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Fachinformation zu Ellavie®:Vifor SA
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Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie (HRT) sollte eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen. Diese sind mindestens jährlich zu wiederholen. Die Eigen- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden. Bei jeder Patientin muss vor jeder HRT das Nutzen/Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Bei Frauen unter HRT ist in regelmässigen Intervallen eine sorgfältige Risikobeurteilung erforderlich, um die Notwendigkeit der Hormonersatztherapie neu einschätzen zu können. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer in Betracht gezogen werden.
Gründe für das sofortige Absetzen der Therapie:
Bei Auftreten einer Kontraindikation sowie bei folgenden Situationen sollte die Therapie abgebrochen werden:
Erkrankungen, die eine spezielle Überwachung erfordern:
Falls die folgenden Symptome vorhanden sind, kürzlich aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorangegangenen Hormonbehandlung verschlechtert haben, muss die Patientin besonders engmaschig überwacht werden, da diese Symptome während der Behandlung mit Ellavie erneut auftreten bzw. sich verschlechtern könnten:
Bei einer Verschlechterung oder beim erstmaligen Auftreten der oben genannten Erkrankungen oder Risikofaktoren muss das individuelle Nutzen/Risiko-Verhältnis erneut beurteilt und die Behandlung gegebenenfalls abgebrochen werden.
Tumorerkrankungen:
Hysterektomierte Frauen nach der Menopause, die für eine Hormontherapie in Frage kommen, erhalten eine Östrogen-Monotherapie, sofern keine andere Behandlung indiziert ist (z.B. bei Endometriose).
Brustkrebs
Sowohl randomisierte, kontrollierte als auch epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die über mehrere Jahre eine HRT anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Patientinnen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie danach jährlich eine Brustuntersuchung durch den Arzt/die Ärztin erfolgen. Zudem sollte die Frau eine monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchführen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte ggf. zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.
Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, betrug 1,35 (95% CI 1,21–1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.
Die WHI-Studie zeigte nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5,6 Jahren in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (kombinierte HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA) eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen im Vergleich zu Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Bei einer Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [0,95% CI 0,59–1,01]).
Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1’084’110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor oder zum Zeitpunkt des Studieneintrittes eine HRT, die übrigen Frauen hatten nie eine HRT erhalten. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 beziehungsweise 4,1 Jahren wurden 9’364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% Cl 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität in Folge von Brustkrebs (1,22 [95% Cl 1,00–1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie beobachtet (2,00 [95% Cl 1,88–2,12]). Bei der Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% Cl 1,21–1,40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.
Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).
Endometriumkarzinom
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist unter einer Östrogen-Monotherapie das Risiko für ein Endometriumkarzinom grösser als bei unbehandelten Frauen, wobei dies von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein scheint.
Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen.
Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens in einer adäquaten Dosierung die Inzidenz einer Endometriumhyperplasie und somit das potentielle Risiko eines Endometriumkarzinoms, das mit einer langfristigen Anwendung von Östrogenen verbunden ist, herabgesetzt werden kann.
Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist wichtig. Bei anhaltenden oder wiederkehrenden abnormalen Blutungen sollten angemessene diagnostische Methoden, einschliesslich der Entnahme einer Endometriumgewebeprobe, zum Einsatz kommen, um eine eventuelle Bösartigkeit auszuschliessen.
Ovarialkarzinom
Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhtem Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist. Bei einer kombinierten HRT hingegen ergab die WHI-Studie kein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko.
Lebertumore
Nach der Anwendung von hormonellen Wirkstoffen, wie sie in Ellavie enthalten sind, wurden in seltenen Fällen gutartige und noch seltener bösartige Veränderungen im Bereich der Leber beobachtet. Diese Veränderungen führten in Einzelfällen zu potentiell tödlichen intraabdominalen Blutungen. Bei starken Oberbauchschmerzen, Hepatomegalie oder Anzeichen für eine intraabdominale Blutung ist bei der Differentialdiagnostik ein Lebertumor in Betracht zu ziehen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
Thromboembolische Erkrankungen:
Koronare Herzkrankheit und zerebrale vaskuläre Ereignisse
Eine HRT ist zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen nicht indiziert.
