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Fachinformation zu Jinarc®:Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Tolvaptan.
Hilfsstoffe: Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Zellulose, Indigocarmin (E 132).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede dreieckige 15-mg-Tablette enthält 15 mg Tolvaptan.
Jede runde 30-mg-Tablette enthält 30 mg Tolvaptan.
Jede viereckige 45-mg-Tablette enthält 45 mg Tolvaptan.
Jede rechteckige 60-mg-Tablette enthält 60 mg Tolvaptan.
Jede fünfeckige 90-mg-Tablette enthält 90 mg Tolvaptan.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Jinarc ist angezeigt, um die Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1 bis 4 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für rasch fortschreitende Erkrankung zu verlangsamen.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene
Jinarc wird zweimal täglich als geteilte Dosis von 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg oder 90 mg + 30 mg Tolvaptan verabreicht. Die Morgendosis muss mindestens 30 Minuten vor der Morgenmahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme der zweiten Tagesdosis kann zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon erfolgen. Aus diesem geteilten Dosierungsschema ergeben sich tägliche Gesamtdosen von 60, 90, oder 120 mg Tolvaptan.
Spezielle Anweisung
Die Tolvaptan-Therapie darf nur von Ärzten eingeleitet und beaufsichtigt werden, die Erfahrung in der Behandlung von ADPKD haben und denen die Risiken einer Tolvaptan-Behandlung einschliesslich der Hepatotoxizität sowie die notwendigen Überwachungsmassnahmen vollumfänglich bekannt sind. Die Leberfunktion muss vor Beginn der Behandlung, für die ersten 18 Monate der Behandlung in monatlichen Abständen und danach regelmässig alle 3 Monate überwacht und kontrolliert werden (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Dosistitration
Die Anfangsdosis beträgt 60 mg Tolvaptan pro Tag als geteilte Dosis von 45 mg + 15 mg (45 mg nach dem Aufwachen vor dem Frühstück und 15 mg 8 Stunden später). Die Anfangsdosis wird als geteilte Dosierung auf 90 mg Tolvaptan (60 mg + 30 mg) pro Tag erhöht und dann sollte versucht werden, die Dosierung auf eine geteilte Dosis von 120 mg Tolvaptan (90 mg + 30 mg) pro Tag zu erhöhen, wenn der Patient dies verträgt. Zwischen den Dosisanpassungen ist ein Mindestabstand von einer Woche einzuhalten. Die Dosistitration muss vorsichtig durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die hohen Dosen nicht durch eine zu schnelle Erhöhung schlecht vertragen werden. Abhängig von der Verträglichkeit können die Dosierungen auch verringert werden. Die Patienten müssen die höchste verträgliche Dosis Tolvaptan erhalten.
Das Ziel der Dosistitration besteht darin, die Aktivität von Vasopressin an den renalen V2-Rezeptoren so vollständig und kontinuierlich wie möglich, unter Beibehaltung einer akzeptablen Flüssigkeitsbilanz zu blockieren (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Es werden Messungen der Urin-Osmolalität empfohlen, um die Angemessenheit der Vasopressin-Hemmung zu überwachen. Eine regelmässige Überwachung der Plasma-Osmolalität oder des Serum-Natriums (zur Berechnung der Plasma-Osmolarität) und/oder des Körpergewichts sollte in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer sekundären Dehydrierung durch die aquaretischen Wirkungen von Tolvaptan bei unzureichender Wasseraufnahme des Patienten zu überwachen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jinarc wurde bisher bei CKD-Stadium 5 nicht hinreichend untersucht und die Tolvaptan-Behandlung sollte deshalb ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht.
Die Morgendosis von Jinarc muss mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück eingenommen werden. Die Einnahme der zweiten Tagesdosis kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Fähigkeit zu trinken oder die Zugänglichkeit zu Wasser eingeschränkt ist (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Tolvaptan darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Kapitel „Interaktionen“). Die Patienten müssen angewiesen werden, Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten in ausreichenden Mengen zu trinken (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Dosisanpassung für Patienten, die starke CYP3A-Hemmer einnehmen
Bei Patienten, die starke CYP3A-Hemmer nehmen (siehe Kapitel „Interaktionen“), müssen die Tolvaptan-Dosen wie folgt reduziert werden:

Aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung

Reduzierte Dosis (einmal täglich)

90+30 mg

30 mg
(weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist)

60+30 mg

30 mg
(weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist)

45+15 mg

15 mg

Dosisanpassung bei Patienten, die mittelstarke CYP3A-Hemmer einnehmen
Bei Patienten, die mittelstarke CYP3A-Hemmer nehmen, müssen die Tolvaptan-Dosen wie folgt reduziert werden:

Aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung

Reduzierte aufgeteilte Dosis

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Weitere Reduzierungen sind zu erwägen, wenn die Patienten die reduzierten Tolvaptan-Dosen nicht vertragen.
Ältere Patienten
Zunehmendes Alter hat keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei ADPKD-Patienten im Alter über 55 Jahren zu Beginn der Behandlung ist bisher noch nicht erwiesen (siehe auch „Klinische Wirksamkeit“).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei anurischen Patienten ist Tolvaptan kontraindiziert.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml /min oder bei dialysepflichtigen Patienten wurden keine klinischen Studien durchgeführt.
Das Risiko für Leberschäden bei Patienten mit stark verringerter Nierenfunktion (d. h. eGFR < 20) kann erhöht sein; diese Patienten sollten sorgfältig auf Hepatotoxizität überwacht werden. Es sind weniger Daten für Patienten im CKD-Stadium 3 als für Patienten in Stadium 1 oder 2 verfügbar (siehe Kapitel „Eigenschaften/Wirkungen“).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung müssen Nutzen und Risiken der Behandlung mit Jinarc sorgsam abgewogen werden. Die Behandlung der Patienten muss vorsichtig erfolgen und die Leberenzymwerte müssen regelmässig überwacht werden (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Jinarc darf bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten und/oder Anzeichen oder Symptomen von Leberschäden vor der Einleitung der Behandlung, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen, nicht angewendet werden (siehe Kapitel „Kontraindikationen“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (Child-Pugh-Klassen A und B).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. Tolvaptan wird für die pädiatrische Altersgruppe nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Die Tabletten müssen unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegen Benzazepin oder Benzazepinderivate (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) oder einem der sonstigen Bestandteile
·Erhöhte Leberenzyme und/oder Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung vor der Einleitung der Behandlung, die die Anforderungen für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
·Volumendepletion
·Hypernatriämie
·Anurie
·Patienten, die Durst nicht wahrnehmen, oder auf Durst nicht reagieren können
·Schwangerschaft (siehe Kapitel „Schwangerschaft/Stillzeit“)
·Stillzeit (siehe Kapitel „Schwangerschaft/Stillzeit“)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Idiosynkratische Lebertoxizität
Tolvaptan wurde mit idiosynkratischen Zunahmen der Alanin- und Aspartat-Aminotransferase (ALT und AST) Spiegel und in seltenen Fällen mit einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins (BT) in Verbindung gebracht.
Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung mit Tolvaptan in ADPKD wurde über akutes Leberversagen, das eine Lebertransplantation erforderte, berichtet.
In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit ADPKD wurde eine Erhöhung (> 3 x obere Normgrenze) [ULN]) der ALT in 4,4% der Patienten (42/958), die Tolvaptan und bei 1,0% der Patienten (5/484), die Placebo erhielten, und eine Erhöhung der AST (> 3 x ULN) in 3,1% (30/958) der Patienten, die Tolvaptan und 0,8% der Patienten (4/484), die Placebo erhielten, beobachtet. Bei zwei (2/957, 0,2%) dieser mit Tolvaptan behandelten Patienten und bei einem dritten Patienten aus einer offenen Verlängerungsstudie wurden Erhöhungen der Leberenzyme (> 3 x ULN) mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins (> 2 x ULN) beobachtet. Die Zeit, nach der Leberzellschäden (ALT-Erhöhungen> 3 x ULN) entstanden, war 3 bis 14 Monate nach Beginn der Behandlung. Diese Erhöhungen waren reversibel, und die ALT verringerte sich innerhalb von 1 bis 4 Monaten wieder auf Werte <3 x ULN. Obwohl sich diese gleichzeitigen Erhöhungen mit dem Absetzen von Tolvaptan zurückbildeten, kennzeichnen sie doch ein Potential für signifikante Leberschäden. Ähnliche Veränderungen mit anderen Arzneimitteln besitzen das Potential, irreversible und möglicherweise lebensbedrohliche Leberschäden zu verursachen.
Ärzte, die das Arzneimittel verordnen, müssen alle unten aufgeführten
Sicherheitsmassnahmen einhalten.
Um das Risiko von erheblichen und/oder irreversiblen Leberschäden zu verringern, sind Bluttests zur Bestimmung der Lebertransaminasen und des Bilirubins vor Beginn der Behandlung mit Jinarc, danach monatlich für 18 Monate und danach regelmässig alle 3 Monate erforderlich. Die gleichzeitige Überwachung auf Symptome, die auf Leberschäden hinweisen können (wie Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Beschwerden im rechten Oberbauch, Erbrechen, Fieber, Hautausschlag, Juckreiz, dunkler Urin oder Gelbsucht), wird empfohlen.
Wenn bei einem Patienten vor Beginn der Behandlung abnormale ALT-, AST- oder Gesamtbilirubin-Werte festgestellt werden, die die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen des Arzneimittels erfüllen (siehe unten), ist die Anwendung von Tolvaptan kontraindiziert (siehe Kapitel „Kontraindikationen“). Im Falle von abnormalen Ausgangswerten unter den Grenzwerten für ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung kann mit der Behandlung nur begonnen werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt. In diesen Fällen muss die Leberfunktion häufiger kontrolliert werden. Es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen.
Während der ersten 18 Monate der Behandlung kann Jinarc nur Patienten verabreicht werden, deren Arzt festgestellt hat, dass die Leberfunktion die Fortsetzung der Therapie erlaubt.
Sobald während der Behandlung Symptome oder Anzeichen festgestellt werden, die auf einen Leberschaden hinweisen, oder wenn abnormale ALT- oder AST-Erhöhungen festgestellt werden, muss die Behandlung mit Jinarc sofort unterbrochen werden und es müssen unverzüglich Wiederholungstests einschliesslich ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase (AP) durchgeführt werden (im Idealfall innerhalb von 48-72 Stunden). Die Tests müssen häufiger wiederholt werden, bis sich die Symptome/Zeichen/Laboranomalien stabilisiert oder normalisiert haben, so dass die Behandlung mit Jinarc wieder aufgenommen werden kann.
