Zusammensetzung

Cariprazin (als Cariprazinhydrochlorid)
Reagila 1,5 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Titandioxid (E 171), Gelatine, schwarze Tinte (enthält schwarzes Eisenoxid (E 172), Schellack (E 904), gereinigtes Wasser, Propylenglykol, Kaliumhydroxid).
Reagila 3 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Allurarot AC (E 129) 0,0003 mg, Brillantblau FCF (E 133), Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E 172), Gelatine, schwarze Tinte (enthält schwarzes Eisenoxid (E 172), Schellack (E 904), gereinigtes Wasser, Propylenglykol, Kaliumhydroxid).
Reagila 4,5 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Allurarot AC (E 129) 0,0008 mg, Brillantblau FCF (E 133), Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E 172), Gelatine, weisse Tinte (enthält Schellack (E 904), Titandioxid (E 171), Propylenglykol, Simeticon).
Reagila 6 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Brillantblau FCF (E 133), Allurarot AC (E 129) 0,0096 mg, Titandioxid (E 171), Gelatine, schwarze Tinte (enthält schwarzes Eisenoxid (E 172), Schellack (E 904), gereinigtes Wasser, Propylenglykol, Kaliumhydroxid).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reagila ist ein atypisches Antipsychotikum, das indiziert ist zur Behandlung der Schizophrenie bei erwachsenen Patienten.