Grossangelegte klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt bei der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die Studie Women’s Health Initiative (WHI), eine grosse prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8000 postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneintritt 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), die während durchschnittlich 5,2 Jahren eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [CI 95% 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10’000 Frauenjahre). Das Risiko war im ersten Jahr nach Beginn der HRT am höchsten (relatives Risiko 1,81 [CI 95% 1,09-3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause vor <10 Jahren: relatives Risiko 0,89); Menopause vor 10 bis 19 Jahren: relatives Risiko 1,22; Menopause vor ≥ 20 Jahren: relatives Risiko 1,71). Ebenso war in der WHI-Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie erhöht (relatives Risiko 1,31 [CI 95% 1,02-1,68]).
Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugiertem equinem Östrogen (0,625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n= 10'739). Der durchschnittliche Beobachtungszeitraum betrug 6,8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (relatives Risiko 0,91 [CI 95% 0,75-1,12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (relatives Risiko 1,39 [CI 95% 1,10-1,77]).
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneintritt 67 Jahre, SD 7 Jahre), die während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) und 2,7 Jahren (HERS II) eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko betrug 0,99 [95% CI 0,84–1,17]. Das Risiko war im ersten Jahr nach Beginn der HRT am höchsten (relatives Risiko 1,52 [CI 95% 1,01-2,29]).
Obwohl heute noch unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bzw. von der Ärztin vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Patientinnen, die bereits Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
Venöse Thromboembolien
Hormonersatztherapien mit Östrogenen oder einer Östrogen/Gestagen-Kombinationen sind mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE), wie z.B. tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien verbunden.
Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT anwandten, im Vergleich zu Frauen ohne Behandlung ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko.
Die WHI-Studie zeigte eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das zusätzliche absolute Risiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Patientinnenjahre (15 versus 7), das relative Risiko betrug 2,13 (CI 95%, 1,39-3,25).
Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT beobachtet und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Behandlungsjahren am höchsten zu sein.
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Inzidenz der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren auf ca. 3 von 1000 Frauen in der Altersgruppe 50–59 Jahre und auf ca. 8 von 1000 Frauen in der Altersgruppe 60–69 Jahre geschätzt.
Bei gesunden Frauen, die während 5 Jahren eine HRT durchführen, werden für die Altersgruppe 50–59 Jahre ca. 2 bis 6 zusätzliche VTE-Fälle pro 1000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre ca. 5 bis 15 zusätzliche VTE-Fälle pro 1000 Frauen geschätzt
Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie leicht erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose betrug 1,47 [CI 95% 0,87-2,47], jenes einer Lungenembolie 1,34 [CI 95% 0,70-2,55].
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder bei Verdacht auf eine thromboembolische Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollten sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden.
Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (Body Mass Index >30 kg/m²) und systemischen Lupus erythematodes. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.
Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien.
Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die HRT kontraindiziert.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma vorübergehend erhöht sein.
Bei Frauen unter HRT ist grösstes Augenmerk auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu verhindern.
Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT, falls möglich bereits einige Wochen vor dem Eingriff, in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
Demenz:
In der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden 2’000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und MPA behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
Zudem wurden 1’464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Kombinationsbehandlung mit konjugierten Östrogenen und MPA noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer vermuteten Demenz war bei der kombinierten HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [CI 95% 1,21-3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10’000 behandelte Frauen.
Obwohl heute noch unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bzw. von der Ärztin bei der Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses der HRT berücksichtigt werden.
Andere Erkrankungen:
a) Wasserretention: Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen, deshalb sollten Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.
b) Gallenwegserkrankungen: Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Daher ist bei bestimmten Frauen das Risiko einer Erkrankung der Gallenblase (insbesondere einer Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht.
c) Blutdruck: Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdrucks wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRT in Erwägung gezogen werden. Bei Patientinnen, die zusätzlich zu Ellavie Antihypertensiva anwenden, ist eine regelmässige Überwachung des Blutdrucks notwendig.
d) Diabetes: Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollte aber der Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.
e) Hypertriglyceridämie: Frauen mit Hypertriglyceridämie benötigen während einer HRT eine engmaschige Überwachung, da in seltenen Fällen unter einer oralen Östrogentherapie ein starker Anstieg der Triglyceridwerte, der zu einer Pankreatitis führte, beobachtet wurde.
f) Genitale Blutungen/Vorgehen bei Patientinnen mit Endometriose: Während einer HRT können bei einigen Patientinnen infolge der Östrogenstimulation unerwünschte Wirkungen auftreten, wie z.B. ungewöhnlich starke Blutungen. Häufige und anhaltende irreguläre Blutungen sind Zeichen einer endometrialen Aktivität und müssen durch geeignete diagnostische Massnahmen abgeklärt werden, um organische Erkrankungen auszuschliessen.