Aktuelle klinische Erfahrungen zeigen, dass die Therapie mit Jinarc bei bestätigten anhaltenden oder steigenden Transaminase-Werten unterbrochen und dauerhaft abgesetzt werden muss, wenn deutliche Erhöhungen und/oder klinische Symptome eines Leberschadens persistieren. Für ein dauerhaftes Absetzen gelten die folgenden empfohlenen Richtwerte:
·ALT > 8-mal ULN
·ALT > 5-mal ULN für mehr als 2 Wochen
·ALT > 3-mal ULN und (BT > 2-mal ULN oder International Normalized Ratio [INR] > 1,5)
·ALT > 3-mal ULN mit persistierenden Symptomen einer Leberschädigung (die weiter oben beschrieben wurden).
Wenn die ALT- und AST-Werte unter dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) bleiben, kann die Therapie mit Jinarc unter häufiger Überwachung mit der gleichen oder einer niedrigeren Dosierung vorsichtig erneut begonnen werden, da sich die Transaminase-Werte während der Therapie bei einigen Patienten zu stabilisieren scheinen.
Hinweis
Zugang zu Wasser: Tolvaptan kann Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, wie z.B. Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie (siehe Kapitel „Unerwünschte Wirkungen“).
Deshalb müssen die Patienten Zugang zu Wasser (oder wässrigen Flüssigkeiten) haben und in der Lage sein, diese Flüssigkeiten in ausreichender Menge zu trinken. Die Patienten müssen angewiesen werden, bei den ersten Anzeichen von Durst, Wasser oder andere wässrige Flüssigkeiten zu trinken, um übermässigen Durst oder Dehydrierung zu vermeiden.
Darüber hinaus müssen die Patienten vor dem Schlafengehen 1-2 Gläser Flüssigkeit trinken, unabhängig davon, ob sie Durst haben oder nicht und den Flüssigkeitsverlust über Nacht bei jedem nächtlichen Wasserlassen ausgleichen.
Dehydrierung
Während der Einnahme von Tolvaptan muss der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weil die Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydration, die einen Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung darstellt, führen kann. Wenn Dehydration bemerkt wird, müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Erkrankungen, die eine geeignete Flüssigkeitsaufnahme beeinträchtigen oder ein erhöhtes Risiko für Wasserverlust z.B. bei Erbrechen oder Durchfall haben, geboten.
Harnausflussobstruktion
Der Harnabgang muss sichergestellt sein. Patienten mit partieller Harnausflussbehinderung, beispielsweise Patienten mit Prostatahypertrophie oder Miktionstörungen, weisen ein erhöhtes Risiko für eine akute Retention auf.
Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt
Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten überwacht werden. Die Verabreichung von Tolvaptan induziert eine ausgeprägte Aquarese und kann Austrocknung sowie eine Erhöhung der Natriumspiegel im Serum verursachen (siehe Kapitel „Unerwünschte Wirkungen“), sie ist deshalb kontraindiziert bei hypernatriämischen Patienten (siehe Kapitel „Kontraindikationen“). Daher müssen vor und nach Beginn der Behandlung mit Tolvaptan das Serum-Kreatinin und die Elektrolyte untersucht werden und es muss auf Symptome einer Elektrolytstörung (z.B. Schwindel, Ohnmacht, Herzklopfen, Verwirrung, Schwäche, Gangunsicherheit, Hyperreflexie, Krämpfe, Koma) geachtet werden.
Während einer Langzeitbehandlung müssen die Elektrolyte mindestens alle drei Monate kontrolliert werden.
Abnormale Serumnatriumspiegel
Störungen des Natriumgleichgewichts (Hyponatriämie oder Hypernatriämie) müssen vor der Einleitung einer Therapie mit Tolvaptan korrigiert werden.
Eine potente Aquarese (free water clearance) kann eine Hypernatriämie auslösen, die zu unerwünschten neurologischen Ereignissen führen kann. Wenn das Serumnatrium über den normalen Bereich ansteigt, sollte die Tolvaptandosis angepasst und das Serumnatrium sorgfältig überwacht werden.
Anaphylaxie
Nach der Markteinführung wurden nach der Verabreichung von Tolvaptan sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (einschliesslich anaphylaktischem Schock und generalisiertem Hautausschlag) berichtet. Diese Art der Reaktion trat nach der ersten Verabreichung von Tolvaptan auf.
Bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z. B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) sind, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren (siehe „Kontraindikationen “).
Sollte eine anaphylaktische Reaktion oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, muss die Anwendung von Tolvaptan unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Da Überempfindlichkeit eine Kontraindikation ist (siehe Kapitel „Kontraindikationen“), darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schweren allergischen Reaktionen nicht wieder aufgenommen werden.
Lactose
Jinarc enthält Lactose als einen der sonstigen Bestandteile. Patienten mit seltenen erblichen Unverträglichkeiten wie Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Diabetes mellitus
Bei Diabetikern mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z.B. über 300 mg/dl) kann Pseudohyponatriämie auftreten. Diese Erkrankung ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschliessen.
Tolvaptan kann Hyperglykämie verursachen. Deshalb ist bei Diabetikern, die mit Tolvaptan behandelt werden, eine vorsichtige Behandlung erforderlich. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu.
Erhöhte Harnsäurewerte
Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit ADPKD wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961, 2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483, 1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalität auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Jinarc und abhängig von den auftretenden Symptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.
Wirkung von Tolvaptan auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
Eine reversible Reduzierung der GFR wurde in Studien mit ADPKD bei Einleitung der Tolvaptan-Behandlung beobachtet.
CYP3A- und P-gp-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A- und P-gp-Induktoren führt zu stark erniedrigten Plasmakonzentrationen von Tolvaptan (siehe Interaktionen), was zu Verlust der Wirksamkeit führen kann. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3A- und P-gp-Induktoren zu vermeiden.

