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Fachinformation zu YERVOY®:Bristol-Myers Squibb SA
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Unerwünschte Wirkungen

YERVOY als Monotherapie (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
YERVOY wurde in einem klinischen Programm zur Untersuchung der Wirkung bei unterschiedlichen Dosierungen und Tumorarten bei ungefähr 10'000 Patienten angewendet. Die unten beschriebenen Daten beziehen sich auf die Exposition von Patienten mit Melanom mit YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg und beinhalten zusätzlich unerwünschte Wirkungen, welche in Expanded Access Studien, nach Markteinführung und unter anderen Dosierungen aufgetreten sind. In der Phase-3-Studie MDX010-20 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») erhielten die Patienten im Median 4 Dosen (Bereich 1-4).
YERVOY ist am häufigsten mit Nebenwirkungen assoziiert, die aus der erhöhten oder übermässigen Immunaktivität resultieren. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschliesslich schwerwiegender Ereignisse, klangen nach Einleitung einer geeigneten Therapie oder Abbruch der Behandlung mit YERVOY wieder ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen).
Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 3 mg/kg YERVOY als Monotherapie erhielten, waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥10% der Patienten) Diarrhö (27%), Ausschlag (27%), Pruritus (27%), Müdigkeit (24%), Übelkeit (24%), Erbrechen (12%), verminderter Appetit (11%) und Bauchschmerzen (11%). Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mässig (Grad 1 oder 2). Die Behandlung mit YERVOY wurde bei 10% der Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen.
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen aus dem gepoolten Datensatz von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom aufgeführt, die mit YERVOY (Mono- und Kombinationstherapie mit gp100 in MDX010-20) behandelt wurden.
Die Häufigkeiten wurden aufgrund der zusammengefassten Daten von klinischen und Expanded Access Studien kalkuliert, in denen YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg beim Melanom untersucht wurde.
Diese unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit immunvermittelter Nebenwirkungen bei HLA-A2*0201-positiven Patienten, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY behandelt wurden, waren vergleichbar mit jenen im gesamten klinischen Programm.
Das Sicherheitsprofil von YERVOY 3 mg/kg bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 (N = 75; behandelt), und bei behandlungsnaiven Patienten in zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N=157) war ähnlich dem bei vorbehandeltem fortgeschrittenem Melanom.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom unter Behandlung mit YERVOY a

Infektionen

Gelegentlich

Sepsisb, Septischer Schockb, Harnweginfektion, Infektion der Atemwege

Neoplasmen

Häufig

Tumorschmerzen

Gelegentlich

Paraneoplastisches Syndrom

Blut- und Lymphsystem

Häufig

Anämiec, Lymphopenie

Gelegentlich

Hämolytische Anämieb, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Neutropenie

Immunsystem

Gelegentlich

Überempfindlichkeit, infusionsbedingte Reaktionen

Sehr selten

Anaphylaktische Reaktion (Schock), Sarkoidosed

Nicht bekannt

Graft-versus-Host-Diseasef, hämophagozytische Lymphohistiozytose, Abstossung eines soliden Organtransplantatsf

Endokrine Störungen

Häufig

Hypopituitarismus (einschliesslich Hypophysitis)c, Hypothyreosec

Gelegentlich

Nebenniereninsuffizienzc, Hyperthyreosec, Hypogonadismus, Anstieg des thyreotropen Hormons im Blutg, Verminderung des Cortisolspiegelsg, Verminderung des Corticotropinspiegelsg, Verminderung des Testosteronspiegelsg

Selten

Anomale Prolaktinwerteg

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

verminderter Appetit (11%)

Häufig

Dehydratation, Hypokaliämie, Gewichtsabnahme

Gelegentlich

Hyponatriämie, Alkalose, Hypophosphatämie, Tumorlysesyndrom

Psychiatrische Störungen

Häufig:

Verwirrtheit

Gelegentlich

Veränderung der psychischen Verfassung, Depression, verminderte Libido

Nervensystem

Häufig

Periphere sensorische Neuropathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Lethargie

