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Fachinformation zu Zevtera:Correvio International Sàrl
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Pharmakokinetik

Plasmakonzentrationen
Die mittleren Werte der pharmakokinetischen Parameter einer Einzeldosis von 500 mg Ceftobiprol als 2stündige Infusion und mehreren 500-mg-Dosen alle 8 Stunden als 2-stündige Infusion bei Erwachsenen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Einmal- und Mehrfachgaben waren gleich.
Mittelwerte (Standardabweichung) der pharmakokinetischen Parameter von Zevtera bei Erwachsenen

Parameter

500-mg-Einzeldosis als 120minütige Infusion

Mehrere 500-mg-Dosen alle 8 Stunden als 120-minütige Infusion

Cmax (mg/ml)

29,2 (5,52)

33,0 (4,83)

AUC (mg· h/ml)

90,0 (12,4)

102 (11,9)

t1/2 (Stunden)

3,1 (0,3)

3,3 (0,3)

Cl (ml/min)

4,89 (0,69)

4,98 (0,58)

Distribution
Ceftobiprol bindet nur minimal (16%) an Plasmaproteine und die Bindung erfolgt nicht konzentrationsabhängig. Das Ceftobiprol-Steadystate-Verteilungsvolumen (18 Liter) entspricht ungefähr dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen beim Menschen.
Metabolismus
Die Umwandlung aus der Prodrug Ceftobiprol Medocaril Natrium in das wirksame Ceftobiprol erfolgt schnell und wird durch unspezifische Plasmaesterasen bewerkstelligt. Die Prodrug-Konzentrationen sind vernachlässigbar und nur während der Infusion im Plasma und Urin messbar.
Ceftobiprol unterliegt einer minimalen Verstoffwechselung in den mikrobiologisch inaktiven Offenen-Ring-Metaboliten. Systemisch lassen sich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nur etwa 4% des Ausgangsstoffes in Form des Offenen-Ring-Metaboliten, und damit erheblich weniger als Ceftobiprol nachweisen.
In vitro Studien mit Ceftobiprol ergaben eine äusserst geringe Inhibition und keine Induktion von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Die in den Studien verwendeten Konzentrationen waren jedoch durch die Löslichkeit von Ceftobiprol begrenzt und die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.
In vitro Studien haben gezeigt, dass Ceftobiprol ein Inhibitor der Leberzellen Aufnahme-Transporter OATP1B1 und OATP1B3 ist, nicht aber von PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2. Ceftobiprol ist ein potentiell schwaches Substrat der Nierentubulus-Zellen Aufnahme-Transporter OAT1 und OCT2.
Ceftobiprol bindet nur gering an Eiweisse (16%) und ist kein PGP-Inhibitor oder -Substrat. Das Potential anderer Substanzen, Wechselwirkungen mit Ceftobiprol einzugehen, ist minimal, da nur ein geringer Teil von Ceftobiprol metabolisiert wird. Aus diesem Grund werden keine relevanten Arzneimittelinteraktionen erwartet (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Da Ceftobiprol keiner tubulären Sekretion unterliegt und nur ein Bruchteil reabsorbiert wird, werden keine renalen Arzneimittelinteraktionen erwartet.
Elimination
Ceftobiprol wird mit einer Halbwertszeit von ca. 3 Stunden primär unverändert renal ausgeschieden. Der vorherrschende Ausscheidungsmechanismus ist die glomeruläre Filtration, mit einer geringen aktiven Reabsorption. Nach Verabreichung einer Einzeldosis werden beim Menschen ca. 89 % der verabreichten Dosis im Urin als aktives Ceftobiprol (83%), Offen-Ring-Metabolit (5%) und Ceftobiprol Medocaril (<1%) wieder gefunden.
Linearität/Nicht-Linearität
Ceftobiprol zeigt eine lineare und zeitunabhängige Pharmakokinetik. Die Cmax und AUC von Ceftobiprol steigen proportional zur Dosis über einen Bereich von 125 mg bis 1 g an. Steadystate-Wirkstoffkonzentrationen werden schon am ersten Behandlungstag erreicht; bei Personen mit normaler Nierenfunktion ist nach 8-stündiger Verabreichung keine nachweisbare Anreicherung feststellbar.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Wie bei anderen Betalactam-Antibiotika konnte gezeigt werden, dass die Zeitspanne, die die Plasmakonzentration von Ceftobiprol die MHK (%T>MHK) für den Infektionserreger überschreitet, am besten mit der Wirksamkeit in den klinischen und präklinischen Pharmakokinetik-/Pharmakodynamik-Studien korreliert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte auf der Cockcroft-Gault-Formel unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts basieren. Während der Behandlung mit Zevtera empfiehlt es sich, eine enzymatische Methode zur Bestimmung des Serumkreatinins zu verwenden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Pharmakokinetik von Ceftobiprol ist bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit geringer Einschränkung der Nierenfunktion (CRCL > 50 bis ≤ 80 ml/min) ähnlich. Die Ceftobiprol AUC war bei Patienten mit mässig (CRCL 30 bis < 50 ml/min) und schwer (CRCL < 30 ml/min) ausgeprägter Niereninsuffizienz 2,5- bzw. 3,3-mal höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Eine Anpassung der Dosierung für Patienten mit mässig bis schwer ausgeprägter Niereninsuffizienz wird empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Dialysepflichtige terminale Nierenfunktionsstörung
Verglichen mit gesunden Probanden, sind die AUCs von Ceftobiprol und dem mikrobiologisch inaktiven Ring-offenen Metaboliten bei Patienten, die eine Hämodialyse benötigen, deutlich erhöht. In einer Studie, in der sechs Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse eine Einzeldosis von 250 mg Ceftobiprol als intravenöse Infusion erhielten, wurde gezeigt, dass Ceftobiprol mit einem Extraktionsverhältnis von 0,7 hämodialysierbar ist (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 150ml/min
Die systemische Clearance (CLSS) von Ceftobiprol war bei Patienten mit einer CRCl > 150 ml/min 40% grösser im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (CRCl = 80-150 ml/min). Das Verteilungsvolumen war 30% grösser. In dieser Population wird aufgrund von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Überlegungen empfohlen, die Dauer der Infusion zu verlängern (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Ceftobiprol nicht untersucht. Da Ceftobiprol nur minimal in der Leber verstoffwechselt und hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden wird, ist eine durch eine Leberinsuffizienz beeinträchtigte Ausscheidung von Ceftobiprol nicht zu erwarten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Die Populationspharmakokinetischen Daten zeigten, dass das Alter als unabhängiger Parameter keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ceftobiprol besitzt. Eine Anpassung der Dosierung für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion ist nicht vorgesehen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Geschlecht
Die systemische Exposition gegenüber Ceftobiprol war bei Frauen höher als bei Männern (21% für Cmax und 15% für AUC), bei der %T>MHK wurde jedoch kein Unterschied zwischen den Geschlechtern festgestellt. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts wird als nicht erforderlich erachtet.
Ethnische Zugehörigkeit
Populationspharmakokinetische Analysen (einschliesslich Kaukasier, Schwarzen und andere Gruppen) und eine spezielle pharmakokinetische Studie an gesunden japanischen Probanden zeigten keine Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Ceftobiprol. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit wird als nicht erforderlich erachtet.
Körpergewicht
Es wurde eine Studie bei extrem fettleibigen Probanden durchgeführt. Eine Anpassung der Dosis an das Körpergewicht ist nicht erforderlich.

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