ch.oddb.org
 
Analysen | Apotheken | Arzt | Interaktionen | Medikamente | MiGeL | Services | Spital | Zulassungsi.
Fachinformation zu Mozobil®:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
Vollst. FachinformationDDDÄnderungen anzeigenHeatmap anzeigenDrucken 
Zusammens.Galen.FormInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Kontraind.Warn.hinw.Interakt.Schwangerschaft
Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Plerixafor.
Hilfsstoffe: Natriumchlorid, konzentrierte Salzsäure (pH-Einstellung), Natriumhydroxid, sofern benötigt (pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
Jeder ml enthält circa 5 mg (0,2 mmol) Natrium.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung mit 20 mg/ml Plerixafor.
Jede Durchstechflasche enthält 24 mg Plerixafor in 1,2 ml Lösung.
Klare farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 6,0-7,0 und einer Osmolalität von 260-320 mOsm/kg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mozobil ist in Kombination mit G-CSF indiziert, die Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen in das periphere Blut zur Entnahme und anschliessenden autologen Transplantation bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom oder multiplem Myelom zu verbessern, die nicht ausreichend Stammzellen mobilisieren (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Dosierung/Anwendung

Die Mozobil-Therapie sollte von einem Facharzt für Onkologie und/oder Hämatologie eingeleitet und überwacht werden. Das Mobilisierungs- und Zytaphereseverfahren sollte in Zusammenarbeit mit einem Zentrum mit ausreichender Erfahrung in diesem Bereich durchgeführt werden, in dem die Überwachung von hämatopoetischen Stammzellen ordnungsgemäss erfolgen kann.
Dosierung
Die empfohlene Dosis Plerixafor ist:
·20 mg als Festdosis oder 0,24 mg/kg Körpergewicht für Patienten mit einem Gewicht von ≤83 kg (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»)
·0,24 mg/kg Körpergewicht für Patienten mit einem Gewicht von >83 kg
Es sollte durch subkutane Injektion 6 bis 11 Stunden vor Einleitung der Zytapherese im Anschluss an eine viertägige Behandlung mit Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) gegeben werden. In klinischen Studien wurde Mozobil im Allgemeinen an 2 bis 4 (und bis zu 7) aufeinanderfolgenden Tagen angewendet.
Das zur Berechnung der Plerixafor-Dosis herangezogene Gewicht sollte innerhalb von 1 Woche vor der ersten Plerixafor-Dosis bestimmt werden.
In klinischen Studien wurde die Plerixafor-Dosis nach dem Körpergewicht bei Patienten mit bis zu 175% des ldealgewichts berechnet. Die Plerixafor-Dosierung und Behandlung von Patienten, deren Körpergewicht mehr als 175% des ldealgewichts beträgt, wurden nicht untersucht. Das ldealgewicht kann wie folgt bestimmt werden:
Männer (kg): 50 + 2,3 × ((Körpergrösse (cm) × 0,394) – 60);
Frauen (kg): 45,5 + 2,3 × ((Körpergrösse (cm) × 0,394) – 60).
Die nach dem Körpergewicht berechnete Plerixafor-Dosis darf jedoch 40 mg pro Tag nicht übersteigen.
Empfohlene begleitende Arzneimittel
In den Zulassungsstudien für Mozobil erhielten alle Patienten jeden Tag morgendliche Dosen von 10 µg/kg G-CSF an 4 aufeinanderfolgenden Tagen vor der ersten Plerixafor-Dosis und an jedem Morgen vor der Zytapherese.
Besondere Populationen
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20-50 ml/min sollte die Plerixafor-Dosis um ein Drittel auf 0,16 mg/kg/Tag (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik») reduziert werden. Die klinischen Daten mit dieser Dosisanpassung sind beschränkt. Die bis jetzt verfügbaren klinischen Daten reichen nicht aus, um eine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min oder bei Hämodialyse-Patienten zu empfehlen.
Die nach dem Körpergewicht berechnete Plerixafor-Dosis darf jedoch nicht mehr als 27 mg/Tag betragen, wenn die Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min liegt.
Kinder und Jugendliche
Die Erfahrung bei pädiatrischen Patienten ist begrenzt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mozobil bei pädiatrischen Patienten wurden nicht in kontrollierten klinischen Studien festgestellt.
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Dosisanpassungen sind bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min wird jedoch empfohlen (siehe Abschnitt «Niereninsuffizienz» weiter oben). Im Allgemeinen ist bei der Dosisauswahl für ältere Patienten Vorsicht geboten, da die Häufigkeit einer verminderten Nierenfunktion mit fortschreitendem Alter steigt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Risiko einer Tumorzellenmobilisierung bei Patienten mit Lymphom und multiplem Myelom