Gelegentlich

Guillain-Barré Syndromb,c, Meningitis (aseptische), zentrale autoimmune Neuropathie (Encephalitis), Synkope, kraniale Neuropathie, Gehirnödeme, periphere Neuropathie, Ataxie, Tremor, Myoklonie, Dysarthrie

Sehr selten

Myasthenia gravis-ähnliche Symptomed

Augen

Häufig

Verschwommenes Sehen, Augenschmerzen

Gelegentlich

Uveitisc, Glaskörperblutung, Iritisc, verminderte Sehschärfe, Fremdkörpergefühl in den Augen, Konjunktivitis

Selten

seröse Netzhautablösungf

Sehr selten

Skleritisd, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromef

Herz

Gelegentlich

Arrhythmie, Vorhofflimmern

Selten

Myokarditisa,b

Gefässe

Häufig

Hypotonie, Hautrötungen, Hitzewallungen

Gelegentlich

Vaskulitis, Angiopathieb, periphere Ischämie, orthostatische Hypotonie

Atmungsorgane

Häufig

Dyspnoe, Husten

Gelegentlich

Respiratorische Insuffizienz, akutes respiratorisches Distress-Syndromb, Lungeninfiltration, Lungenödeme, Pneumonitis, allergische Rhinitis

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig

Diarrhöc (28%), Erbrechen (10%), Übelkeit (23%)

Häufig

Gastrointestinale Hämorrhagie, Kolitisb,c, Verstopfung, gastroösophageale Refluxkrankheit, Bauchschmerzen

Gelegentlich

Gastrointestinale Perforationb,c, Dickdarmperforationb,c, intestinale Perforationb,c, infektiöse Peritonitisb, Gastroenteritis, Divertikulitis, autoimmune Pankreatitis, Enterokolitis, Magengeschwür, Dickdarmgeschwür, Ösophagitis, Ileus, Entzündung der Schleimhaut, Stomatitis, erhöhte Lipasewertec,g, erhöhte Amylasec,g

Leber und Galle

Häufig

Leberfunktionsstörungen, erhöhte ALTc,g, erhöhte ASTc,g, erhöhte Bilirubinwerteg, erhöhte Alkalinphosphatasewerteg

Gelegentlich

Leberversagenb,c, Hepatitis, Hepatomegalie, Gelbsucht, erhöhte Gamma-Glutamyltransferasewerteg

Haut

Sehr häufig

Ausschlagc (25%), Pruritusc (22%)

Häufig

Dermatitis, Erythem, Vitiligo, Urtikaria, Alopezie, Nachtschweiss, trockene Haut

Gelegentlich

Toxische epidermale Nekrolyse (inklusive Stevens-Johnson-Syndrom)b,c, leukozytoklastische Vaskulitis, Hautabschälung, Ekzem, Veränderung der Haarfarbe

Selten

Erythema multiformee, Psoriasise, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)e

Muskelskelettsystem

Häufig

Arthralgie, Myalgie, Muskel- und Skelettschmerzenh, Muskelspasmus

Gelegentlich

Rheumatische Polymyalgie, Arthritis

Selten

Myositisa

Nieren und Harnwege

Gelegentlich

Nierenversagenb, Glomerulonephritisc, Nierentubulusazidose, erhöhte Kreatininwerteg

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich

Amenorrhö

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig

Müdigkeit (27%), Reaktionen an der Injektionsstelle (27%), Pyrexie (12%)

Häufig

Schüttelfrost, Asthenie, Ödeme, Schmerzen, grippeähnliche Krankheit (Symptome)

