.
Immunogenität:
Serumproben von mehr als 1'000 Patienten des klinischen CLL-Programms wurden während und nach dem 8-wöchigen bis 2-jährlichen Behandlungszeitraum auf Anti-Ofatumumab-Antikörper getestet. Bei weniger als 0,5% der CLL-Patienten kam es nach der Behandlung mit Ofatumumab zu einer Bildung von Anti-Ofatumumab-Antkörpern.
Klinische Studien:
Die Wirksamkeit von Arzerra wurde in Patienten mit bislang unbehandelter CLL, die für eine Therapie auf Fludarabin-Basis nicht in Betracht kamen, sowie 2 klinischen Studien (Hx CD20 406 und Hx-CD20-402) in Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL untersucht.
Bislang unbehandelte CLL:
(Eine randomisierte, offene, multizentrische Studie mit parallelen Armen) untersuchte die Wirksamkeit von Ofatumumab in Kombination mit Chlorambucil im Vergleich zu Chlorambucil allein in 447 Patienten mit bislang unbehandelter CLL, die (z.B. aufgrund von fortgeschrittenem Alter oder Komorbiditäten) für eine Behandlung auf Fludarabin-Basis nicht in Betracht kamen. Die Patienten erhielten entweder Ofatumumab als monatliche intravenöse Infusion (Zyklus 1: 300 mg am Tag 1 und 1000 mg am Tag 8. Nachfolgende Zyklen: 1000 mg am Tag 1 alle 28 Tage) in Kombination mit Chlorambucil (10 mg/m2 p.o. an den Tagen 1-7 alle 28 Tage) oder Chlorambucil allein (10 mg/m2 p.o. an den Tagen 1-7 alle 28 Tage). Die Behandlung wurde über mindestens 3 Monate bis zum maximalen Ansprechen oder bis zu maximal 12 Zyklen gegeben. Das mediane Alter lag bei 69 Jahren (Spannweite: 35 bis 92 Jahre), 63% der Patienten waren männlich und 89% waren weisshäutig. Ca. 60% der Patienten erhielten 3-6 Zyklen Ofatumumab; 32% erhielten 7-12 Zyklen. Im Median schlossen die Patienten 6 Zyklen ab (Ofatumumab-Gesamtdosis: 6'300 mg).
Primärer Endpunkt war das mediane progressionsfreie Überleben (median progression-free survival, mPFS), das von einem geblindeten unabhängigen Prüfungskomitee anhand der aktualisierten Leitlinien der National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) (2008) beurteilt wurde. Ofatumumab in Kombination mit Chlorambucil führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung (71%) beim mPFS im Vergleich zu Chlorambucil allein (22,4 Monate vs. 13,1 Monate; HR: 0.57; 95% KI: 0.45-0.72). Hinsichtlich des PFS wurde durch den Zusatz von Ofatumumab bei allen Patienten ein Nutzen beobachtet, auch bei jenen mit ungünstigen biologischen Faktoren (wie z.B. 17p- oder 11q-Deletion, unmutierter IgVH-Mutationsstatus, β2M >3500 μg/l und ZAP-70-Expression).
Die Overall Response Rate (ORR) betrug 82% (95% KI 76,7; 87,1) für den Ofatumumab + Chorambucil-Kombinationsarm verglichen mit 69% (95% KI 62,1; 74,6)für den Chlorambucil-Monotherapiearm (P = 0,001). Mit einer vergleichbaren Progressionsrate (PR) von 67% in beiden Armen führte die höhere ORR im Ofatumumab + Chlorambucil-Kombinationsarm zu einer höheren Complete Response (CR + Cri) Rate im Vergleich zum Chlorambucil-Monotherapiearm (12% vs. 1%). Die mediane Dauer des Ansprechens war beim Ofatumumab + Chlorambucil-Kombinationsarm mit 22,1 Monaten 9 Monate länger als beim Chlorambucil-Monotherapiearm mit 13,2 Monaten (HR = 0,56; p <0,001).
Rezidivierende CLL
Im Rahmen der Studie OMB110913 (randomisiert, offen, Parallelgruppe, multizentrisch) wurde die Wirksamkeit von Ofatumumab in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid im Vergleich mit Fludarabin und Cyclophosphamid bei 365 Patienten mit rezidivierender CLL beurteilt. Die Krankheitsmerkmale und Prognosemarker zur Baseline waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen und für eine Population mit rezidivierender CLL repräsentativ. Das Patientendurchschnittsalter betrug 61 Jahre (Altersspektrum: 32 bis 90 Jahre), 60% waren männlich, 55% waren im Stadium Binet B und 28% im Stadium Binet C. Die meisten Patienten (81%) erhielten 1 bis 2 vorangegangene Behandlungen, 21% der Patienten hatten zuvor Rituximab erhalten.