Interaktionen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan
CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mässige (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starke (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) CYP3A-Hemmer sind, erhöht die Exposition gegenüber Tolvaptan. Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan und Ketoconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve (AUC) um 440% und der maximal beobachteten Plasmakonzentration (Cmax) um 248%.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und Grapefruitsaft, einem mittelstarken bis starken CYP3A-Hemmer, verdoppelte sich die Spitzenkonzentration (Cmax) von Tolvaptan. Tolvaptan darf nicht in Kombination mit Grapefruitsaft eingenommen werden.
Falls die gleichzeitige Einnahme von mittelstarken bis starken CYP3A-Hemmern unbedingt erforderlich sein sollte, wird empfohlen, die Tolvaptan-Dosis zu reduzieren (siehe Kapitel „Dosierung/Anwendung“). Bei Patienten, die mit mittelstarken oder starken CYP3A-Inhibitoren behandelt werden, ist äusserste Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Inhibitoren häufiger als einmal pro Tag eingenommen werden.
CYP3Aund P-gp-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die potente CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampicin) sind, verringert die Exposition und Wirksamkeit von Tolvaptan. Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Rifampicin reduziert die Cmax und die AUC für Tolvaptan um ca. 85%. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3A- und P-gp-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut) zu vermeiden.
Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen
Aus kontrollierten Studien mit gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und hypertoner Kochsalzlösung, oralen Natriumformulierungen und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, liegen keine Erfahrungen vor. Arzneimittel mit einem hohen Natriumgehalt, wie z.B. analgetische Brausepräparate und bestimmte natriumhaltige Mittel gegen Verdauungsstörungen, können ebenfalls die Natriumkonzentration im Serum erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, kann das Risiko erhöhen, dass sich eine Hypernatriämie (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). entwickelt und wird daher nicht empfohlen.
Diuretika
Es wurden keine umfangreichen Studien mit Tolvaptan in Kombination mit Diuretika bei ADPKD durchgeführt. Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Schleifen- und Thiaziddiuretika keine synergistische oder additive Wirkung zu haben scheint, kann jede Arzneimittelklasse potentiell zu schwerer Dehydration führen, was einen Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung darstellt. Bei Hinweisen auf Dehydration oder Nierenfunktionsstörung müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und/oder der Diuretika, Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr, Untersuchung und Behandlung anderer möglicher Ursachen von Nierenfunktionsstörung oder Dehydration.
Wirkung von Tolvaptan auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
CYP3A-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit CYP3A-Substraten kann zu einer erhöhten Exposition dieser CYP3A-Substate führen. Tolvaptan erhöhte die Plasmaspiegel und Exposition von Lovastatin um das 1,3- bis 1,5-Fache, während die Plasmaspiegel von Amiodaron kaum beeinflusst wurden. Daher ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und CYP3A-Substraten, besonders wenn es sich um Substanzen mit engem therapeutischem Fenster handelt.
CYP2C9 Substrate
Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit Warfarin führte zu einer leichten Erhöhung der Exposition von Warfarin um das 1,09-fache. Ein stärkerer Interaktionseffekt bei der maximalen therapeutischen Dosis von Tolvaptan ist möglich. Deshalb ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan mit CYP2C9 Substraten mit engem therapeutischem Fenster (z.B. Phenytoin).
Transporter-Substrate
In-Vitro-Studien deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein ist (Pgp). Invitro-Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen Oxobutyrat-Metaboliten das Potenzial haben BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT3 und BSEP zu hemmen.
Wenn OATP1B1- und OATP1B3-Substrate (z.B. Statine wie Rosuvastatin und Pitavastatin), OAT3-Substrate (z.B. Methotrexat, Ciprofloxacin), BCRP-Substrate (z.B. Sulfasalazin) oder OCT1-Substrate (z.B. Metformin) gleichzeitig mit Tolvaptan angewendet werden, muss dabei vorsichtig vorgegangen werden und die Patienten müssen auf übermässige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.
Statine, die häufig in der Tolvaptan-Phase-3-Pivot-Studie verwendet wurden (z.B. Rosuvastatin und Pitavastatin) sind OATP1B1- oder OATP1B3-Substrate; während der Phase-3-Pivot-Studie für Tolvaptan wurde jedoch bei ADPKD kein Unterschied im UE-Profil beobachtet.
P-gp Substrate
Die Steady-state-Konzentrationen des P-gp Substrats Digoxin waren bei gleichzeitiger Verabreichung mit mehreren Tolvaptan-Dosen von 60 mg täglich erhöht (1,3-facher Anstieg der maximal beobachteten Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2-facher Anstieg der AUC im Dosierintervall. Bei Patienten, die Digoxin oder andere Pgp-Substrate mit enger therapeutischer Wirkung (z.B. Dabigatran) erhalten, ist deshalb bei gleichzeitiger Behandlung mit Tolvaptan Vorsicht geboten, und sie sollten auf übermässige Wirkungen untersucht werden.