Gelegentlich

Multiples Organversagenb,c

Selten

Systemisches inflammatorisches Response-Syndromb

a Die Häufigkeiten wurden aufgrund der zusammengefassten Daten von klinischen und Expanded Access Studien kalkuliert, in denen YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg beim Melanom untersucht wurde. Zudem sind medizinisch relevante unerwünschte Wirkungen enthalten, welche unter anderen Dosierungen aufgetreten sind.
b einschliesslich tödlichen Ausgangs.
c Zusätzliche Informationen zu diesen potenziellen entzündungsbedingten Nebenwirkungen siehe «Beschreibung einzelner Nebenwirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die Daten in diesen Abschnitten spiegeln hauptsächlich die Erfahrungen aus der Phase-3-Studie MDX010-20 wider.
d unerwünschte Wirkung trat nur unter einer Dosierung von 10 mg/kg auf.
e Daten, die ausserhalb der 9 abgeschlossenen klinischen Studien im Melanom generiert wurden, sind bei der Berechnung der Häufigkeiten hinzugefügt worden.
f nach Markteinführung berichtet.
g Die Häufigkeit von Laboruntersuchungen basiert auf der Anzahl der Patienten im gepoolten Datensatz aus klinischen Studien mit therapiebedingten Nebenwirkungen aller Grade.
h Muskel- und Skelettschmerzen ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.
In seltenen Fällen (einschliesslich letaler Verläufe) sind Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse unter YERVOY in Kombination mit einer anti-PD-1 Therapie aufgetreten.
YERVOY in Kombination mit Nivolumab (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von OPDIVO. Für zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit der Nivolumab Behandlung, beachten Sie bitte die Fachinformation von OPDIVO.
RCC, CRC
Im Datensatz zu YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg beim RCC und CRC (n = 666), waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%), Müdigkeit (43%), Hautausschlag (31%), Pruritus (26%), Diarrhö (26%), Übelkeit (19%), Hypothyreose (15%), Pyrexie (15%), Schmerzen im Bewegungsapparat (14%), verminderter Appetit (13%), Arthralgie (12%), Hyperthyreose (11%), Erbrechen (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
Von den Patienten, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg in der Studie CA209214 und CA209142 behandelt wurden, hatten 195/666 (29%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 474 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 167 (35%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
MPM
Im Datensatz zu YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg beim MPM (n = 300) waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥10%) Müdigkeit (43%), Rash (34%), Diarrhö (32%), Atemnot (27%), Schmerzen im Bewegungsapparat (36%), Übelkeit (24%), verminderter Appetit (24%), Husten (23%), Pruritus (21%), Verstopfung (19%), Arthralgie (17%), Ödeme (17%), Anaemie (15%), Bauchschmerzen (15%), Erbrechen (14%), Hypothyreose (13%), Infekt der oberen Atemwege (12%) und Pneumonie (10%).
Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3-4 traten bei 53% und schwere unerwünschte Ereignisse traten bei 54% der Patienten auf. Bei 28% der Patienten musste die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen werden. Unerwünschte Wirkungen mit tödlichem Verlauf traten bei 3 (1,0%) Patienten auf.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg in RCC, CRC, und MPM (n = 1027) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab

YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg bei RCC*, CRC* und MPM**

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Infekt der oberen Atemwege (16%)

Häufig

Pneumonie, Bronchitis, Harnweginfekt

Gelegentlich

aseptische Meningitis, viraler Infekt der oberen Atemwege

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig

Lymphozytenzahl vermindertd, Hämoglobinwerte vermindertd, Neutrophilenzahl vermindertd

Gelegentlich

Eosinophilie, Thrombozytenzahl vermindertd Leukozytenzahl vermindertd

Nicht bekannt

autoimmune hämolytische Anämief

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig

infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit

Gelegentlich

Sarkoidose

Nicht bekannt

Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, hämophagozytische Lymphohistiozytosef

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig

Hypothyreose (19%),

Häufig

Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienza, Hypophysitisa, Diabetes mellitusa, Hyperglykämied, e, Hypoglykämieaa,d,e

Gelegentlich

diabetische Ketoazidosea, Hypopituitarismus, autoimmune Schilddrüsenfunktionsstörung, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz

Selten

Thyreoiditis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Verminderter Appetit (22%)

Häufig

Dehydratationd, Hyponatriämied, Hyperkaliämied, Hypokaliämied, Hyperkalziämiea, Gewichtsverlust

Gelegentlich

Metabolische Azidose, Hypermagnesiämied, Hypomagnesiämied, Hypernatriämied, Hypokalziämied

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen (15%), Schwindel (11%)