Der Effekt einer potenziellen Reinfusion von Tumorzellen wurde nicht ausreichend untersucht.
Wenn Mozobil in Verbindung mit G-CSF zur Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen bei Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom angewendet wird, können Tumorzellen aus dem Mark freigesetzt und anschliessend mit im Zytaphereseprodukt entnommen werden. Die klinische Relevanz des theoretischen Risikos einer Mobilisierung von Tumorzellen ist nicht vollständig geklärt. In klinischen Studien zu Plerixafor an Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom oder multiplem Myelom wurde keine Mobilisierung von Tumorzellen beobachtet.
In einer Langzeitstudie mit 55% der Patienten mit multiplem Myelom, die an der randomisierten Studie 3102 teilgenommen hatten, wiesen die Patienten, die bei ihrer autologen Transplantation Plerixafor erhalten hatten, eine kürzere Remissionszeit als die Patienten der Kontrollgruppe auf. Die Überlebenszeit war jedoch in beiden Gruppen vergleichbar.
Siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen».
Tumorzellenmobilisierung bei Leukämiepatienten
In einem Compassionate-Use-Programm wurden Mozobil und G-CSF bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder Plasmazellenleukämie angewendet. In manchen Fällen erhöhte sich bei diesen Patienten die Anzahl der zirkulierenden Leukämiezellen. Plerixafor kann eine Mobilisierung von leukämischen Zellen und eine Kontamination des Zytaphereseprodukts verursachen. Deswegen wird es für die Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen bei Patienten mit Leukämie nicht empfohlen.
Hämatologische Wirkungen
Hyperleukozytose
Die Gabe von Mozobil in Verbindung mit G-CSF erhöht die Zahl der zirkulierenden Leukozyten sowie der hämatopoetischen Stammzellenpopulationen. Während der Mozobil-Therapie sollten die Leukozytenzahlen überwacht werden. Die Entscheidung für eine Anwendung von Mozobil bei Patienten mit Neutrophilenzahlen von mehr als 50'000 Zellen/µl sollte überprüft werden.
Thrombopenie
Thrombozytopenie ist eine bekannte Komplikation der Zytapherese und wurde bei Patienten beobachtet, die Mozobil erhielten. Bei allen Patienten, die Mozobil erhalten und einer Zytapherese unterzogen werden, sollten die Thrombozytenzahlen überwacht werden.
Laborwerte
Während der gesamten Anwendung von Mozobil und der Zytapherese sollten die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen überwacht werden.
Allergische Reaktionen
Die subkutane Injektion von Mozobil wurde selten mit potenziellen systemischen Reaktionen wie Urtikaria, periorbitale Schwellung, Dyspnoe oder Hypoxie (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») in Verbindung gebracht. Die Symptome verschwanden spontan oder sprachen auf Behandlungen (z.B. Antihistamine, Kortikosteroide, Volumenersatz oder Sauerstoff) an. Seit dem weltweiten Inverkehrbringen wurden anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock, berichtet. Wegen des Risikos dieser Reaktionen sollten entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
Vasovagale Reaktionen
Subkutane Injektionen können vasovagale Reaktionen, orthostatische Hypotonie und/oder Synkopen zur Folge haben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Wegen des Risikos dieser Reaktionen sollten entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
Potenzielle Auswirkung auf die Milz
In präklinischen Studien wurden höhere absolute und relative Milzgewichte im Zusammenhang mit einer extramedullären Hämatopoese nach der längeren (2 bis 4 Wochen) täglichen subkutanen Gabe von Plerixafor bei Ratten in Dosen beobachtet, die 4 Mal höher als die empfohlene Dosis für den Menschen waren.
Die Wirkung von Plerixafor auf die Milzgrösse wurde in klinischen Studien nicht besonders untersucht. Nach Verabreichung von Mobozil bei gemeinsamer Anwendung von G-CSF wurden Fälle einer Vergrösserung und/oder Ruptur der Milz berichtet. Bei mit Mozobil und G-CSF behandelten Patienten, die über Schmerzen im linken Oberbauch und/oder in der linken Schulter klagen, sollte die Milz entsprechend untersucht werden.
Natrium
Mozobil enthält pro Dosis weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d.h. die Natriumzufuhr ist vernachlässigbar.