Diuretika oder nicht diuretische Antihypertensiva
In den Studien mit ADPKD wurden keine Routinemessungen des Blutdrucks im Stehen durchgeführt. Daher kann das Risiko von Orthostasesyndrom/lageabhängiger Hypotonie aufgrund einer pharmakodynamischen Wechselwirkung mit Tolvaptan nicht ausgeschlossen werden.
Gleichzeitige Verabreichung mit Vasopressin-Analoga
Zusätzlich zu seiner aquaretischen Wirkung auf die Nieren kann Tolvaptan vaskuläre Vasopressin-V2-Rezeptoren, die an der Freisetzung von Gerinnungsfaktoren (z.B. Von-Willebrand-Faktor) aus den Endothelzellen beteiligt sind, unterdrücken. Deshalb kann bei Patienten, die solche Analoga zur Prävention oder Kontrolle von Blutungen erhalten, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tolvaptan die Wirkung von Vasopressin-Analoga, wie Desmopressin, abgeschwächt werden. Es wird nicht empfohlen, Jinarc zusammen mit Vasopressin-Analoga zu verabreichen.
Tabak- und Alkoholkonsum
Die Daten zu Tabak- oder Alkoholkonsum in ADPKD-Studien sind zu beschränkt, um mögliche Wechselwirkungen von Tabak oder Alkohol auf die Wirksamkeit und Sicherheit der ADPKD-Behandlung mit Tolvaptan zu bestimmen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Tolvaptan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Kapitel „Präklinische Daten“). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Jinarc für ausreichenden Empfängnisschutz sorgen. Jinarc darf in der Schwangerschaft nicht verwendet werden (siehe Kapitel „Kontraindikationen“).
Stillperiode
Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan bei Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tolvaptan in die Muttermilch übergeht.
Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Jinarc ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Kapitel „Kontraindikationen“).
Fertilität
Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Kapitel „Präklinische Daten“). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Jinarc hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel, Asthenie oder Ermüdung auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die pharmakodynamisch vorhersehbaren und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie, die bei ca. 55%, 38%, 29% bzw. 23% der Patienten auftreten. Tolvaptan wurde ausserdem mit idiosynkratischen Zunahmen der Alanin- und Aspartat-Aminotransferase (ALT und AST) Spiegel und in seltenen Fällen mit einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins (BT) in Verbindung gebracht.
Auflistung der Nebenwirkungen
Das Nebenwirkungsprofil von Tolvaptan für die Indikation ADPKD beruht auf einer klinischen Studien-Datenbank mit 1444 behandelten Patienten (961 Patienten, die mit Tolvaptan behandelt wurden, und 483 Patienten, die Placebo erhielten) und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Nebenwirkungen, die mit Tolvaptan in den klinischen ADPKD-Studien berichtet werden, sind nach Organklassen (MedDRA) und Häufigkeiten, aufgeführt.
Die Häufigkeit ist definiert als:
«sehr häufig» ( ³1/10), «häufig» ( ³1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (³1/1000 bis <1/100); «selten» (≥ 1/10‘000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10‘000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Polydipsie (10%)
Häufig: Dehydratation, Hypernatriämie, verminderter Appetit, Hyperurikämie, Hyperglykämie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (25%), Schwindel (11%)
Herzerkrankungen
Häufig: Herzklopfen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Durchfall (13%), Mundtrockenheit (16%)
Häufig: Bauchschmerzen, Blähungen, Verstopfung, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: Gestörte Leberfunktion
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Exanthem, Juckreiz
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Sehr häufig: Nykturie (29%), Pollakisurie (23%), Polyurie (38%)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (14%), Durst (55%)
Häufig: Asthenie
Untersuchungen
Häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Gewichtsabnahme
Gelegentlich: Erhöhtes Bilirubin
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen
Um das Risiko von erheblichen oder irreversiblen Leberschäden zu verringern, sind Bluttests zur Bestimmung der Lebertransaminasen vor Beginn der Behandlung mit Jinarc, anschliessend monatlich für 18 Monate und danach regelmässig alle 3 Monate erforderlich (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Die häufigsten Nebenwirkungen werden durch den Wasserverlust verursacht. Es ist daher entscheidend, dass die Patienten Zugang zu Wasser haben und in der Lage sind, ausreichende Mengen an Flüssigkeiten zu trinken. Bei Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden, muss der Volumenstatus überwacht werden, um eine Dehydrierung zu verhindern (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Post-Marketing Erfahrung
Folgende Nebenwirkungen wurden nach dem Inverkehrbringen während der Überwachung von Tolvaptan mit Zulassung für andere Indikationen gemeldet.
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock, generalisierter Hautausschlag
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Überdosierung