Häufig

periphere Neuropathie, Paresthesie

Gelegentlich

Polyneuropathie, Fazialisparese, Myasthenia gravisa, Enzephalitisg

Augenerkrankungen

Häufig

verschwommenes Sehen

Gelegentlich

Uveitis

Nicht bekannt

seröse Netzhautablösungf

Herzerkrankungen

Häufig

Tachykardie

Gelegentlich

Arrhythmie, Myokarditisa

Nicht bekannt

Perikarditisf

Gefässerkrankungen

Häufig

Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Husten (27%), Atemnot (24%)

Häufig

Pneumonitisg, Pleuraergussg

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Diarrhö (37%)h, Erbrechen (19%), Übelkeit (27%), erhöhte Lipasewerte (17%)d, erhöhte Amylasewerte (11%)d, Verstopfung (18%), Bauchschmerzen (19%)

Häufig

Stomatitis, Pankreatitis, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Gastritis

Erkrankungen der Leber und Galle

Häufig

Hepatitisa, erhöhte ALTd, erhöhte ASTd, erhöhte alkalische Phosphatased, erhöhtes Gesamt-Bilirubind

Gelegentlich

Leberzellschädigung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Rash (37%)b, Pruritus (29%)

Häufig

trockene Haut, Erythem, Alopezie

Gelegentlich

Stevens-Johnson Syndrom, Erythema multiforme, Psoriasis

Selten

Vitiligo

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig

Schmerzen im Bewegungsapparat (39%)c, Arthralgie (23%)

Häufig

Arthritis

Gelegentlich

Rhabdomyolyse, Myositis, Gelenksteife

Selten

nekrotisierende Myositis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig

Nierenversagenb, erhöhtes Kreatininf, akute Nierenschädigung

Selten

tubuläre interstitielle Nephritis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Müdigkeit (53%), Pyrexie (25%), Ödeme (15%)

Häufig

Schmerzen, Thoraxschmerzen, Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost

Gelegentlich

Ödeme im Gesicht

* RCC, CRC: YERVOY in Kombination mit Nivolumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie.
** MPM: YERVOY alle 6 Wochen in Kombination mit Nivolumab alle 2 Wochen beim MPM.
a Lebensbedrohliche Fälle wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.
b Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem, Akne, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantaresErythrodysaethesie-Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Hauttoxizität, toxische Hauteruption und Urtikaria.
c Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule, Flankenschmerz, muskuloskelettale Steifheit, nichtkardiale Thoraxschmerzen und Polymyalgia rheumatica.
d Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes von Grad 3 bis 4 gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
e Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studien CA209-214 und CA209-743.
f nach Markteinführung berichtet.
g Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.
h Diarhhöe ist ein Sammelbegriff, der Kolitis, Autoimmunkolitis, Colitis ulcerosa, Enteritis, Enterokolitis umfasst.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen - YERVOY als Monotherapie
Wenn nicht anders gekennzeichnet, beruhen die Daten bezüglich YERVOY als Monotherapie auf Patienten, die in der Phase-3-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010-20, siehe «Eigenschaften/Wirkungen») entweder YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie (n= 131) oder YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit der Peptid-Vakzine gp100 (n= 380) erhalten haben. Die Behandlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
Immunvermittelte gastrointestinale Nebenwirkungen
YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert. Bei <1% der Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhalten haben, wurden Todesfälle aufgrund von gastrointestinalen Perforationen berichtet. In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurde Diarrhö und Kolitis jeden Schweregrads in 27% bzw. 8% der Fälle berichtet. Die Häufigkeit einer schweren (Grad 3 oder 4) Diarrhö und einer schweren (Grad 3 oder 4) Kolitis lag jeweils bei 5%. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer schweren oder tödlichen immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkung (Grad 3-5) lag bei 8 Wochen (Bereich 5 bis 13 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (90%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich 0,6 bis 22 Wochen) vom Behandlungsbeginn zurück (definiert als Verbesserung zu leichten Symptomen [Grad 1] oder weniger oder zum Schweregrad bei Behandlungsbeginn). In klinischen Studien war die immunvermittelte Kolitis mit Anzeichen einer Schleimhautentzündung mit oder ohne Ulzeration und einer lymphozytischen und neutrophilen Infiltration assoziiert.
Immunvermittelte Hepatotoxizität
YERVOY ist mit einer schwerwiegenden immunvermittelten Hepatotoxizität assoziiert. Ein tödliches Leberversagen wurde bei <1% der Patienten unter einer YERVOY 3 mg/kg Monotherapie berichtet. Ein Anstieg der AST und der ALT jeden Schweregrads wurde bei 1% bzw. 2% der Patienten berichtet. Es gab keine Berichte eines schweren (Grad 3 oder 4) Anstiegs der AST oder ALT. Der Zeitraum bis zum Ausbruch mässiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) immunvermittelter Hepatotoxizitäten lag zwischen 3 und 9 Wochen ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome innerhalb eines Zeitraums von 0,7 bis 2 Wochen zurück. In klinischen Studien zeigten Leberbiopsien von Patienten, die eine immunvermittelte Hepatotoxizität hatten, Anzeichen einer akuten Entzündung (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).
Bei Patienten, die YERVOY in einer höheren als der empfohlenen Dosierung zusammen mit Dacarbazin erhielten, traten immunvermittelte Hepatotoxizitäten häufiger auf, als bei Patienten, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten.
Immunvermittelte kutane Nebenwirkungen
YERVOY wird mit schwerwiegenden kutanten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, die immunvermittelt sein könnten. Bei <1% der Patienten, die YERVOY in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurden Hautausschlag und Pruritus jeden Schweregrads bei jeweils 27% der Patienten berichtet. Durch YERVOY induzierter Hautausschlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mässig (Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Behandlung an. Der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis schwerer oder tödlicher kutaner Nebenwirkungen (Grad 2-5) betrug median 3 Wochen (Bereich 0,9-16 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (87%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 5 Wochen vom Behandlungsbeginn zurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).
Eine Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurde bei YERVOY beim Gebrauch nach Markteinführung selten berichtet.
Immunvermittelte neurologische Nebenwirkungen
YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. Bei <1% der Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis- ähnliche Symptome wurden ebenfalls bei <1% der Patienten, die YERVOY in klinischen Studien in höheren Dosen erhielten, berichtet.
Immunvermittelte Endokrinopathie
In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurde bei 4% der Patienten Hypopituitarismus jeden Schweregrads berichtet. Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose und Hypothyreose jeden Schweregrads wurden bei jeweils 2% der Patienten berichtet. Die Häufigkeit eines schweren (Grad 3 oder 4) Hypopituitarismus betrug 3%. Es gab keine Berichte einer schweren oder sehr schweren (Grad 3 oder 4) Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose oder Hypothyreose. Der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis sehr schwerer (Grad 2-4) immunvermittelter Endokrinopathien betrug zwischen 7 und fast 20 Wochen ab Behandlungsbeginn. Die in klinischen Studien beobachteten Fälle immunvermittelter Endokrinopathie konnten in der Regel durch Hormonersatztherapie kontrolliert werden.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine neuen unerwünschten Wirkungen bei Jugendlichen ab 12 Jahren berichtet. Insgesamt wurden 14 Todesfälle in Studie CA184-070 (9/20) und CA184-178 (5/12) bei Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter beobachtet, die alle auf Progression der Grundkrankheit zurückgeführt wurden.
In der Studie CA184-070 wurden keine immunvermittelten Nebenwirkungen (irAR) von ≥Grad 3 für den einen Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter berichtet, der mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurde. Bei 2 (25,0%) der 8 Patienten, die mit 5 mg/kg behandelt wurden und bei 1 (11,1%) der 9 Patienten, die mit 10 mg/kg behandelt wurden, wurden Grad 3–4 Ereignisse berichtet. Die Art der immunvermittelten Nebenwirkungen (irARs) war konsistent mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Über alle Gruppen verteilt wurden am häufigsten Ereignisse von irARs in den Kategorien gastrointestinal (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] und 44,4% [10 mg/kg]), Leberfunktion (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) und Haut (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) berichtet. Es wurden keine neuen oder unerwarteten irARs in dieser Studie beobachtet. Es gab offenkundig keine Unterschiede im Spektrum der irARs bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen.
In der Studie CA184-178 wurden keine neuen oder unerwarteten irARs beobachtet und die berichteten irARs waren in der Häufigkeit, Intensität und dem betroffenen Organ dem ähnlich, was in Studien mit erwachsenen Patienten berichtet wurde. 2 Patienten in der 10 mg/kg Gruppe erlitten Hyperglykämie, eine endokrine irAR, von Grad 1 und Grad 3, während der Studie. Weitere endokrine Abweichungen wurden nicht berichtet.
In pädiatrischen Studien wurde im Vergleich zu den Studien in Erwachsenen ein Trend zu häufigeren schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und häufigeren unerwünschten Ereignissen, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, beobachtet (Tabelle 4).