Dosierung/Anwendung

Schizophrenie
Die empfohlene Anfangsdosis von Cariprazin beträgt 1,5 mg einmal täglich.
Anschliessend kann die Dosis, sofern erforderlich, langsam in 1,5-mg-Schritten bis zur Maximaldosis von 6 mg/Tag gesteigert werden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes beibehalten werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Reagila und seinen aktiven Metaboliten werden Änderungen der Dosis über mehrere Wochen hinweg nicht vollständig im Plasma widergespiegelt. Die Patienten sind nach dem Beginn der Behandlung mit Reagila sowie nach jeder Änderung der Dosis mehrere Wochen lang im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen und das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen (siehe „Pharmakokinetik”).
Umstellung von anderen Antipsychotika auf Reagila
Bei der Umstellung von einem anderen Antipsychotikum auf Reagila ist eine sukzessive Kreuztitration in Betracht zu ziehen, wobei die vorherige Behandlung sukzessive abgesetzt und gleichzeitig die Behandlung mit Reagila eingeleitet wird.
Umstellung von Reagila auf ein anderes Antipsychotikum
Bei der Umstellung von Reagila auf ein anderes Antipsychotikum ist keine sukzessive Kreuztitration erforderlich; die Behandlung mit dem neuen Antipsychotikum wird in der geringsten Dosis initiiert, während Reagila gleichzeitig abgesetzt wird. Es gilt zu beachten, dass die Plasmakonzentration von Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten in ungefähr 1 Woche um 50 % abnimmt (siehe „Pharmakokinetik“).
Vergessene Einnahme
Falls der Patient bzw. die Patientin eine Einnahme vergessen hat, muss er/sie diese so schnell wie möglich nachholen. Wenn es jedoch schon fast Zeit für die nächste Einnahme ist, sollte die vergessene Einnahme übersprungen werden und die nächste Einnahme sollte nach dem regulären Einnahmeschema erfolgen. Es wird nicht empfohlen, eine doppelte Dosis einzunehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 9) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reagila wurden bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 10 bis 15) nicht untersucht. Die Anwendung von Reagila wird bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz nicht empfohlen (siehe „Pharmakokinetik“).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min und < 89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reagila wurden bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) nicht untersucht. Die Anwendung von Reagila wird bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe „Pharmakokinetik“).
Ältere Patienten
Die verfügbaren Daten zu älteren Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren, die mit Cariprazin behandelt wurden, reichen nicht aus, um bestimmen zu können, ob diese Patienten anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere Patienten oder nicht. Bei der Wahl der Dosis für ältere Patienten ist erhöhte Vorsicht geboten.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reagila bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Reagila ist zum Einnehmen bestimmt und wird einmal täglich zur gleichen Tageszeit mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss „Zusammensetzung“.
Gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren (siehe „Interaktionen“).
Gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren (siehe „Interaktionen“).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Suizidalität
Die Möglichkeit von Suizidalität (Suizidgedanken, Suizidversuch, vollendeter Suizid) gehört zu psychotischen Erkrankungen. Sie wird im Allgemeinen frühzeitig nach dem Beginn oder Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet. Bei Patienten mit hohem Risiko sollte die antipsychotische Therapie von einer engmaschigen Überwachung begleitet werden.
Akathisie, Unruhe
Eine häufig auftretende Nebenwirkung von Antipsychotika ist Akathisie und Unruhe. Bei Akathisie handelt es sich um eine Bewegungsstörung, die charakterisiert ist durch ein Gefühl innerer Unruhe und ein zwingendes Bedürfnis, ständig in Bewegung zu bleiben, sowie durch Handlungen wie Wippen im Stand oder im Sitzen, Heben der Füsse wie beim Gehen auf der Stelle und das Übereinanderschlagen und wieder Nebeneinanderstellen der Beine im Sitzen. Da Cariprazin Akathisie und Unruhe hervorruft, sollte es bei Patienten, die anfällig für eine Akathisie sind oder bereits Symptome einer Akathisie zeigen, mit Vorsicht angewendet werden. Akathisie tritt frühzeitig während der Behandlung auf. Aus diesem Grund ist eine engmaschige Überwachung während der ersten Behandlungsphase wichtig. Zu den Präventivmassnahmen gehört eine langsame Auftitrierung; zu den Behandlungsmassnahmen gehört eine langsame Herabtitrierung von Reagila oder Anti-EPS-Arzneimitteln. Die Dosis kann auf der Grundlage des individuellen Ansprechens und der Verträglichkeit verändert werden (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
Tardive Dyskinesie
Bei der tardiven Dyskinesie handelt es sich um ein Syndrom, das bei Patienten unter antipsychotischer Behandlung auftreten kann, bei dem es zu potenziell irreversiblen, rhythmischen, unwillkürlichen Bewegungen vorwiegend der Zunge und/oder des Gesichts kommt. Sollten Zeichen und Symptome einer tardiven Dyskinesie bei einem mit Reagila behandelten Patienten auftreten, sollte ein Absetzen in Erwägung gezogen werden.
Parkinson-Krankheit
Bei der Verordnung für Patienten mit Parkinson-Krankheit können antipsychotische Arzneimittel die zugrundeliegende Erkrankung und die Symptome der Parkinson-Krankheit verschlechtern. Bei der Verordnung von Reagila für Patienten mit Parkinson-Krankheit sollten Ärzte daher die Risiken gegenüber dem Nutzen abwägen.
Augensymptome/Katarakt
In den präklinischen Studien zu Cariprazin wurden bei Hunden Linsentrübungen/Katarakte festgestellt. In klinischen Studien mit Cariprazin wurden auch beim Menschen Linsenveränderungen und mehrere Fälle von Katarakt festgestellt (siehe „Unerwünschte Wirkungen“ und „Präklinische Daten“). Ein Kausalzusammenhang zwischen der Anwendung von Cariprazin und diesen Fällen konnte nicht hergestellt werden. Patienten, die Symptome entwickeln, die möglicherweise mit einem Katarakt in Zusammenhang stehen, sollten eine ophthalmologische Untersuchung erhalten und die Weiterführung der Behandlung sollte neu evaluiert werden.
Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
Beim malignen neuroleptischen Syndrom (MNS) handelt es sich um einen potenziell tödlichen Symptomkomplex, der mit der Einnahme von Antipsychotika in Zusammenhang gebracht wird. Klinische Manifestationen eines MNS sind hohes Fieber, Muskelrigidität, erhöhte Kreatinphosphokinasespiegel im Serum, Bewusstseinsveränderungen und Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere Zeichen können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Entwickelt ein Patient Zeichen und Symptome, die auf ein MNS hindeuten, oder unklares hohes Fieber ohne die weiteren klinischen Manifestationen eines MNS, muss Cariprazin sofort abgesetzt werden.
Krampfanfälle und Konvulsionen
Bei Patienten mit Krampfanfällen oder anderen Umständen in der Anamnese, die möglicherweise die Anfallsschwelle herabsetzen, sollte Reagila mit Vorsicht angewendet werden.
Ältere Patienten mit Demenz
Reagila wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht und wird zur Behandlung von älteren Patienten mit Demenz aufgrund des erhöhten Gesamtmortalitätsrisikos nicht empfohlen.
Schlaganfallrisiko
In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Prüfungen zu atypischen Antipsychotika wurde bei der Demenz-Population ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Nebenwirkungen beobachtet. Der diesem erhöhten Risiko zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko bei anderen Antipsychotika oder anderen Patientenpopulationen kann nicht ausgeschlossen werden. Reagila sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden.
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Veränderungen des Blutdrucks
Reagila kann orthostatische Hypotonie sowie Hypertonie hervorrufen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Reagila sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, die für Veränderungen des Blutdrucks prädisponieren, mit Vorsicht angewendet werden. Der Blutdruck sollte überwacht werden.
Veränderungen im EKG
Bei Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, kann es zu einer Verlängerung des QT-Intervalls kommen.