Die Patienten erhielten Ofatumumab in Form von intravenösen Infusionen (Zyklus 1: 300 mg an Tag 1 und 1'000 mg an Tag 8; nachfolgende Zyklen: 1'000 mg an Tag 1). Ungefähr 90% der Patienten erhielten 3 bis 6 Zyklen Ofatumumab und 66% schlossen 6 Zyklen ab.
Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS) gemäss der Beurteilung eines verblindeten unabhängigen Ausschusses (Independent Review Committee, IRC) anhand der aktualisierten Richtlinien der National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) (2008). Das PFS war im Arm mit Ofatumumab plus Fludarabin-Cyclophosphamid (O+FC) im Vergleich zum Fludarabin-Cyclophosphamid (FC) -Arm signifikant länger (28,9 Monate versus 18,8 Monate; HR: 0,67; 95%-CI: 0,51 bis 0,88, p = 0,0032). Dies führte zu einer Verbesserung des mittleren PFS um 10 Monate. Subgruppenanalysen waren grundsätzlich konsistent mit dem primären Endpunkt, jedoch standen nur begrenzt Informationen zu Patienten mit 17p-Deletion zur Verfügung (n=20).
Die Gesamt-Ansprechrate (overall response rate, ORR) wurde auch durch einen IRC gemäss der NCI-WG-Richtlinien von 2008 beurteilt. Die Gesamt-Ansprechrate war für O+FC im Vergleich zu FC höher (84% versus 68%, p = 0,0003).Die vollständige Ansprechrate (complete response rate, CRR) war 27% versus 7%. Wenn CT-Scans in die Bewertung des Ansprechens einbezogen wurden, betrugen die entsprechenden ORRs 51% versus 38%. Die mediane Zeit bis zur nächsten Therapie war länger für den Arm mit O+FC versus FC (48,1 Monate versus 40,1 Monate; HR: 0,73; 95%-CI: 0,51 bis 1,05). In einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von ungefähr 34 Monaten starben 67/183 (37%) Patienten im O+FC Arm und 69/182 (38%) im FC Arm. Die Ergebnisse des Gesamtüberlebens wiesen einen HR = 0,78 auf (56,4 Monate für den O+FC-Arm versus 45,8 Monate für den FC-Arm; 95%-CI: 0,56 bis 1,09; nicht signifikant).
Die Studie OMB115991 (multizentrische Phase-II-Studie, offen, ohne Vergleichsgruppen) beurteilte die Wirksamkeit von Ofatumumab in Kombination mit Bendamustin bei 53 Patienten mit rezidivierender CLL. Das Patientendurchschnittsalter betrug 68 Jahre (Altersspektrum: 37 bis 81 Jahre), 68% waren männlich und 30% der Patienten waren im Stadium Binet B und 47% im Stadium Binet C. CLL-Klone mit unmutiertem IgVH wurden bei 34/47 (72%) der Patienten festgestellt, 6/52 Patienten (12%) hatten eine 17p-Deletion und 44/52 (85%) waren ZAP-70-positiv. Alle Patienten erhielten zuvor eine Chemotherapie, 51% hatten bereits Rituximab erhalten.
Die Patienten erhielten Ofatumumab als monatliche intravenöse Infusion (Zyklus 1: 300 mg am Tag 1 und 1000 mg am Tag 8. Nachfolgende Zyklen: 1000 mg am Tag 1 alle 28 Tage) in Kombination mit Bendamustin 70 mg/m² intravenös an den Tagen 1 bis 2 alle 28 Tage. Ungefähr 85% der Patienten erhielten 6 Zyklen mit Ofatumumab.
Der primäre Endpunkt war die ORR gemäss der Beurteilung des Prüfarztes anhand der NCI-WG-Richtlinien von 2008. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Ofatumumab in Kombination mit Bendamustin eine wirksame Therapie ist. Von 53 Patienten sprachen 39 nach der letzten Dosis an, womit eine ORR von 74% (95%-CI: 60 bis 85) erzielt wurde und bei 6 Patienten (11%) wurde ein vollständiges Ansprechen beobachtet. Die mediane Dauer des Ansprechens wurde bei allen 47 Patienten mit einem Ansprechen zu irgendeinem Zeitpunkt beurteilt. Der Median lag bei 21,8 Monaten (95%-CI: 14,75 bis 26,41).