Tabelle 4: Zusammenfassung der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und der unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch der Studienmedikation geführt haben, nach bis zu 4 Dosen von 3, 5 und 10 mg/kg, aller behandelter Patienten

Anzahl Patienten (%)

Alter ≥12 bis 21 Jahre

Alter 12 bis <18 Jahre

Erwachsene

Fortgeschrittenes Melanom und
Nicht-Melanom solide Tumore

Fortgeschrittenes
Melanom

Fortgeschrittenes
Melanom

CA184070

CA184178

CA184004/
022 gepooled

CA184004/007
/008/022 gepooled

3 mg/kg
n = 1

5 mg/kg
n = 8

10 mg/kg
n = 9

3 mg/kg
n = 4

10 mg/kg
n = 8

3 mg/kg
n = 111

10 mg/kg
n = 325

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), n (%)

1
(100.0)

7
(87.5)

4
(44.4)

1
(25.0)

6
(75.0)

50
(45.0)

168
(51.7)

Unerwünschte Ereignisse die zum Abbruch der Studienmedikation geführt haben, n (%)

0

3
(37.5)

2
(22.2)

1
(25.0)

5
(62.5)

12
(10.8)

88
(27.1)

MedDRA v.17.0 für CA184070, v.19.0 für CA184-178 und V.12.1 für den Sicherheitspool für Erwachsene (Adult Safety Pool).
Die Zuordnung zu Ipilimumab wurde für CA184-178 und dem Adult Safety Pool als möglich, wahrscheinlich, eindeutig oder fehlend gemeldet und steht für CA184-070 in Zusammenhang oder fehlt.
Abkürzungen: SAEs = schwere unerwünschte Ereignisse (serious adverse events); AEs = unerwünschte Ereignisse (adverse events)
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen - YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Immunvermittelte Kolitis
Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, lag die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis jeglichen Grades bei 37,5 % (362/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 traten bei 5,7 % (55/966) der Patienten auf. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,2 Wochen (Bereich:0,1 - 96,0). Bei 40 Patienten (4,1 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 68 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,97 mg/kg (Bereich: 0,3-15,6) für eine mediane Gesamtdauer von 2,8 Wochen (Bereich: 0,1-99,6).
Bei 331 Patienten (92,5 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-113,0+) vollständig zurück.
Immunvermittelte Pneumonitis
Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis jeglichen Grades, einschliesslich interstitieller Lungenerkrankung, 7,1 % (69/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,4% (14/966) der Patienten berichtet. Zwei Fälle von Grad 5 wurden in diesen Studien berichtet.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 11,6 Wochen (Bereich:1,1 - 90,3). Bei 22 Patienten (2,3 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 38 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,01 mg/kg (Bereich: 0,5-23,9) für eine mediane Gesamtdauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,6-14,0). Bei 59 Patienten (85,5 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,9 Wochen (Bereich: 0,1+- 113,1+) vollständig zurück.
Immunvermittelte Hepatotoxizität
Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte jeglichen Grades 21,0% (203/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 8,3 % (80/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,9 Wochen (Bereich: 0,1 - 116,7). Bei 40 Patienten (4,1 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 60 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,19 mg/kg (Bereich 0,4-13,5) für eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1-61,0). Bei 162 Patienten (79,8 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von von 5,9 Wochen (Bereich: 0,1+-82,9+) vollständig zurück.
Immunvermittelte kutane Nebenwirkungen
Bei Patienten mit bei RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag jeglichen Grades 52,0% (502/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 4,1% (40/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Grad 5 berichtet.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5 Wochen (Bereich: 0,1 - 103,7). Bei 10 Patienten (1,0 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 33 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) in einer medianen Anfangsdosis von 0,82 mg/kg (Bereich 0,3-2,5) für eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-100,3). Bei 348 Patienten (69,5 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 12,1 Wochen (Bereich: 0,1-146,4+) vollständig zurück.