In einer klinischen Prüfung zur Beurteilung der Verlängerung des QT-Intervalls wurde unter Reagila im Vergleich mit Placebo keine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“). In klinischen Studien wurden nur wenige, nicht schwerwiegende, Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls unter Cariprazin beschrieben (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Daher sollte Reagila bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Familienanamnese sowie bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die eine Verlängerung des QT-Intervalls hervorrufen könnten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
Venöse Thromboembolie (VTE)
In Zusammenhang mit antipsychotischen Arzneimitteln wurden Fälle von venöser Thromboembolie berichtet. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Reagila identifiziert und Präventivmassnahmen ergriffen werden.
Hyperglykämie und Diabetes mellitus
Bei Patienten mit der gesicherten Diagnose Diabetes mellitus oder bei Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z.B. Adipositas, Diabetes mellitus in der Familienanamnese), bei denen die Behandlung mit atypischen Antipsychotika begonnen wird, sollte der Serumglukosespiegel überwacht werden. In klinischen Prüfungen wurden unter Reagila glukosebezogene unerwünschte Wirkungen beschrieben (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Reagila sowie mindestens 10 Wochen nach dem Behandlungsende äusserst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe „Interaktionen“ und „Schwangerschaft/Stillzeit“).
Gewichtszunahme
Bei der Anwendung von atypischen Antipsychotika einschliesslich Reagila wurde eine Gewichtszunahme beobachtet. Bei den Patienten sollte regelmässig das Gewicht überwacht werden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
Azofarbstoff in Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln
Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln enthalten den Azofarbstoff Allurarot AC (E 129). Allurarot AC (E 129) kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Cariprazin
Der Metabolismus von Reagila (Cariprazin) und seinen aktiven Hauptmetaboliten Desmethylcariprazin (DCAR) und Didesmethylcariprazin (DDCAR) findet hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Masse durch CYP2D6 vermittelt statt.
Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten sind keine Substrate des P-Glykoproteins (Pgp), der organischen Anionentransporter OATP1B1 oder OATP1B3 oder von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Dies lässt darauf schliessen, dass eine Wechselwirkung von Cariprazin mit Inhibitoren von Pgp, OATP1B1, OATP1B3 und BRCP unwahrscheinlich ist.
CYP3A4-Inhibitoren
Ketoconazol, ein starker CYP3A4-Inhibitor, rief bei der kurzzeitigen gleichzeitigen Anwendung (über 4 Tage) einen Anstieg der Plasmaexposition von Gesamt-Cariprazin (Summe aus Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten) auf das Zweifache hervor, und zwar bei Berücksichtigung der ungebundenen oder der ungebundenen plus der gebundenen Anteile.
Aufgrund der langen Halbwertzeit der aktiven Anteile von Cariprazin ist bei einer längeren gleichzeitigen Anwendung ein weiterer Anstieg der Plasmaexposition von Gesamt-Cariprazin zu erwarten. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil) kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“). Der Konsum von Grapefruitsaft sollte vermieden werden.
CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken und moderaten CYP3A4-Induktoren kann zu einer erheblichen Verringerung der Gesamt-Cariprazinexposition führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
CYP2D6-Inhibitoren
CYP2D6-vermittelte Stoffwechselwege spielen bei der Metabolisierung von Cariprazin nur eine geringe Rolle, der Hauptweg verläuft über CYP3A4. Daher haben CYP2D6-Inhibitoren vermutlich keine klinisch relevante Wirkung auf den Metabolismus von Cariprazin.
Einfluss von Cariprazin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
In vitro kam es durch Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten zu keiner Induktion der Enzyme CYP1A2 und CYP2B6 und zu keiner Inhibition von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4. Eine Induktion von CYP3A4 durch Cariprazin kann hingegen nicht ausgeschlossen werden.
In vitro kam es durch Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten zu keiner Inhibition der Transportproteine OATP1B1, OATP1B3, BCRP, des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) und der organischen Anionentransporter 1 und 3 (OAT1 und OAT3). Durch DCAR und DDCAR kam es zu keiner Inhibition des Transportproteins Pgp, während Cariprazin ein intestinaler Pgp-Inhibitor ist.
P-Glykoprotein(Pgp)-Substrate
Bei Cariprazin handelt es sich in seiner theoretischen maximalen intestinalen Konzentration in vitro um einen Pgp-Inhibitor. Die klinischen Konsequenzen dieser Wirkung sind noch nicht vollumfänglich klar, die Anwendung von Pgp-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite, wie Dabigatran und Digoxin, könnte jedoch eine zusätzliche Überwachung und Dosisanpassung erforderlich machen.
Hormonelle Kontrazeptiva
In einer Studie zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln hatte eine 28-tägige Behandlung mit Cariprazin in einer Dosierung von 6 mg täglich keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) gezeigt.
Pharmakodynamische Interaktionen
Aufgrund der primären Wirkung von Cariprazin auf das zentrale Nervensystem sollte Reagila in Kombination mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln und Alkohol mit Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption
Frauen im gebärfähigen Alter muss mitgeteilt werden, dass eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Reagila vermieden werden muss. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung sowie mindestens 10 Wochen nach der letzten Dosis Reagila äusserst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Cariprazin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe „Präklinische Daten“).
Die Anwendung von Reagila während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Kontrazeptiva anwenden, wird nicht empfohlen. Aufgrund der langsamen Eliminierung der aktiven Anteile sollte nach dem Absetzen der Cariprazinbehandlung mindestens 10 Wochen lang eine Kontrazeption erfolgen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Reagila (Cariprazin) oder seine aktiven Hauptmetaboliten in die Muttermilch übergehen. Cariprazin und seine Metaboliten wurden bei Ratten während der Säugezeit in die Muttermilch ausgeschieden (siehe „Präklinische Daten“). Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Reagila unterbrochen werden.
Fertilität
Die Wirkung von Reagila auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. In Studien an Ratten wurde die Fertilität bei männlichen Ratten nicht beeinflusst, jedoch in weiblichen Ratten (siehe „Präklinische Daten“).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Reagila hat einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Die Patienten sollten davor gewarnt werden, gefährliche Maschinen, einschliesslich Kraftfahrzeuge, zu bedienen, bis sie sicher sind, dass die Behandlung mit Reagila auf sie keinen negativen Einfluss hat.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) unter Reagila im Dosisbereich (1,5–6 mg) waren Akathisie (19 %) und Parkinsonismus (17,5 %). Die meisten Ereignisse waren leichten bis mittleren Schweregrads.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) auf Grundlage gepoolter Daten aus Studien zu Cariprazin bei Schizophrenie sind nach MedDRA-Systemorganklasse und unter Verwendung der bevorzugten Bezeichnungen (Preferred Terms) dargestellt.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
„sehr häufig“ (≥1/10)
„häufig“ (≥1/100, <1/10),
„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
„sehr selten“ (<1/10‘000)
„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Schizophrenie
Das Sicherheitsprofil von Cariprazin wurde an etwa 2000 mit Cariprazin behandelten Patienten mit Schizophrenie in einer therapeutischen Dosierung von 1,5 mg bis 6 mg auf der Grundlage mehrerer klinischer Kurz- und Langzeitstudien untersucht.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie, Eosinophilie
Selten: Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeit
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Thyreotropin im Blut erniedrigt
Selten: Hypothyreose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme, verminderter Appetit, Appetitsteigerung, Dyslipidämie
Gelegentlich:Anomaler Natriumspiegel im Blut, erhöhter Glukosespiegel im Blut, Diabetes mellitus
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlafstörungen1, Angst
Gelegentlich: Suizidales Verhalten, Delirium, Depression, verminderte Libido, gesteigerte Libido, Erektionsstörung
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Akathisie2, Parkinsonismus3