Interaktionen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. In-vitro-Tests haben gezeigt, dass Plerixafor nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt wird; Cytochrom-P450-Enzyme wiederum werden nicht inhibiert oder induziert. Aus einer in-vitro-Studie geht hervor, dass Plerixafor kein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein ist. Es wurde nicht untersucht, ob Plerixafor als Substrat oder Inhibitor anderer Transporter (wie OAT1, OAT2, OAT3) wirkt, die die Nierenausscheidung von Plerixafor beeinflussen könnten.
In klinischen Studien an Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom hatte die Ergänzung von Rituximab zu einem Mobilisierungsregime aus Plerixafor und G-CSF keine Auswirkung auf die Sicherheit für die Patienten oder die CD34+-Zellen-Ausbeute.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Plerixafor bei Schwangeren vor.
Der pharmakodynamische Wirkungsmechanismus von Plerixafor deutet darauf hin, dass bei einer Anwendung während der Schwangerschaft kongenitale Missbildungen hervorgerufen werden. In tierexperimentellen Studien hat sich eine Teratogenizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Sofern nicht unbedingt erforderlich, sollte Mozobil während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfahigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Plerixafor in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Stillen während der Behandlung mit Mozobil unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Mozobil kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen. Bei einigen Patienten traten Schwindel, Müdigkeit oder vasovagale Reaktionen auf; deswegen ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Sicherheitsdaten für Mozobil in Verbindung mit G-CSF bei Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom wurden aus 2 plazebokontrollierten Phase-III-Studien und 10 unkontrollierten Phase-II-Studien an 543 Patienten zusammengetragen. Die Patienten wurden primär mit täglichen Dosen von 0,24 mg/kg Plerixafor in Form subkutaner Injektionen behandelt. Die Exposition gegenüber Plerixafor lag bei diesen Studien zwischen 1 und 7 aufeinanderfolgenden Tagen (Median = 2 Tage).
In den zwei Phase-III-Studien an Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom oder multiplem Myelom (AMD3100-3101 bzw. AMD3100-3102) wurden insgesamt 301 Patienten in der Mozobil- und G-CSF-Gruppe und 292 Patienten in der G-CSF- und Plazebo-Gruppe behandelt. Die Patienten erhielten dabei jeden Tag morgendliche Dosen von G-CSF 10 µg/kg an 4 Tagen vor der ersten Plerixafor- oder Plazebo-Dosis und an jedem Morgen vor der Zytapherese. Nebenwirkungen, die häufiger bei Mozobil und G-CSF als bei dem Plazebo und G-CSF auftraten und die für >1% der Patienten, die Mozobil während der hämatopoetischen Stammzellenmobilisierung und Zytapherese und vor der Chemotherapie/ablativen Behandlung als Vorbereitung auf die Transplantation erhielten, berichtet wurden, sind in Tabelle 1 dargestellt. Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind nach der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Für die Chemotherapie/ablative Behandlung als Vorbereitung auf die Transplantation bis 12 Monate nach der Transplantation wurden keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.
Tabelle 1. Nebenwirkungen, die während der Mobilisierung und Zytapherese in Phase-III-Studien häufiger in der Mozobil- als in der Plazebo-Gruppe auftraten und auf Mozobil zurückgeführt wurden

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Allergische Reaktionen*
Anaphylaktische Reaktion** und anaphylaktischer Schock (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Schlaflosigkeit

Gelegentlich

Abnormale Träume, Alpträume

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Schwindelgefühl, Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Durchfall, Übelkeit

Häufig

Erbrechen, Bauchschmerzen, Magenbeschwerden, Dyspepsie, Bauchblähung, Verstopfung, Flatulenz, Hypoästhesie oral, Mundtrockenheit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Hyperhidrose, Erythem

Skelettmuskulaturerkrankungen und systemische Erkrankungen

Häufig

Arthralgien, Muskelskelettschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Reaktionen am Injektions- oder Infusionsort