Immunvermittelte Enzephalitis
Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab.
Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Enzephalitis (einschliesslich limbischer Enzephalitis) jeglichen Grades 0,5% (5/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,3 % (3/966) der Patienten berichtet.Zwei Patienten (2/1027) mit MPM starben an Enzephalitis (Grad 5).
Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen jeglichen Grades 14,8% (143/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 2,4% (23/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis und Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12 Wochen (Bereich:0.1 - 102.1). Bei 14 Patienten (1,4 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.
23 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,94 mg/kg (Bereich: 0,3-2,5) für eine mediane Gesamtdauer von 4,1 Wochen (Bereich: 0,6-25,7). Bei 107 Patienten (74,8 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1-126,4+) vollständig zurück.
Immunvermittelte Endokrinopathie
Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörungen jeglichen Grades 25,1% (242/966). Schilddrüsenfunktionsstörungen mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,1 % (11/966) der Patienten berichtet. Hypophysenstörungen jeglichen Grades traten bei 4,5 % (43/966) der Patienten auf. Fälle von Hypophysitis mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,8% (17/966) und Fälle von Hypopituitarismus mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,3% (3/966) der Patienten berichtet. Nebennierefunktionsstörungen jeglichen Grades traten bei 4,9 % (47/966) der Patienten auf. Fälle von Nebenniereninsuffizienz mit Schweregrad 3-4 wurden bei1,3 % (13/966) und Fälle von sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz mit Schweregrad 3-4 bei 0,3 % (3/966) der Patienten berichtet. Diabetes mellitus, einschliesslich Diabetes mellitus Typ 1 und diabetische Ketoazidose, beide jeglichen Grades, wurden bei 1,8% (17/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 9,0 Wochen (Bereich: 0,1-97,1). Bei 17 Patienten (1,8 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 56 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 0,99 mg/kg (0,4-4,3) für eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-24,3). Bei 113 Patienten (39,0 %) gingen die Symptome innerhalb von 0,3 bis 144,1+ Wochen vollständig zurück.
Infusionsreaktionen
Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg//kg behandelt wurden, lag die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen jeglichen Grades bei 7,0 % (68/966). Fälle von Schweregrad 3-4 wurden bei 0,5% (5/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug3,1 Wochen (Bereich: 0,1-98,1). Bei 5 Patienten (0,5%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 10 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,56 mg/kg (Bereich 0,5-16,5) für eine mediane Gesamtdauer von 0,1 Wochen (Bereich: 0,1-0,3). Bei 62 Patienten (91,2 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 0,1 Wochen (Bereich: 0,1-111,7+) vollständig zurück.
Immunogenität
Weniger als 2% der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 Ipilimumab erhielten, entwickelten Antikörper gegen Ipilimumab. Keiner zeigte infusionsbedingte Überempfindlichkeiten, Reaktionen an der Applikationsstelle oder anaphylaktische Reaktionen. Es wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Ipilimumab entdeckt. Insgesamt wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Antikörperentwicklung und Nebenwirkungen beobachtet.
Bei Patienten, welche mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 4,1-13,7% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,4%. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 23,8-26.0%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 25,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab betrug 0,5-1,9%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 0,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde. Bei der Verabreichung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab gab es keinen Hinweis auf Veränderungen des Toxizitätsprofils (siehe «Pharmakokinetik»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

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