Einzeldosen bis zu 480 mg (4-mal die maximal empfohlene Tagesdosis) und mehrfache Dosen bis zu 300 mg pro Tag für 5 Tage wurden in klinischen Studien an gesunden Probanden gut vertragen. Es gibt kein spezifisches Antidot für Tolvaptan. Die Anzeichen und Symptome einer akuten Überdosierung umfassen die ausgeprägten Wirkungen, die aufgrund des pharmakologischen Profils zu erwarten sind: ein Anstieg der Natriumkonzentration im Serum, Polyurie, Durst und Austrocknung/Hypovolämie.
Bei Ratten und Hunden wurde nach Verabreichung von oralen Einzeldosen von 2000 mg/kg (maximal mögliche Dosis) keine Mortalität beobachtet. Eine orale Einzeldosis von 2000 mg/kg war bei Mäusen tödlich und die Toxizitätssymptome der betroffenen Mäuse umfassten verminderte lokomotorische Aktivität, schwankenden Gang, Tremor und Hypothermie.
Bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosierung von Tolvaptan wird die Überwachung der Vitalparameter, der Elektrolyt-Konzentrationen, des EKGs und des Flüssigkeitsstatus empfohlen. Ein geeigneter Ersatz von Wasser und/oder Elektrolyten muss verabreicht werden, bis die Aquarese abklingt. Wegen seiner hohen Bindungsaffinität an menschliche Plasmaproteine (> 98%) lässt sich Tolvaptan wahrscheinlich nicht durch Dialyse aus dem Körper entfernen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C03XA01
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Pharmakotherapeutische Gruppe: Vasopressin-Antagonisten
Tolvaptan ist ein Vasopressin-Antagonist, der speziell die Bindung von Arginin-Vasopressin (AVP) an den V2-Rezeptoren der distalen Teile des Nephrons blockiert. Die Affinität von Tolvaptan für den menschlichen V2-Rezeptor beträgt das 1,8-Fache des nativen AVP.
Die pharmakodynamischen Wirkungen von Tolvaptan wurden bei gesunden Probanden und ADPKD-Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im CKD-Stadium 1 bis 4 bestimmt. Die Wirkungen auf die freie Wasser-Clearance und das Urinvolumen zeigen sich bei allen CKD-Stadien, wobei eine geringere Wirkung bei den späteren Stadien beobachtet wurde, was mit der abnehmenden Zahl vollständig funktionierender Nephrone übereinstimmt. Akute Verringerungen des mittleren Nierengesamtvolumens wurden auch nach dreiwöchiger Therapie in allen CKD-Stadien beobachtet, wobei die Spanne von -4,6% bei CKD-Stadium 1 bis -1,9% bei CKD-Stadium 4 reichte.
Klinische Wirksamkeit
Der primäre Fokus des klinischen Programms bei der Entwicklung der Tolvaptan-Tabletten für die Behandlung von ADPKD war eine einzige zentrale, multinationale, randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie, in der die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit eines oralen Behandlungsregimes mit einer geteilten Dosis Tolvaptan (titriert zwischen 60 mg/Tag und 120 mg/Tag) im Vergleich mit Placebo bei 1445 erwachsenen Patienten mit ADPKD untersucht wurde. Insgesamt wurden weltweit 14 klinische Studien mit Tolvaptan zur Behandlung von ADPKD durchgeführt, dabei handelte es sich um 8 Studien in den USA, 1 in den Niederlanden, 3 in Japan, 1 in Korea und die multinationale Phase-3-Zulassungsstudie.
An der Phase-3-Pivotstudie (TEMPO 3:4, 156-04-251) nahmen Teilnehmer aus 129 Prüfzentren in Nord- und Südamerika, Japan, Europa und anderen Ländern teil. Die primäre Zielsetzung dieser Studie bestand in der Bewertung der langfristigen Wirksamkeit bei ADPKD durch die Änderungsrate (%) des Gesamtnierenvolumens (TKV) bei mit Tolvaptan behandelten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Teilnehmern. In dieser Studie wurden insgesamt 1445 erwachsene Patienten (im Alter von 18-50 Jahren) mit Anzeichen von rasch fortschreitender ADPKD im Frühstadium (entsprechend den modifizierten Ravine-Kriterien, Gesamtnierenvolumen ≥ 750 ml, geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min) im Verhältnis 2:1 in die Behandlung mit Tolvaptan oder Placebo randomisiert. Die Patienten wurden bis zu drei Jahre lang behandelt.
Die Gruppen mit Tolvaptan (n=961) und Placebo (n=484) wurden geschlechtsspezifisch angeglichen und das Durchschnittsalter betrug 39 Jahre. Nach den Einschlusskriterien wurden Patienten identifiziert, bei denen bei Behandlungsbeginn eine frühe Krankheitsprogression vorlag. Bei Behandlungsbeginn hatten die Patienten eine durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 82 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), bei 79% lag Hypertonie vor und das mittlere Gesamtnierenvolumen betrug 1692 ml (grössenbereinigt 972 ml/m). Etwa 35% der Patienten befanden sich im CKD-Stadium 1, 48% im CKD-Stadium 2 und 17% im CKD-Stadium 3 (eGFRCKD-EPI). Diese Kriterien waren hilfreich, um der Studienpopulation Patienten mit rasch fortschreitender Erkrankung hinzuzufügen. Die Analyse von Teilgruppen auf Basis von Stratifizierungskriterien (Alter, Gesamtnierenvolumen, GFR, Albuminurie, Hypertonie) liess hingegen darauf schliessen, dass das Vorliegen solcher Risikofaktoren in jüngeren Altersgruppen eine raschere Progression der Krankheit prognostiziert.
Die Ergebnisse des primären Endpunkts, die Änderungsrate des Gesamtnierenvolumens der in die Tolvaptan-Gruppe randomisierten Teilnehmer (als Prozentsatz normalisiert) gegenüber der Änderungsrate bei den mit Placebo behandelten Teilnehmern, waren statistisch hoch signifikant. Die Anstiegsrate des Gesamtnierenvolumens über drei Jahre war signifikant geringer bei den mit Tolvaptan behandelten Teilnehmern als bei den Teilnehmern, die Placebo erhielten: jeweils 2,80% pro Jahr gegenüber 5,51% pro Jahr (Verhältnis des geometrischen Mittels 0,974; 95% KI 0,969 bis 0,980; p < 0,0001).