Häufig: Sedierung, Schwindelgefühl, Dystonie4, extrapyramidale Erkrankungen und Bewegungsstörungen5
Gelegentlich: Lethargie, Dysästhesie, Dyskinesie6, tardive Dyskinesie
Selten: Krampfanfälle/Konvulsion, Amnesie, Aphasie
Häufigkeit nicht bekannt: Malignes neuroleptisches Syndrom
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommenes Sehen
Gelegentlich: Augenreizung, erhöhter intraokulärer Druck, Akkommodationsfehler, verminderte Sehschärfe
Selten: Photophobie, Katarakt
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo
Herzerkrankungen
Häufig: Tachyarrhythmie
Gelegentlich: Erkrankungen des Reizleitungssystems, Bradyarrhythmie, QT-Verlängerung im EKG, anomale T-Welle im EKG
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie
Gelegentlich: Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Schluckauf
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Obstipation, Erbrechen
Gelegentlich: Gastroösophageale Refluxerkrankung
Selten: Dysphagie
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Bilirubin im Blut erhöht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
Selten: Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Dysurie, Pollakisurie
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit”)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Ermüdung
Gelegentlich: Durst
1Schlafstörungen: Schlaflosigkeit, abnorme Träume/Alptraum, Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus, Dyssomnie, Hypersomnie, Einschlafstörung, Durchschlafstörung, Alptraum, Schlafstörungen, Schlafwandeln, vorzeitiges Erwachen
2Akathisie: Akathisie, psychomotorische Hyperaktivität, Unruhe,
3Parkinsonismus: Akinesie, Bradykinesie, Bradyphrenie, Negro-Zeichen, extrapyramidale Erkrankung, Gangstörung, Hypokinesie, Gelenksteife, Tremor, Maskengesicht, Muskelrigidität, muskuloskelettale Steifigkeit, Nackenrigidität, Parkinsonismus
4Dystonie: Blepharospasmus, Dystonie, Muskelspannung, oro-mandibuläre Dystonie, Torticollis, Trismus
5Sonstige extrapyramidale Erkrankungen und Bewegungsstörungen: Gleichgewichtsstörung, Bruxismus, Sabbern, Dysarthrie, Gangabweichung, anomaler Glabellareflex, Hyporeflexie, Bewegungsstörung, Syndrom der ruhelosen Beine (Restlesslegs-Syndrom), Hypersalivation, Störung der Zungenbeweglichkeit
6Dyskinesie: Choreoathetose, Dyskinesie, Grimassieren, Blickkrampf, Hervorstehen der Zunge
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Linsentrübung/Katarakt
In präklinischen Studien wurde das Auftreten von Katarakten unter Reagila beobachtet (siehe „Präklinische Daten“). Daher wurden die Patienten in den klinischen Studien engmaschig mittels Spaltlampenuntersuchung auf das Auftreten eines Katarakts überwacht und Patienten mit bestehenden Katarakten wurden ausgeschlossen. Im klinischen Entwicklungsprogramm von Reagila wurden 16/6850 Kataraktfälle gemeldet, was einer Inzidenzrate von 0,2 % über einen Zeitraum von bis zu 23 Monaten entspricht. Diese Katarakt-Fälle waren durch geringfügige Linsentrübungen und keine Beeinträchtigung des Sehvermögens gekennzeichnet. Bei einigen dieser Patienten lagen weitere beeinflussende Faktoren vor.
Extrapyramidale Symptome (EPS)
In gepoolten Studien zu Schizophrenie im therapeutischen Dosisbereich lag die Inzidenz EPS-bedingter Ereignisse bei 30,5 %. Der Anteil an Akathisie betrug 44,4 % aller EPS. Die meisten EPS-Fälle waren leichten bis mittleren Schweregrads und konnten mit den gängigen Anti-EPS-Arzneimitteln bewältigt werden. Die Rate an Abbrüchen aufgrund von EPS-bedingten UAW war gering.
Venöse Thromboembolie (VTE)
Unter der Anwendung von Antipsychotika wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschliesslich Fällen von Lungenembolie und tiefer Beinvenenthrombose, berichtet – Häufigkeit nicht bekannt.
Erhöhte Leber-Transaminasen
Bei der Behandlung mit Antipsychotika werden häufig erhöhte Leber-Transaminasen (ALT, AST) beobachtet. In den klinischen Studien zu Cariprazin betrug die Inzidenz an unerwünschten Arzneimittelreaktionen in Zusammenhang mit einer Erhöhung der ALT- und AST-Werte bei den Patienten unter Cariprazin 2,2 %, unter Risperidon 1,6 % und unter Placebo 0,4 %. Bei keinem der mit Cariprazin behandelten Patienten kam es zu einer Schädigung der Leber.
QT-Verlängerung
In einer klinischen Prüfung zur Beurteilung der Verlängerung des QT-Intervalls wurde unter Reagila im Vergleich mit Placebo keine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt (siehe „Eigenschaften/ Wirkungen“). In anderen klinischen Studien wurden nur wenige, nicht schwerwiegende Fälle von QT-Verlängerung unter Reagila beschrieben. Während der offenen Langzeitbehandlungsphase zeigten 3 Patienten (0,4 %) einen QTcB-Wert von > 500 ms, wobei einer von ihnen auch einen QTcF-Wert von > 500 ms aufwies. Eine Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 7 Patienten (1 %) für den QTcB-Wert und bei 2 Patienten (0,3 %) für den QTcF-Wert beobachtet. In der Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung der Wirkung wurde während der offenen Phase eine Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei 12 Patienten (1,6 %) für den QTcB-Wert und bei 4 Patienten (0,5 %) für den QTcF-Wert beobachtet. In der doppelblinden Behandlungsphase wurde eine Verlängerung des QTcB-Werts von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei 3 Patienten (3,1 %) unter Reagila und 2 Patienten (2 %) unter Placebo beobachtet.
Stoffwechselanomalien
Serumglukosespiegel
In den Placebo kontrollierten Kurz- und Langzeitstudien zu Schizophrenie wurde kein klinisch signifikanter Unterschied in der mittleren Veränderung der Nüchternserumglukose zwischen dem Ausgangszeitpunkt und dem Endpunkt (change from baseline to endpoint — CfBE) zwischen mit Cariprazin und Placebo behandelten Patienten festgestellt. In der Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung des Effekts hatten 4,3 % der Placebo-Gruppe und 8,6 % der Cariprazin-Gruppe potenziell klinisch relevante Nüchternglukose-Werte (PCS; definiert als das 1,2-fache der Obergrenze des Normalbereichs).
In der Studie zur Negativsymptomatik war der CFBE-Wert in der Cariprazin- und Risperidon-Behandlungsgruppe vergleichbar: Die potenziell klinisch relevanten Werte für Risperidon und Cariprazin im Hinblick auf Nüchternglukose waren 9,6 % bzw. 4,5 %.
Serumlipidspiegel
In den Placebo kontrollierten, 6-wöchigen Studien zu Schizophrenie waren die mittlere Veränderung und die eindeutigen Verschiebungen zwischen dem Ausgangszeitpunkt und dem Endpunkt in Hinblick auf Cholesterin und Triglyzeride bei mit Cariprazin behandelten Patienten mit denen der mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar. In der Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung des Effekts wurde in Hinblick auf die Lipidparameter kein klinisch relevanter Unterschied der mittleren Veränderung zwischen dem Ausgangszeitpunkt und dem Endpunkt zwischen Cariprazin und Placebo gemessen.
Körpergewicht
In den Kurzzeitstudien kam es in der Cariprazin-Gruppe zu einer etwas stärkeren mittleren Zunahme des Körpergewichts (1 kg) als in der Placebo-Gruppe (0,3 kg).
In der Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung der Wirkung gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Hinblick auf die Veränderung des Körpergewichts zwischen dem Ausgangszeitpunkt und dem Behandlungsende (0,9 kg unter Placebo und 1,1 kg unter Cariprazin). Insgesamt betrug die mittlere Veränderung vom Ausgangszeitpunkt bis zum Ende in Hinblick auf das Körpergewicht in der gepoolten Langzeitstudie 1,7 kg nach 26 Wochen und 1 kg nach 54 Wochen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Eine versehentliche akute Überdosierung (48 mg/Tag) wurde bei einem einzigen Patienten berichtet. Bei diesem Patienten kam es zu einem Orthostase-Syndrom und zu Sedierung. Der Patient erholte sich noch am selben Tag vollständig.
Behandlung
Die Behandlung einer Überdosierung sollte sich auf unterstützende Massnahmen konzentrieren, einschliesslich Freihaltung der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung, sowie auf eine symptomatische Behandlung. Es sollte sofort ein Monitoring der kardiovaskulären Funktionen inklusive einer kontinuierlichen elektrokardiographischen Überwachung zur Identifizierung möglicher Arrhythmien eingeleitet werden. Beim Vorliegen schwerer extrapyramidaler Symptome sollten anticholinerge Arzneimittel verabreicht werden. Da Cariprazin eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass Hämodialyse in der Behandlung einer Überdosierung von Nutzen ist. Die engmaschige ärztliche Überwachung und das Monitoring sollten so lange fortgeführt werden, bis der Patient sich erholt hat.
Es gibt kein spezifisches Antidot zu Cariprazin.