Refraktäre CLL:
In Hx-CD20-406 wurden 223 Patienten mit refraktärer CLL eingeschlossen, die im Mittel 5 vorangegangene Therapien einschliesslich Rituximab (57%) erhalten hatten. 207 Patienten waren entweder refraktär gegenüber der Therapie mit Fludarabin und Alemtuzumab (Double Refractory (DR), n=95), oder sie waren refraktär gegenüber Fludarabin und kamen wegen Lymphadenopathie nicht für eine Therapie mit Alemtuzumab in Frage (Bulky Fludarabine Refractory (BFR), n=112). Bei 215 Patienten mit zytogenetischen Ausgangsdaten (FISH) wiesen 47 Patienten eine 17p-Deletion, 82 Patienten eine 11q-Deletion, 39 Patienten eine Trisomie 12q, 11 Patienten eine 6q-Deletion und 109 Patienten eine 13q-Deletion auf. Bei 36 Patienten wurden keine zytogenetischen Abnormalitäten gefunden.
Die Patienten erhielten eine erste Infusion mit 300 mg Arzerra und bei allen folgenden Infusionen eine Dosis von 2'000 mg Arzerra. Das Infusionsschema sah acht aufeinander folgende wöchentliche Infusionen vor, und nach einer Pause von fünf Wochen gefolgt von jeweils einer Infusion alle vier Wochen in den nächsten vier Monaten. Die meisten Patienten (90%) erhielten mindestens acht Infusionen, 68% erhielten mindestens 10 Infusionen und 51% erhielten alle 12 Infusionen. Die Patienten erhielten im Rahmen dieser Studie im Durchschnitt insgesamt 18'542 mg Arzerra.
Primärer Endpunkt dieser pivotalen Studie (Hx-CD20-406) war die Beurteilung der Wirksamkeit von Arzerra anhand der Ansprechrate. Die Gesamt-Ansprechrate wurde von einem unabhängigen Ausschuss (Independent Response Committee) anhand der Richtlinien der National Cancer Institute Working Group (NCIWG) für CLL von 1996 bestimmt.
Die Gesamt-Ansprechraten betrugen 49% in der gegenüber Fludarabin und Alemtuzumab refraktären (DR)-Gruppe und 43% in der «Bulky Fludarabin Refractory» (BFR)-Gruppe. Patienten (n=16), die eine Behandlung mit Fludarabin und/oder Alemtuzumab nicht vertrugen oder dafür nicht in Frage kamen, hatten eine Ansprechrate von 63%.
Patienten, die zuvor Rituximab als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Medikationen erhalten hatten, sprachen vergleichbar häufig auf die Therapie mit Arzerra an (DR-Gruppe 45%, BFR-Gruppe 38%) wie Patienten, die zuvor keine Therapie mit Rituximab erhalten hatten (DR-Gruppe 56%, BFR-Gruppe 49%).
Patienten mit chromosomalen Aberrationen sprachen auch auf die Therapie an. Patienten mit 17p-Deletionen hatten Ansprechraten von 37% in der DR-Gruppe und 21% in der BFR-Gruppe. Patienten mit 11q-Deletionen hatten Ansprechraten von 47% und 53% in der DR-, bzw. der BFR-Gruppe.
In der DR-Gruppe betrug das mediane Gesamtüberleben 13.9 Monate, bei einem progressionsfreien Überleben von 4.6 Monaten (BFR-Gruppe: 17.4 resp. 5.5 Monate). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug in der DR-Gruppe 5.5 Monate (BFR-Gruppe: 6.4 Monate) und die mediane Zeit bis zur nächsten CLL-Therapie 8.5 Monate (BFR-Gruppe: 8.2 Monate).
Verbesserungen wurden auch in Bezug auf symptomatische Beschwerden, Lymphadenopathie und Organomegalie gefunden:
In der Gruppe DR und BFR normalisierte sich die Lymphozytenzahl (≤4× 109) bei 51% und 43% der Patienten, die Lymphadenopathie besserte sich um ≥50% bei 58% und 56% der Patienten und bildete sich völlig zurück bei 19% und 15% der Patienten. Eine vollständige Rückbildung der Splenomegalie fand sich bei 49% und 41% und der Hepatomegalie bei 46% und 53% der Patienten.

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