Die vorgegebenen sekundären Endpunkte wurden sequenziell getestet. Der sekundäre kombinierte Hauptendpunkt (ADPKD-Progression) war die Zeit bis zu verschiedenen klinischen Progressionsereignissen:
1) abnehmende Nierenfunktion (definiert als anhaltende [über mindestens zwei Wochen reproduzierte] 25%ige Verringerung des reziproken Serumkreatinin-Werts während der Behandlung [vom Ende der Titration bis zum letzten Besuch während der Behandlungsphase])
2) medizinisch signifikante Nierenschmerzen (definiert als Zustand, der eine Krankschreibung, Reserveanalgetika, narkotische und antinozizeptive, radiologische oder chirurgische Verfahren erfordert)
3) zunehmende Hypertonie
4) zunehmende Albuminurie
Die relative Rate der Ereignisse in Verbindung mit ADPKD wurde bei den mit Tolvaptan behandelten Patienten um 13,5% gesenkt (Hazardrate, 0,87; 95% KI, 0,78 bis 0,97; p=0,0095).
Das Ergebnis des sekundären kombinierten Hauptendpunkts wird vor allem den Auswirkungen der abnehmenden Nierenfunktion und den medizinisch signifikanten Nierenschmerzen zugeschrieben. Die Ereignisse bezüglich der Nierenfunktion hatten bei Tolvaptan eine 61,4% geringere Wahrscheinlichkeit als bei Placebo (Hazardrate, 0,39; 95% KI, 0,26 bis 0,57; nominal p <0,0001), während die Ereignisse bezüglich Nierenschmerzen bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine 35,8% geringere Wahrscheinlichkeit aufwiesen (Hazardrate, 0,64; 95% KI, 0,47 bis 0,89; nominal p=0,007). Dagegen hatte Tolvaptan keine Wirkung auf das Fortschreiten von Hypertonie oder Albuminurie.
Zurzeit liegen keine Daten vor, die zeigen ob die Langzeittherapie mit Tolvaptan die Rate des Nierenfunktionsverlusts verlangsamt und den klinischen Ausgang von ADPKD beeinflusst, einschliesslich des verzögerten Einsetzens von terminaler Nierenerkrankung.
Es fand keine Genotypisierung der Patienten zur Aufteilung in ADPKD Typ 1 und 2 statt und es ist nicht bekannt, ob die Wirksamkeit von Tolvaptan in diesen Teilgruppen vergleichbar ist.
In der multizentrischen, internationalen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-3-Entzugsstudie 156-13-210 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan (45 bis 120 mg/Tag) gegenüber Placebo bei Patienten verglichen, die Tolvaptan während einer fünfwöchigen Titrations- und Anlaufphase tolerieren konnten. In der Studie wurde ein randomisiertes Entzugsdesign verwendet, um Patienten einzuschliessen, die Tolvaptan während eines 5-wöchigen einfach verblindeten Prä-Randomisierungszeitraums, bestehend aus einer 2-wöchigen Titrationsphase und einer 3-wöchigen Anlaufphase, tolerieren konnten. Das Design wurde verwendet, um die Auswirkungen des vorzeitigen Therapieabbruchs und somit fehlender Daten auf die Studienendpunkte zu minimieren.
Insgesamt wurden 1.370 Patienten (18–65 Jahre) mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) und einer eGFR zwischen 25 und 65 ml/min/1,73 m2, wenn sie jünger als 56 Jahre waren, oder einer eGFR zwischen 25 und 44 ml/min/1,73 m2 und einem eGFR-Abfall > 2,0 ml/min/1,73 m2/Jahr, wenn sie zwischen 56 und 65 Jahre alt waren, entweder auf Tolvaptan (n = 683) oder Placebo (n = 687) randomisiert und über einen Zeitraum von 12 Monaten behandelt.
Bei den randomisierten Studienteilnehmern betrug die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn 41 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-Formel) und das bei 318 (23 %) Studienteilnehmern verfügbare, anamnestische Nierengesamtvolumen (Totak Kidney Volume; TKV-Wert) lag bei durchschnittlich 2.026 ml. Etwa 5 %, 75 % bzw. 20 % hatten eine eGFR von mindestens 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 2) oder eine eGFR von weniger als 60 aber mehr als 30 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 3) bzw. weniger als 30 aber mehr als 15 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 4). Das CKD-Stadium 3 kann weiter unterteilt werden in Stadium 3a bei 30 % (eGFR 45 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) und Stadium 3b bei 45 % (eGFR 30 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 45 ml/min/1,73 m2).
Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von ihrem Ausgangswert ohne Therapie bis zur Kontrolle nach Behandlungsende. Bei Patienten, die mit Tolvaptan behandelt wurden, war die Reduktion der eGFR signifikant geringer als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (p < 0,0001). Der in dieser Studie beobachtete Unterschied in der eGFR-Veränderung durch die Behandlung beträgt 1,27 ml/min/1,73 m2, was einer 35%igen Verringerung der LS (least squares) - Mittelwerte in der eGFR von -2,34 ml/min/1,73 m2 in der Tolvaptangruppe im Vergleich zu -3,61 ml/min/1,73 m2 in der Placebogruppe im Verlauf eines Jahres entspricht. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war ein Vergleich der Wirksamkeit von Tolvaptan im Vergleich zu Placebo im Hinblick auf eine Verringerung des Abfalls der annualisierten eGFR über alle gemessenen Zeitpunkte in der Studie. Diese Daten zeigten ebenfalls einen signifikanten Nutzen von Tolvaptan gegenüber Placebo (p < 0,0001).
Die Untergruppenanalyse der primären und sekundären Endpunkte nach CKD-Stadium ergab bei Studienteilnehmern mit den Stadien 2, 3a, 3b und 4 zu Studienbeginn ähnliche, konsistente Behandlungseffekte im Vergleich zu Placebo.
Eine vordefinierte Untergruppenanalyse deutete darauf hin, dass Tolvaptan eine geringere Wirksamkeit bei Patienten, die älter als 55 Jahre sind, hatte. Diese Patienten stellten eine kleine Untergruppe mit einem deutlich langsameren Abfall der eGFR dar.