Häufig

Müdigkeit, Unwohlsein

Hämatologische Erkrankungen und Erkrankungen des Lymphsystems

Einzelfälle

Splenomegalie**, Milzrupturen**

* Zu den unerwünschten Wirkungen zählten eines oder mehrere der folgenden Symptome: Urtikaria (n = 2), periorbitale Schwellung (n = 2), Dyspnoe (n = 1) oder Hypoxie (n = 1). Diese unerwünschten Wirkungen waren allgemein leicht oder mässig und traten innerhalb von etwa 30 Min. nach der Gabe von Mozobil auf.
** Diese unerwünschten Wirkungen wurden nach dem Inverkehrbringen auf dem Weltmarkt berichtet. Da diese Wirkungen von einer Population unbestimmter Grösse auf freiwilliger Basis berichtet wurden, war es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig zu schätzen oder eine Kausalbeziehung zu der Exposition gegenüber Mozobil herzustellen.
Die gleichen Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom, die Mozobil in den kontrollierten Phase-III-Studien und den unkontrollierten Studien, insbesondere einer Phase-II-Studie über Mozobil als Monotherapie für die hämatopoetische Stammzellenmobilisierung erhielten, berichtet. Es wurden bei diesen Patienten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Nebenwirkungen beobachtet.
Beschreibung bestimmter unerwünschter Wirkungen:
Myokardinfarkt
In klinischen Studien kam es bei 7 von 679 Patienten nach der hämatopoetischen Stammzellenmobilisierung mit Plerixafor und G-CSF zu Myokardinfarkten. Alle Ereignisse traten frühestens 14 Tage nach der letzten Gabe von Mozobil auf. Ausserdem erlitten zwei Patientinnen im Compassionate-Use-Programm nach der hämatopoetischen Stammzellenmobilisierung mit Plerixafor und G-CSF Myokardinfarkte. Eines dieser Ereignisse trat 4 Tage nach der letzten Anwendung von Mozobil auf. Das Fehlen einer zeitlichen Beziehung bei 8 von 9 Patienten mit Myokardinfarkt zusammen mit den kardiovaskulären Risikofaktoren dieser Patienten deutet nicht darauf hin, dass Mozobil ein unabhängiges Risiko von Myokardinfarkten bei Patienten, die auch G-CSF erhalten, mit sich bringt.
Hyperleukozytose
In den Phase-III-Studien wurden Leukozytenzahlen von 100× 109/l oder mehr ein oder mehrere Tage vor der Zytapherese bei 7% der Patienten, die Mozobil erhielten, und bei 1% der Patienten, die das Plazebo bekamen, beobachtet. Komplikationen oder klinische Symptome von Leukostase wurden nicht beobachtet.
Vasovagale Reaktionen
In klinischen Studien über Mozobil an Patienten und an gesunden Probanden kam es bei weniger als 1% der Teilnehmer zu vasovagalen Reaktionen (orthostatische Hypotonie und/oder Synkope) nach der subkutanen Anwendung von Plerixafor-Dosen ≤0,24 mg/kg. Diese Ereignisse traten in den meisten Fällen innerhalb von einer Stunde nach der Gabe von Mozobil auf.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
In klinischen Studien über Mozobil bei Patienten wurden seltene Fälle von schweren Ereignissen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen berichtet.
Parästhesien
Parästhesien sind allgemein bei Patienten zu beobachten, bei denen eine autologe Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erfolgt.
In den kontrollierten Phase-III-Studien betrug die Häufigkeit von Parästhesien 20,6% in der
Plerixafor-Gruppe bzw. 21,2% in der Plazebo-Gruppe.
Ältere Patienten
In den beiden plazebokontrollierten klinischen Studien waren 24% der Patienten ≥65 Jahre alt. Bei dieser Population wurden im Vergleich zu jüngeren Patienten keine bemerkenswerten Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen festgestellt.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Nach begrenzten Daten über Dosen oberhalb der empfohlenen Dosis bis zu 0,48 mg/kg kann sich die Häufigkeit von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, vasovagalen Reaktionen, orthostatischer Hypotonie und/oder Synkopen erhöhen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AX16
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunstimulanzien.
Wirkungsmechanismus:
Plerixafor ist ein Bicyclamderivat und ein selektiver reversibler Antagonist des CXCR4-Chemokinrezeptors. Es blockiert die Bindung seines analogen Liganden, des Stromal Cell-derived Factor-1α (SDF-1α), auch bekannt als CXCL12. Man geht davon aus, dass eine Plerixafor-induzierte Leukozytose und Erhöhungen der Spiegel von zirkulierenden hämatopoetischen Progenitorzellen aus einer Trennung der CXCR4- Bindung an seinen analogen Liganden hervorgehen, was zum Auftreten von reifen und von pluripotenten Zellen im systemischen Kreislauf führt. CD34+-Zellen, die durch Plerixafor mobilisiert werden, sind funktional, ermöglichen die hämatopoetische Rekonstitution und weisen eine langfristige Selbsterneuerungsfähigkeit auf.
Pharmakodynamik
In pharmakodynamischen Studien an gesunden Probanden mit Plerixafor alleine wurde die Spitzenmobilisierung von CD34+-Zellen 6 bis 9 Stunden nach der Anwendung beobachtet. In pharmakodynamischen Studien an gesunden Probanden mit Plerixafor zusammen mit G-CSF unter Zugrundelegung desselben Dosisregimes wie bei Studien an Patienten wurde eine nachhaltige Erhöhung der CD34+-Zellen im peripheren Blut zwischen 4 und 18 Stunden nach der Anwendung von Plerixafor beobachtet, wobei die Spitzenreaktion zwischen 10 und 14 Stunden eintrat.
Klinische Wirksamkeit
In zwei randomisiert-kontrollierten Phase-III-Studien erhielten Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom oder multiplem Myelom an jedem Abend vor der Zytapherese Mozobil 0,24 mg/kg bzw. das Plazebo. Die Patienten bekamen jeden Tag morgendliche Dosen von G-CSF 10 μg/kg an 4 Tagen vor der ersten Plerixafor- oder Plazebo-Dosis und an jedem Morgen vor der Zytapherese. Optimale (5 oder 6× 106 Zellen/kg) und minimale (2× 106 Zellen/kg) Anzahlen von CD34+-Zellen/kg innerhalb einer bestimmten Anzahl von Tagen sowie die primären Kombinationsendpunkte, zu denen die erfolgreiche Transplantation gehörte, sind in Tabelle 2 und 4 dargestellt; der Anteil der Patienten, die je Zytapheresetag die optimale Anzahl von CD34+-Zellen/kg erreichte, findet sich in Tabelle 3 und 5.
Tabelle 2. Wirksamkeitsergebnisse von Studie AMD3100-3101 – CD34+-Zellenmobilisierung bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom

Endpunkt zur Wirksamkeitb

Mozobil und
G-CSF
(n = 150)

Plazebo und
G-CSF
(n = 148)

p-Werta

Patienten, die ≥5× 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen und eine erfolgreiche Transplantation erreichten

86 (57,3%)

28 (18,9%)

<0,001

Patienten, die ≥2× 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen und eine erfolgreiche Transplantation erreichten

126 (84,0%)

64 (43,2%)

<0,001

a p-Wert berechnet anhand des Chi-Tests2 nach Pearson
b Statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥5× 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 89; 59,3%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 29; 19,6%), p <0,001; statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥2× 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 130; 86,7%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 70; 47,3%), p <0,001.
Tabelle 3. Studie AMD3100-3101 – Anteil von Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, die ≥5× 106 CD34+-Zellen/kg je Zytapheresetag erreichten

Tage

Anteil der Patientena
in der Mozobil- und
G-CSF-Gruppe
(n = 147b)

Anteil der Patientena
in der Plazebo- und
G-CSF-Gruppe
(n = 142b)

1

27,9%

4,2%

2

49,1%

14,2%

3

57,7%

21,6%

4

65,6%

24,2%

a Prozentwerte ermittelt nach der Kaplan-Meier-Methode.
b n beinhaltet alle Patienten mit mindestens einer Zytapherese.
Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse von Studie AMD3100-3102 – CD34+-Zellenmobilisierung bei Patienten mit multiplem Myelom

Endpunkt zur Wirksamkeitb

Mozobil und
G-CSF
(n = 148)

Plazebo und
G-CSF
(n = 154)

p-Werta

Patienten, die ≥6× 106 Zellen/kg in ≤2 Zytapheresetagen und eine erfolgreiche Transplantation erreichten

104 (70,3%)

53 (34,4%)

<0,001

Patienten, die ≥2× 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen und eine erfolgreiche Transplantation erreichten

141 (95,3%)

136 (88,3%)

0,031

a p-Wert berechnet anhand der Cochran-Mantel-Haenszel-Statistik mit Blockbildung nach Thrombozytenanzahl im Ausgangszustand
b Statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥6× 106 Zellen/kg in ≤2 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 106; 71,6%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 53; 34,4%), p <0,001; statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥6× 106 Zellen/kg in ≤4 Tagen mit Mozobil und G-CSF (n = 112; 75,7%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 79; 51,3%), p <0,001; statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥2× 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 141; 95,3%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 136; 88,3%), p = 0,031.
Tabelle 5. Studie AMD3100-3102 – Anteil von Patienten mit multiplem Myelom, die ≥6× 106 CD34+-Zellen/kg je Zytapheresetag erreichten

Tage

Anteil der Patientena
in der Mozobil- und
G-CSF-Gruppe
(n = 144b)

Anteil der Patientena
in der Plazebo- und
G-CSF-Gruppe
(n = 150b)