Eigenschaften/Wirkungen

N05AX15
Der Wirkmechanismus von Cariprazin ist nicht vollständig bekannt. Der therapeutische Effekt von Cariprazin wird jedoch möglicherweise über eine Kombination aus einer partialagonistischen Aktivität an den Dopamin-D3-, Dopamin-D2- (Ki-Werte von 0,085–0,3 nM bzw. 0,49–0,71 nM) und Serotonin-5-HT1A-Rezeptoren (Ki-Werte von 1,4–2,6 nM) und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5-HT2B-, Serotonin-5-HT2A- und Histamin-H1-Rezeptoren (Ki-Werte von 0,58–1,1 nM, 18,8 nM und 23,3 nM) vermittelt. Cariprazin weist eine niedrige Affinität zu den Serotonin-5-HT2C-Rezeptoren und den α1-Adrenozeptoren auf (Ki-Werte von 134 nM und 155 nM). Cariprazin besitzt keine nennenswerte Affinität zu cholinergen Muskarinrezeptoren (IC50 > 1.000 nM). Die beiden aktiven Hauptmetaboliten, Desmethylcariprazin und Didesmethylcariprazin, besitzen in vitro ein ähnliches Rezeptorbindungs- und funktionelles Aktivitätsprofil wie die Muttersubstanz.
Präklinische in vivo-Studien haben gezeigt, dass Cariprazin in pharmakologisch wirksamen Dosen D3-Rezeptoren in ähnlichem Masse wie D2-Rezeptoren besetzt.
Bei Patienten mit Schizophrenie, die Cariprazin 15 Tage lang innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs anwendeten, kam es zu einer dosisabhängigen Besetzung von D3- und D2-Rezeptoren im Gehirn (mit bevorzugter Besetzung in Regionen mit höherer D3-Expression).
Die Wirkungen von Cariprazin in Hinblick auf das QT-Intervall wurden bei Patienten mit Schizophrenie oder mit einer schizoaffektiven Störung untersucht. Es wurden Beurteilungen von zwölfstündigen Holter-EKGs bei 129 Patienten zum Ausgangszeitpunkt (Baseline) und im Fliessgleichgewicht (Steady State) durchgeführt. Nach der Anwendung supratherapeutischer Dosen (9 mg/Tag und 18 mg/Tag) wurde keine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Bei keinem Patienten kam es unter Anwendung von Cariprazin gegenüber dem Ausgangswert zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls ≥ 60 ms und bei keinem Patienten der Studie kam es zu einem QTc-Intervall > 500 ms.
Schizophrenie
Die Wirksamkeit von Cariprazin wurde im Dosen von 1,5 bis 9 mg/Tag nachgewiesen, wobei höhere Dosen im Vergleich zu niedrigeren Dosisgruppen eine grössere Wirksamkeit zeigten. Eine dosisabhängige Zunahme gewisser unerwünschter Wirkungen, insbesondere oberhalb von 6 mg, war zu beobachten. Daher beträgt die maximale empfohlene Dosis 6 mg/Tag.
Die Wirksamkeit von Cariprazin in der Behandlung von akuter Schizophrenie wurde in drei multizentrischen, 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo kontrollierten Studien bei 711, 604 bzw. 439 Patienten im Alter zwischen 18 und 60 Jahren nachgewiesen. In zwei Studien wurde ein aktiver Kontrollarm einbezogen (4 mg Risperidon oder 10 mg Aripiprazol), um die Assay-Sensitivität zu untersuchen. In allen drei Studien war Cariprazin dem Placebo hinsichtlich des PANSS-Gesamt-Scores (Positive and Negative Syndrome Scale) (Tabelle 1) und des Scores auf der CGI-S-Skala (Clinical Global Impression – Severity), die als primäre und sekundäre Wirksamkeitsparameter verwendet wurden, überlegen.
Die Ergebnisse für den primären Endpunkt sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst. Die Ergebnisse für den sekundären Endpunkt (CGI) und weitere Endpunkte (einschliesslich der Reduktion des PANSS-Gesamt-Scores um 30 % - Studie 1: PL18,9 %, CAR 1,5 mg 31,4 %, CAR 3 mg 35,7 %, CAR 4,5 mg 35,9 %; Studie 2: PL 19,5 %, CAR 3 mg 24,5 %, CAR 6 mg 31,8 %; Studie 3: PL 24,8 %) sind im Einklang mit den Ergebnissen des primären Endpunktes.
Tabelle 1. Veränderung des PANSS-Gesamt-Scores vom Ausgangswert bis Woche 6 in Studien zu akuten Exazerbationen der Schizophrenie – ITT-Population