Uterusmyome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Sollte unter einer HRT eine Endometriose reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.
g) Schilddrüse: Eine Verabreichung von exogenem Östrogen führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen von thyroxinbindendem Globulin (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion hat dies keinerlei klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen eine zusätzliche Östrogentherapie (wie z.B. mit Ellavie) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen ist daher eine regelmässige Überprüfung der Schilddrüsenfunktion (Bestimmung des TSH-Werts) erforderlich, insbesondere in den ersten Monaten der HRT.
h) Angioödem: Bei Frauen mit hereditärem Angioödem kann exogen zugeführtes Östrogen die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.
i) Chloasma: Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
j) Warnung vor Kontamination: Der direkte Hautkontakt mit der Applikationsstelle kann zu einer Estradiolkontamination anderer Personen (z.B. Partner, Kinder) führen, was bei wiederholtem Kontakt eine erhöhte Estradiolkonzentration im Serum zur Folge haben kann. Im Rahmen der Marktüberwachung wurden bei Kindern und Enkeln von Ellavie-Anwenderinnen Fälle von Gynäkomastie bei Knaben sowie vorzeitiges Brustwachstum und andere Pubertätszeichen bei präpubertären Mädchen beobachtet. In den meisten Fällen waren diese Symptome nach Beendigung der Estradiolexposition reversibel. Ähnliche Symptome wurden auch bei Haustieren beobachtet.
Die Patientin muss daher ausdrücklich darauf hingewiesen werden, dass ein Kontakt anderer Personen mit der Applikationsstelle unbedingt zu vermeiden ist und dass die Anweisungen zum Gebrauch von Ellavie strikt einzuhalten sind, was v.a. Folgendes bedeutet:
Die Anwenderinnen müssen auch angewiesen werden, die leeren Fläschchen ordnungsgemäss zu entsorgen, um zu verhindern, dass Kinder damit spielen. Patientinnen, bei denen ein erhöhtes Risiko besteht, dass sie diese Sicherheitsvorschriften nicht einhalten, darf Ellavie nicht verschrieben werden. Wenn Personen in der Umgebung der Patientin Symptome einer erhöhten Östrogenkonzentration aufweisen und ein Kontakt mit der Applikationsstelle nicht strikt vermieden werden kann, ist die Behandlung mit Ellavie ggf. abzubrechen.
Insbesondere werden folgende Vorsichtsmassnahmen empfohlen
Die Patientin ist darauf hinzuweisen, dass beim Auftreten von Brustwachstum oder anderen Zeichen einer vorzeitigen Pubertät bei präpubertären Kindern unverzüglich ein Arzt aufzusuchen und über die Anwendung von Ellavie zu informieren ist.
k) Ellavie hat keine empfängnisverhütende Wirkung.
l) Vorzeitige Menopause: Die oben genannten erhöhten Risiken einer HRT beziehen sich vor allem auf eine Behandlung von Frauen im Alter von ≥50 Jahren. Es existieren keine Angaben über die Gültigkeit dieser Daten für Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. ovarielle Dysfunktion vor dem 40. Lebensjahr infolge von endokrinen oder genetischen Erkrankungen, Ovariektomie, Behandlung eines malignen Tumors usw.) bis zum normalen Alter der Menopause. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen- und Risikoevaluierung erfolgen, bei der auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch bzw. andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
Bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause sollte die Diagnose und die Einleitung der Behandlung in einem geeigneten Zentrum erfolgen, das Erfahrung mit der Behandlung dieses klinischen Bildes hat.
m) Anwendung von Sonnencreme: Es wird empfohlen, innerhalb einer Stunde nach der Anwendung von Ellavie keine Sonnencreme aufzutragen, da die Resorption von Estradiol um 10% sinkt (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»).

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