1

54,2%

17,3%

2

77,9%

35,3%

3

86,8%

48,9%

4

86,8%

55,9%

a Prozentwerte ermittelt nach der Kaplan-Meier-Methode.
b n beinhaltet alle Patienten mit mindestens einer Zytapherese.
In einer Langzeitstudie mit 55% der Patienten mit multiplem Myelom, die an der randomisierten Studie 3102 teilgenommen hatten, wiesen die Patienten, die bei ihrer autologen Transplantation Plerixafor erhalten hatten, eine kürzere Remissionszeit als die Patienten der Kontrollgruppe auf. Die Überlebenszeit war jedoch in beiden Gruppen vergleichbar.
Rescue-Patienten
In der Studie AMD3100-3101 wurden 62 Patienten (10 in der Mozobil- + G-CSF-Gruppe und 52 in der Plazebo- + G-CSF-Gruppe), die keine ausreichenden Anzahlen von CD34+-Zellen mobilisieren und deswegen nicht transplantiert werden konnten, in ein offenes Rescue-Verfahren mit Mozobil und G-CSF aufgenommen. Von diesen Patienten mobilisierten 55% (34 von 62) ≥2× 106 CD34+-Zellen/kg und wurden erfolgreich transplantiert. In der Studie AMD3100-3102 zu Patienten mit multiplem Myelom nahmen 7 Patienten (alle aus der Gruppe Plazebo + G-CSF) am Rescue-Verfahren teil. 100% der Patienten (7 von 7) mobilisierten ≥2× 106 CD34+-Zellen/kg und wurden erfolgreich transplantiert.
Die Dosis der transplantierten hämatopoetischen Stammzellen bestimmte der Prüfer. Nicht alle gewonnenen hämatopoetischen Stammzellen wurden notwendigerweise transplantiert. In den Phase-III-Studien waren die mittlere Zeit bis zum Anwachsen (engraftment) der Neutrophilen (10-11 Tage), die mittlere Zeit zum Anwachsen (engraftment) der Thrombozyten (18-20 Tage) und die Stabilität der Transplantation bis zu 12 Monate im Anschluss an die Transplantation in den Mozobil- und Plazebo-Gruppen gleich.
Die Daten zur Mobilisierung und Transplantation aus Phase-II-Studien (Plerixafor 0,24 mg/kg dosiert am Abend oder Morgen vor der Zytapherese) bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, Morbus Hodgkin oder multiplem Myelom entsprachen den Daten für die Phase-III-Studien.
In den plazebokontrollierten Studien wurde die Zunahme der CD34+-Zellen im peripheren Blut (Zellen/µl) über den 24-Stunden-Zeitraum vom Tag vor der ersten Zytapherese bis zur ersten Zytapherese (Tabelle 6) untersucht. In diesen 24 Stunden wurde die erste Dosis Plerixafor 0,24 mg/kg oder Plazebo 10-11 Stunden vor der Zytapherese gegeben.
Tabelle 6. Zunahme der CD34+-Zellenzahl im peripheren Blut nach der Gabe von Mozobil

Studie

Mozobil und G-CSF

Plazebo und G-CSF

Median

Mittel (SD)

Median

Mittel (SD)

AMD3100-3101

5,0

6,1 (5,4)

1,4

1,9 (1,5)

AMD3100-3102

4,8

6,4 (6,8)

1,7

2,4 (7,3)

Kinder und Jugendliche
Bzgl. Informationen zur pädiatrischen Anwendung siehe «Dosierung/Anwendung».

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Plerixafor wurden bei Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom in der Dosis von 0,24 mg/kg nach einer Vorbehandlung mit G-CSF (10 µg/kg/Tag an vier aufeinanderfolgenden Tagen) untersucht.
Zum Vergleich der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik von Plerixafor nach Verabreichung der Dosen von 0,24 mg/kg und der Festdosen (20 mg) wurde mit Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom (N = 61) und einem Gewicht von höchstens 70 kg eine Studie durchgeführt, in deren Rahmen die Patienten mit 0,24 mg/kg oder 20 mg Plerixafor behandelt wurden. Die Exposition lag bei Behandlung mit der Festdosis von 20 mg um das 1,43-fache (AUC0-10h) über der Exposition bei einer Dosis von 0,24 mg/kg (siehe nachstehende Tabelle). Unter der Festdosis von 20 mg wurde kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der Ansprechquote beobachtet, allerdings war diese im Hinblick auf den Zielwert von ≥5× 106 Zellen CD34+/kg im Vergleich mit der gewichtsabhängigen Dosis in mg/kg numerisch höher (Unterschied zwischen den Quoten von 5,2% [60,0% vs. 54,8%] gemäss den Daten des lokalen Labors und von 11,7% [63,3% vs. 51,6%] gemäss den Daten des zentralen Labors). Der durchschnittliche Zeitraum für das Erreichen von ≥5× 106 Zellen CD34+/kg belief sich für beide Behandlungsgruppen auf 3 Tage, wobei das Sicherheitsprofil der Gruppen ähnlich war. Ein Körpergewicht von 83 kg wurde als Schwellenwert gewählt, ab dem die Patienten von einer Festdosis zu einer gewichtsabhängigen Dosis übergehen (83 kg × 0,24 mg = 19,92 mg/kg).
Vergleich der systemischen Exposition (AUC0-10h) unter Festdosis und der körpergewichtsabhängigen Dosis:

Dosen

Geometrisches Mittel AUC

Festdosis 20 mg (n=30)

3991,2

0,24 mg/kg (n=31)

2792,7

Quotient (90% CI)

1,43 (1,32; 1,54)

Absorption
Plerixafor wird nach subkutaner Injektion rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen in etwa 30-60 Minuten (tmax) erreicht werden. Nach der subkutanen Anwendung einer Dosis von 0,24 mg/kg Plerixafor bei Patienten nach einer 4- tägigen Vorbehandlung mit G-CSF beliefen sich die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die systemische Exposition (AUC0-24) von Plerixafor auf 887 ± 217 ng/ml bzw. 4'337 ± 922 ng.h/ml.
Verteilung
Plerixafor ist mit bis zu 58% mässig an Humanplasmaproteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Plerixafor beim Menschen liegt bei 0,3 l/kg. Das zeigt, dass sich Plerixafor weitgehend, wenn auch nicht ausschliesslich auf den extravaskulären Bereich beschränkt.
Metabolismus
Plerixafor wird nicht in vitro mit Hilfe von Lebermikrosomen oder primären Hepatozyten des Menschen verstoffwechselt. Zudem weist es in vitro keine inhibitorische Aktivität gegenüber den wesentlichen Arzneimittel verstoffwechselnden CYP450-Enzymen (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4/5) auf. Bei in-vitro-Studien mit menschlichen Hepatozyten induzierte Plerixafor keine CYP1A2-, CYP2B6- und CYP3A4-Enzyme. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Plerixafor an Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, die vom Zytochrom P450 abhängig sind, wenig beteiligt ist.
Ausscheidung
Die wesentliche Ausscheidungsroute von Plerixafor ist der Urin. Nach einer Dosis von 0,24 mg/kg bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden etwa 70% der Dosis in den ersten 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidungshalbwertzeit (t1/2) im Plasma beträgt 3-5 Stunden.
Besondere Populationen
Niereninsuffizienz
Nach einer Einzeldosis von 0,24 mg/kg Plerixafor verringerte sich die Clearance bei Teilnehmern mit unterschiedlichen Graden von Niereninsuffizienz und wurde positiv mit der Kreatinin-Clearance (KrCl) in Korrelation gesetzt. Die Mittelwerte für AUC0-24 von Plerixafor bei Teilnehmern mit leichter (KrCl 51-80 ml/min), mässiger (KrCl 31-50 ml/min) und schwerer (KrCl ≤30 ml/min) Niereninsuffizienz beliefen sich auf 5'410, 6'780 bzw. 6'990 ng.h/ml und waren damit höher als die systemische Exposition, die bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (5'070 ng.h/ml) beobachtet wurde. Niereninsuffizienz wirkte sich nicht auf Cmax aus.
Geschlecht
Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte keine Auswirkung des Geschlechts auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Plerixafor.
Ältere Personen
Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte keine Auswirkung des Alters auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Plerixafor.
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Daten zu pädiatrischen Patienten sind beschränkt.