KI = Konfidenzintervall; ITT = Intention-To-Treat; PANSS =Positive and Negative Syndrome Scale
Wirksamkeit bei Langzeitanwendung
In einer klinischen Langzeitstudie wurde die Aufrechterhaltung des antipsychotischen Effekts untersucht. Bei allen Patienten (n = 751) der Intenttotreat-Population kam es zu einer akuten Exazerbation der Schizophrenie und die Patienten wurden über einen Zeitraum von 8 Wochen mit Cariprazin (3–9 mg) behandelt. Sie wurden dann während weiterer 12 Wochen mit der gleichen Dosis des Arzneimittels stabilisiert. Die Patienten, die dann in doppelblinder Weise randomisiert wurden (n = 200), setzten die Behandlung mit Cariprazin entweder fort oder erhielten ein Placebo, bis bei ihnen Anzeichen oder Symptome, die einem Rezidiv entsprechen, auftraten. Die Dauer der doppelblinden Behandlungsphase (DBP) war variabel, mit einem Maximum von 72 Wochen und einem Minimum von 26 Wochen oder bis zur vorzeitigen Beendigung, einschliesslich eines Rezidiv-Ereignisses. Bis zum Ende der Studie kam es bei 47,5 % der Patienten, die Placebo erhalten hatten, und bei 24,8 % der Patienten, die Cariprazin erhalten hatten, zu einem Rezidiv der schizophrenen Symptome. Die Zeit bis zum Rezidiv war in der Cariprazin-Gruppe signifikant länger als in der Placebo-Gruppe (p = 0,001).
Wirksamkeit bei Schizophrenie-Patienten mit überwiegender Negativsymptomatik
Die Wirksamkeit von Cariprazin in der Behandlung von Negativsymptomen der Schizophrenie wurde in einer 26-wöchigen, doppelblinden, Risperidon-kontrollierten klinischen Studie untersucht. In die Studie wurden Patienten mit anhaltender (über mindestens 6 Monate) überwiegender Negativsymptomatik (überwiegend Negativsymptome und geringe Positivsymptome) eingeschlossen. Patienten mit sekundärer Negativsymptomatik, wie mittelschwere bis schwere depressive Symptome oder klinisch relevante Parkinsonismus wurden ausgeschlossen.
Es wurde eine statistisch signifikante Differenz (p = 0,002) zugunsten von Cariprazin gegenüber Risperidon ab der 14. Woche in Hinblick auf die Veränderung des primären Wirksamkeitsparameters, nämlich des PANSS-Faktor score für Negativsymptome (PANSS-FNS), beobachtet. Die mittleren Änderungen im PANSS-FNS gegenüber Baseline in Woche 26 waren -8,9 und -7,4 für Cariprazin bzw. Risperidon. Die paarweise Differenz war -1,5 (95 % KI: -2,4; -0,5).
Statistisch signifikante Differenzen zugunsten von Cariprazin gegenüber Risperidon wurden auch in sekundären Wirksamkeitsparametern wie dem Personal and Social Performance (PSP)-Gesamt-Score, der CGI-S (Clinical Global Impression – Severity) und der CGI-I Skala (Clinical Global Impression – Improvement) festgestellt.