Pharmakokinetik

Resorption
Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell resorbiert, wobei die Spitzenplasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56%. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die Spitzenkonzentrationen von Tolvaptan bis zu 2fach, ohne jedoch die AUC zu verändern. Auch wenn die klinische Relevanz dieser Feststellung nicht bekannt ist, sollte die Morgendosis nüchtern eingenommen werden, um nicht unnötig das Risiko einer Steigerung der maximalen Konzentration zu vergrössern (siehe Kapitel „Dosierung/Anwendung“).Nach oralen Einzeldosen von ³ 300 mg scheinen die Spitzenplasmakonzentrationen ein Plateau zu erreichen, das möglicherweise auf eine Sättigung der Absorption zurückzuführen ist.
Verteilung
Tolvaptan bindet reversibel (98%) an Plasmaproteine. Das apparenteVerteilungsvolumen von Tolvaptan ist dosisabhängig. Gemäss Populationsmodeling mit allen Dosierungen wird die Vc/F bei 142 l (CV 36%) geschätzt und die Schätzung für die tägliche Dosis von 120 mg liegt bei 163 l (CV 34%).
Metabolismus und EliminationTolvaptan wird vorwiegend metabolisch, zum Grossteil von CYP3A eliminiert. Vierzehn Metabolite wurden in Plasma, Urin und Fäzes identifiziert, wobei alle ausser einem von CYP3A verstoffwechselt wurden. Ausserdem existieren noch weitere nicht identifizierte Metaboliten in kleinen Mengen. In einer Massenbilanzstudie wurde Oxobuttersäure als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wo er 52.5% der Gesamtradioaktivität ausmachte, während Tolvaptan nur 2.8% der Gesamtradioaktivität im Plasma ausmachte. Alle anderen Metabolite sind in geringeren Konzentrationen als Tolvaptan im Plasma vorhanden.
Alle identifizierten Metabolite verfügen über keine oder schwache Wirkung als Antagonist für humane V2-Rezeptoren, wenn man sie mit Tolvaptan vergleicht. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tolvaptan beträgt ca. 8 Stunden und Steady-State-Konzentrationen von Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht. Der Hauptmetabolit Oxobuttersäure hat eine Halbwertszeit von ~180 Stunden und akkumuliert deshalb im Steady-State stark.
In einer Massenbilanzstudie mit radioaktiv markiertem Tolvaptan wurden 40% der radioaktiven Dosis im Urin wiedergefunden. Weniger als 1% der Dosis wurde in Form des intakten Wirkstoffs und der Rest in Form von Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. 59% der radioaktiven Dosis wurde in den Fäzes gefunden. 13.7% der Dosis wurden in Form von unverändertem Wirkstoff, 9% der Dosis in Form des Hauptmetaboliten Hydroxybuttersäure und der Rest in Form anderer Metaboliten in den Fäzes ausgeschieden.
Linearität
Nach oralen Einzeldosen stiegen die Cmax-Werte von 30 bis 240 mg weniger als dosisproportional und erreichten ein Plateau bei Dosen von 240 bis 480 mg. Die AUC steigt linear.
Nach mehreren Dosen von 300 mg einmal täglich war die Tolvaptan- AUC verglichen mit einer Dosis von 30 mg nur 6,4fach erhöht. Bei ADPKD-Patienten, die aufgeteilte Dosierungen von 30, 60 und 120 mg/Tag erhalten, steigt die Tolvaptan-Konzentration (AUC) linear.
Pharmakokinetik bei besonderen Populationen
Die Clearance von Tolvaptan wird durch das Alter nicht signifikant beeinflusst.
Die Wirkung einer leicht oder mässig eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen A und B) auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan wurde an 87 Patienten mit Lebererkrankungen verschiedenen Ursprungs untersucht. Für Dosen im Bereich von 5 bis 60 mg wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Clearance beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) liegen nur in sehr begrenztem Umfang Informationen vor.
In einer Analyse zur Gruppenpharmakokinetik bei Patienten mit Leberödem waren die AUC-Werte von Tolvaptan bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) und leichter oder mässiger (Child-Pugh-Klasse A und B) Leberinsuffizienz 3,1 bzw. 2,3 Mal so hoch wie bei gesunden Personen.
In einer Populationspharmakokinetik-Analyse bei Patienten mit ADPKD waren die Tolvaptan-Konzentrationen im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht, während die Nierenfunktion unter eine eGFR von 60 ml/min/1,73 m2 zurückging. Ein Rückgang der eGFRCKD-EPI von 72,2 auf 9,79 (ml/min/1,73 m2) ging einher mit einer 32%igen Verringerung der Gesamtkörper-Clearance.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
Bei Kaninchen, die 1000 mg/kg/Tag (die 2.6-fache Exposition gegenüber der Dosis für den Menschen von 120 mg/Tag auf AUC-Basis) erhielten, wurde Teratogenität beobachtet. Bei Kaninchen wurden bei 300 mg/kg/Tag (ungefähr die 1.2-fache Exposition gegenüber der Dosis für den Menschen von 120 mg/Tag auf AUC-Basis) keine teratogenen Wirkungen beobachtet.
In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten wurden bei der hohen Dosis von 1000 mg/kg/Tag verzögerte Ossifikation und verringertes Körpergewicht der Jungtiere beobachtet.
Zwei Fertilitätsstudien an Ratten zeigten Auswirkungen auf die Elterngeneration (reduzierte Nahrungsaufnahme und geringere Zunahme des Körpergewichts und Speichelfluss), aber Tolvaptan beeinträchtigte weder die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen Tieren, noch wurden Auswirkungen auf die Föten festgestellt. Bei weiblichen Tieren wurden in beiden Studien abnormale Östruszyklen beobachtet.
Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level, höchste Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung) für Auswirkungen auf die Fortpflanzung bei weiblichen Ratten (100 mg/kg/Tag) betrug etwa das 3.2- fache der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis von 120 mg/Tag auf AUC-Basis.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Nicht über 30°C und in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen, lagern.

Zulassungsnummer

65676 (Swissmedic).

Packungen

15 mg Tabletten: Packungen zu 28 dreieckigen Tabletten (A)
30 mg Tabletten: Packungen zu 28 runden Tabletten (A)
45 mg + 15 mg Tabletten: Packungen zu 56 Tabletten (28 viereckige + 28 dreieckige Tabletten) (A)
60 mg + 30 mg Tabletten: Packungen zu 56 Tabletten (28 rechteckige + 28 runde Tabletten) (A)
90 mg + 30 mg Tabletten: Packungen zu 56 Tabletten (28 fünfeckige + 28 runde Tabletten) (A)

Zulassungsinhaberin

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH
8152 Opfikon

Stand der Information

August 2019

2020 ©ywesee GmbH
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