Präklinische Daten

Die Ergebnisse aus mehreren Studien an Ratten und Mäusen, die mit subkutan gegebenen Einzeldosen durchgeführt wurden, zeigten, dass Plerixafor schwere, aber vorübergehende neuromuskuläre Effekte (unkoordinierte Bewegung), sedativähnliche Effekte (Hypoaktivität), Dyspnoe, ventrale oder laterale Reklination und/oder Muskelkrämpfe herbeiführen kann. Zu den weiteren Effekten von Plerixafor, die in tierexperimentellen Studien mit wiederholter Dosis durchgängig beobachtet wurden, gehörten Hyperleukozytose sowie eine erhöhte Ausscheidung im Urin von Calcium und Magnesium bei Ratten und Hunden, leichte Splenomegalie bei Ratten sowie Durchfall und Tachykardie bei Hunden. Histopathologische Befunde von extramedullärer Hämatopoese wurden in der Leber und Milz von Hunden und/oder Ratten beobachtet. Einer oder mehrere dieser Befunde wurden oft bei systemischen Expositionen in der gleichen Grössenordnung wie oder leicht höher als beim Menschen beobachtet.
Die in-vitro-Suche nach einer Rezeptoraktivität ergab, dass Plerixafor bei einer Konzentration (5 µg/ml), die um ein Vielfaches höher als der systemische Höchstwert beim Menschen ist, eine mässige bis starke Bindungsaffinität für eine Reihe verschiedener Rezeptoren zeigt, die in erster Linie auf den präsynaptischen Nervenendigungen im ZNS und/oder PNS (N-Typ Kalziumkanal, Kaliumkanal SKCA, Histamin H3, muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren M1 und M2, adrenerge Rezeptoren α1B und α2C, Neuropeptid-Rezeptoren Y/Y1 und polyaminbindende NMDA-Glutamatrezeptoren) liegen. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist noch nicht bekannt.
Sicherheitspharmakologische Studien mit i.v. gegebenem Plerixafor bei Ratten zeigten atmungs- und herzsedierende Effekte bei systemischen Expositionen, die leicht über der klinischen Exposition des Menschen lagen, wohingegen bei s.c. Gabe nur bei höheren systemischen Spiegeln respiratorische und kardiovaskuläre Effekte auftraten.
SDF-1α und CXCR4 spielen wesentliche Rollen in der embryo-fetalen Entwicklung. Plerixafor verursacht nachweislich höhere Resorptionen, verminderte Fetengewichte, eine verzögerte Skelettentwicklung und erhöhte fetale Abnormitäten bei Ratten und Kaninchen. Daten aus Tiermodellen deuten ausserdem auf eine Modulation der fetalen Hämatopoese, Vaskularisierung und Zerebellumentwicklung durch SDF-1α und CXCR4 hin. Die systemische Exposition beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) für teratogene Effekte bei Ratten und Kaninchen lag in der gleichen Grössenordnung wie oder war niedriger als bei therapeutischen Dosen bei Patienten. Dieses teratogene Potenzial ist wahrscheinlich auf seinen pharmakodynamischen Wirkungsmechanismus zurückzuführen.
In Studien über die Verteilung bei Ratten wurden zwei Wochen nach Einzeldosen oder 7 täglich wiederholten Dosen bei männlichen Tieren und 7 täglich wiederholten Dosen bei weiblichen Tieren Konzentrationen von radioaktiv markiertem Plerixafor in den Fortpflanzungsorganen (Hoden, Eierstöcke, Gebärmutter) festgestellt. Die Ausscheidung aus Gewebe erfolgte langsam.
Die potenziellen Effekte von Plerixafor auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit sowie die postnatale Entwicklung wurden nicht in präklinischen Studien untersucht.
Karzinogenitätsstudien mit Plerixafor wurden nicht durchgeführt. Plerixafor erwies sich in einer angemessenen Gruppe von Genotoxizitätstests als nicht genotoxisch.
Plerixafor hat das Tumorwachstum in in-vivo-Modellen von Non-Hodgkin-Lymphom, Glioblastom, Medulloblastom und akuter lymphoblastischer Leukämie bei intermittierender Dosis inhibiert. Nach einer fortlaufenden Gabe von Plerixafor über 28 Tage wurde eine Zunahme des Non-Hodgkin-Lymphomwachstums festgestellt. Angesichts der kurzfristigen Dauer der Behandlung mit Plerixafor beim Menschen wird das potenzielle Risiko in Verbindung mit diesem Effekt für gering gehalten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Mozobil nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden.
Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche
3 Jahre.
Siehe Verfallsdatum «EXP» auf der Verpackung.
Nach der Öffnung
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Anderenfalls ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
Hinweise für die Lagerung
Keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Nicht über 25 °C lagern.
Hinweise für die Handhabung
Subkutane Injektion. Jede Durchstechflasche Mozobil ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
Die Durchstechflaschen sollten vor Verabreichung der Lösung visuell geprüft und nicht verwendet werden, wenn Partikel enthalten oder Verfärbungen der Lösung festzustellen sind. Da Mozobil als sterile konservierungsstofffreie Formulierung geliefert wird, sollte bei der Entnahme der Dosis mit einer geeigneten Spritze für die subkutane Anwendung ein aseptisches Verfahren zum Einsatz kommen.

Zulassungsnummer

63139 (Swissmedic).

Packungen

Darreichungsform: 2-ml-Durchstechflasche aus klarem Typ-I-Glas mit einem Stopfen aus Chlorbutyl-Kautschuk und einem Aluminiumsiegel mit Flip-off-Schnappdeckel aus Kunststoff. Jede Durchstechflasche enthält 1,2 ml Lösung.
Packungsgrösse zu 1 Durchstechflasche. (A)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Juli 2018.

2018 ©ywesee GmbH
Einstellungen | Hilfe | FAQ | Anmeldung | Kontakt | Home