Pharmakokinetik

Cariprazin besitzt zwei pharmakologisch aktive Metaboliten, Desmethylcariprazin (DCAR) und Didesmethylcariprazin (DDCAR), die eine ähnliche Aktivität wie Cariprazin aufweisen. Die Cariprazin-Gesamtexposition (Summe von Cariprazin + DCAR und DDCAR) beträgt bei täglicher Anwendung in ~1 Woche annähernd 50 % der Exposition im Steady-State, während 90 % des Steady-State innerhalb von 3 Wochen erreicht werden. Im Steady-State ist die Exposition gegenüber DDCAR etwa zwei- bis dreimal höher als gegenüber Cariprazin; die Exposition gegenüber DCAR beträgt etwa 30 % der Cariprazin-Exposition.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Cariprazin ist nicht bekannt. Cariprazin wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Nach der Gabe mehrerer Dosen sind die Spitzenplasmaspiegel von Cariprazin und den aktiven Hauptmetaboliten im Allgemeinen 3–8 Stunden nach Einnahme der Dosis erreicht.
Die Gabe einer Einzeldosis Cariprazin 1,5 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (900–1.000 Kalorien) hatte keine relevanten Auswirkungen auf die Cmax oder die AUC von Cariprazin (postprandiale Zunahme der AUC0–∞ um 12 % und Abnahme der Cmax um < 5 %, jeweils im Vergleich zum Nüchternzustand). Die Auswirkungen einer Mahlzeit auf die Exposition gegenüber den Metaboliten DCAR und DDCAR waren ebenfalls minimal.
Cariprazin kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.
Auf der Grundlage der Analyse der Populationspharmakokinetik betrug das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Cariprazin 916 l, von DCAR 475 l und von DDCAR 1.568 l, was auf eine weitreichende Verteilung von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten hindeutet. Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten weisen eine hohe Plasmaproteinbindung (CAR 96 bis 97 %, DCAR 94 bis 97 % und DDCAR 92 bis 97 %) auf.
Beim Metabolismus von Cariprazin kommt es zur Demethylierung (DCAR und DDCAR), Hydroxylierung (Hydroxycariprazin, HCAR) und einer Kombination aus Demethylierung und Hydroxylierung (Hydroxydesmethylcariprazin, HDCAR und Hydroxydidesmethylcariprazin, HDDCAR). Die Metaboliten von HCAR, HDCAR und HDDCAR werden anschliessend in ihre entsprechenden Sulfat- und Glucuronid-Konjugate biotransformiert. Ein weiterer Metabolit, Desdichlorophenylpiperazincariprazin(DDCPPCAR)-Säure wird mittels Dealkylierung und anschliessender Oxidierung von Cariprazin gebildet.
Cariprazin wird von CYP3A4 und in geringerem Masse von CYP2D6 zu DCAR und HCAR metabolisiert. DCAR wird von CYP3A4 und in geringerem Masse von CYP2D6 weiter zu DDCAR und HDCAR metabolisiert. DDCAR wird von CYP3A4 weiter zu HDDCAR metabolisiert.
Die Elimination von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten erfolgt hauptsächlich über den Leberstoffwechsel. Es werden 1,2 % der Dosis als unverändertes Cariprazin über den Urin und 3,7 % der Dosis über den Stuhl ausgeschieden.
Die mittlere terminale Halbwertszeit (1–3 Tage bei Cariprazin und DCAR und 13–19 Tage bei DDCAR) ist kein Prädiktor der Zeit bis zum Erreichen des Steady-State oder der Senkung der Plasmakonzentration nach Absetzen der Behandlung. Bei der Behandlung von Patienten mit Cariprazin ist die effektive Halbwertszeit relevanter als die terminale Halbwertszeit. Die effektive (funktionelle) Halbwertszeit beträgt für Cariprazin und DCAR ~2 Tage, für DDCAR 8 Tage und für Gesamt-Cariprazin ~1 Woche. Die Plasmakonzentration von Gesamt-Cariprazin nimmt nach dem Absetzen oder Unterbrechen der Behandlung allmählich ab. Die Plasmakonzentration von Gesamt-Cariprazin nimmt in ~1 Woche um 50 % ab und die Konzentration von Gesamt-Cariprazin nimmt in ~3 Wochen um mehr als 90 % ab.
Linearität/Nicht Linearität
Nach der wiederholten Gabe steigt die Plasmaexposition von Cariprazin und seinen beiden aktiven Hauptmetaboliten, Desmethylcariprazin (DCAR) und Didesmethylcariprazin (DDCAR), proportional über den therapeutischen Dosisbereich von 1,5–6 mg.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurde eine 2-teilige Studie (eine Einzeldosis Cariprazin 1 mg [Teil A] und eine tägliche Dosis Cariprazin 0,5 mg über 14 Tage [Teil B]) bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion unterschiedlichen Schweregrads (Child-Pugh-Klassen A und B) durchgeführt. Im Vergleich mit den gesunden Probanden wiesen die Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nach der Einnahme einer Einzeldosis Cariprazin 1 mg oder einer täglichen Dosis Cariprazin 0,5 mg über 14 Tage eine bis zu ca. 25 % höhere Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Cariprazin und eine bis zu ca. 45 % geringere Exposition gegenüber den aktiven Hauptmetaboliten, Desmethylcariprazin und Didesmethylcariprazin, auf.
Cariprazin wurde nicht bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Nierenfunktionsstörungen
Es wurde ein populationspharmakokinetisches Modell unter Verwendung von Daten von Patienten des klinischen Programms zu Cariprazin bei Schizophrenie mit verschiedenen Nierenfunktionsgraden, einschliesslich einer normalen Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥90 ml/min) sowie einer leichten (CrCl 60–89 ml/min) und mittelschweren (CrCl 30–59 ml/min) Niereninsuffizienz, erstellt. Zwischen der Plasma-Clearance von Cariprazin und der Kreatinin-Clearance wurde kein wesentlicher Zusammenhang festgestellt.
Cariprazin wurde nicht bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) untersucht (siehe „Dosierung/Anwendung”).
Ältere Patienten Geschlecht und ethnische Herkunft
Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede bei den PK-Parametern (AUC und Cmax der Summe von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten) in Hinblick auf Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft. Die Analyse umfasste 2.844 Patienten unterschiedlicher ethnischer Herkunft, 536 Patienten waren zwischen 50 und 65 Jahre alt. Von den 2.844 Patienten waren 933 weiblich (siehe „Dosierung/Anwendung“). Es liegen nur begrenzte Daten zu älteren Patienten im Alter von über 65 Jahren vor.
Rauchen
Da es sich bei Cariprazin nicht um ein Substrat von CYP1A2 handelt, hat das Rauchen voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Cariprazin.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Cariprazin rief nach täglicher oraler Verabreichung über 13 Wochen und/oder 1 Jahr beim Hund beidseitigen Katarakt und sekundäre Veränderungen der Netzhaut (Netzhautablösung und zystische Degeneration) hervor. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für die okuläre Toxizität beim Hund beträgt 2 mg/kg/Tag mit einer Exposition (AUC von Gesamt-Cariprazin), die das 4,2-fache der klinischen AUC-Exposition unter der maximalen für den Menschen empfohlenen Dosis (maximal recommended human dose, MRHD) von 6 mg/Tag beträgt. Die Evidenz deutet darauf hin, dass die Kataraktentwicklung beim Hund sekundär zu signifikanten Abnahmen von Cholesterin und Triglyzerid im Blut stehen. Im Hinblick auf die mögliche Relevanz dieser Befunde im Menschen sollte berücksichtigt werden, dass in den klinischen Studien am Menschen keine signifikanten Reduktionen des Blutcholesterins und der Triglyzeride festgestellt wurden.
Bei Albino-Ratten wurde in der 2-jährigen Studie bei 0,75-7,5 mg/kg/Tag, unter klinisch relevanten Expositionen eine erhöhte Inzidenz an Netzhautdegeneration/-atrophie beobachtet. Dieser Befund ist eine Exazerbation von üblichen Hintergrundläsionen, die mit Verhaltensänderungen und/oder einer erhöhten Überlebensrate verbunden sind, die die Lichtexposition beeinflussen. Dieser Befund ist eine Albino-Ratten spezifische Reaktion, aus der sich kein Risiko für den Menschen ableiten lässt.
Unter klinisch relevanten Expositionen wurde bei Ratten, Hunden und Mäusen eine Phospholipidose (mit oder ohne Entzündung) in der Lunge, und bei Hunden zusätzlich auch in der Nebennierenrinde beschrieben. Bei Hunden, die 1 Jahr lang eine NOAEL-Dosis von 1 mg/kg/Tag erhielten, die dem 2,7-fachen (männlich) und dem 1,7-fachen (weiblich) der klinischen Exposition unter der MRHD entspricht, wurde eine Entzündung der Lunge beobachtet. Am Ende eines 2-monatigen behandlungsfreien Zeitraums, nach Verabreichung einer Dosis von 2 mg/kg/Tag bei einer Exposition, die dem 4,2-fachen der klinischen Exposition unter der MRHD entspricht, wurde keine Entzündung beobachtet; unter höheren Dosen war die Entzündung jedoch nach wie vor vorhanden. Phospholipidose wird oft mit kationisch-amphiphilen Wirkstoffen wie Cariprazin assoziiert. Phospholipidose-assoziierte entzündliche Veränderungen als Folge einer verlängerten Phospholipidose werden oft in chronischen Toxizitätsstudien beobachtet. Die Phospholipidose in den toxikologischen Studien mit Cariprazin war nicht mit einer offensichtlichen Toxizität des Zielorgans assoziiert, und die Veränderungen wie sie bei den Tieren gesehen worden sind, stellen wahrscheinlich kein signifikantes Risiko für Menschen dar.
Genotoxizität
Cariprazin war im In-vitro-Bakterien-Rückmutations-Assay weder mutagen noch im In-vitro-Human-Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest oder im In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronukleus-Assay klastogen. Im In-vitro-Maus-Lymphom-Test wurde bei zytotoxischen Konzentrationen unter den Bedingungen der metabolischen Aktivierung eine erhöhte Mutationsfrequenz beobachtet. Der wichtigste humane Metabolit DDCAR war im In-vitro-Bakterien-Rückmutations-Assay nicht mutagen. Im In-vitro-Human-Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest wurde bei der höchsten Konzentration und vorhandener metabolischer Aktivierung eine erhöhte Inzidenz von strukturellen Chromosomenaberrationen beobachtet. Diese Konzentration war zytotoxisch, da DDCAR den Mitoseindex um 54 % reduzierte. Diese Nachweise deuten auf ein vernachlässigbares, mutagenes Potential sowohl von Cariprazin als auch von DDCAR hin.
Kanzerogenität
Hypertrophie der Nebennierenrinde wurde bei der höchsten Dosis von 7,5 mg/kg/Tag beobachtet (die dem 4,1-fachen (nur weibliche Tiere) der klinischen Exposition unter der MRHD bei Ratten entspricht): die Hypertrophie wurde einerseits in einer 2-jährigen Studie, bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen von Gesamt-Cariprazin in Mäusen beobachtet, die Cariprazin in 6- und 7-wöchigen Dosisfindungsstudien erhielten; und andererseits in einer 6-monatigen Karzinogenitätsstudie an transgenen Mäusen. Bei Hunden wurden in der 1-jährigen Studie bei einem NOAEL von 2 mg/kg/Tag, der einer 4,2-fachen klinischen Exposition unter der MRHD entspricht, reversible Hypertrophie/Hyperplasie und Vakuolisierung/Vesikulation der Nebennierenrinde beobachtet. In Karzinogenitätsstudien kam es nach täglicher oraler Verabreichung von Cariprazin über 2 Jahre an Ratten, und über 6 Monate an Tg.rasH2-Mäusen in Dosen, die auf Basis der AUC bis zu 4- bzw. 19-fache der MRHD entsprachen, nicht zu einem Anstieg der Inzidenz von Tumoren.
Reproduktionstoxizität
Bei weiblichen Ratten wurde unter klinisch relevanten Expositionen gemäß mg/m2 Körperoberfläche, ein negativer Effekt auf Fertilitäts- und Konzeptionsindizes beobachtet. Unter Expositionen bis zum 4,8-fachen der klinischen Expositionen unter der MRHD wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität festgestellt.
Die Gabe von Cariprazin während des Zeitraums der Organogenese bei Ratten in geringeren Expositionen als die Exposition unter der MRHD von 6 mg/Tag führte zu Missbildungen, zu einer geringeren Überlebensrate der Jungtiere und zu Verzögerungen bei der Entwicklung. Bei Kaninchen rief Cariprazin in 5,8-mal so hohen Expositionen wie die klinische Exposition unter der MRHD eine Toxizität bei den Muttertieren, jedoch keine Fetotoxizität hervor.
Die Gabe von Cariprazin in klinisch relevanten Expositionen bei trächtigen Ratten während des Zeitraums der Organogenese, während der Trächtigkeit und während der Säugezeit verringerte die postnatale Überlebensrate, das Geburtsgewicht und das Körpergewicht nach der Entwöhnung bei den Jungtieren der ersten Generation. Darüber hinaus wurden bei Nichtvorliegen einer Toxizität bei den Muttertieren Körperblässe und -kälte sowie Verzögerungen bei der Entwicklung (keine Entwicklung bzw. Unterentwicklung der renalen Papillen und verringerte auditive Schreckreflexe bei männlichen Tieren) beobachtet. Bei den Jungtieren der ersten Generation war die Reproduktionsfähigkeit nicht beeinträchtigt; die Jungtiere der zweiten Generation wiesen jedoch ebenfalls ähnliche klinische Befunde sowie ein niedrigeres Körpergewicht auf.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
Cariprazin und seine Metaboliten wurden bei Ratten während der Säugezeit in die Muttermilch ausgeschieden.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Die Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

66364 (Swissmedic)

Packungen

Reagila 1,5 mg: Hartkapseln 28 und 56. [B]
Reagila 3 mg: Hartkapseln 28 und 56. [B]
Reagila 4,5 mg: Hartkapseln 28 und 56. [B]
Reagila 6 mg: Hartkapseln 28 und 56. [B]

Zulassungsinhaberin

Recordati AG, 6340 Baar

Stand der Information

September 2023