Unerwünschte Wirkungen

Schizophrenie
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (UAW) waren bei Erwachsenen Akathisie (5,6%) und Gewichtszunahme (3,9%), und bei Jugendlichen Übelkeit (6,4%), Somnolenz (4,5 %) und Akathisie (3,6 %). Die unerwünschten Reaktionen waren meist leicht bis mittelschwer und führten in der Regel nicht zu einem Studienabbruch.
Zusammenstellung der unerwünschten Wirkungen
Die Häufigkeit der mit der Brexpiprazol-Therapie verbundenen Nebenwirkungen ist nachstehend aufgeführt. Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden in placebokontrollierten Kurzzeitstudien der Phasen 2 und 3 mit Erwachsenen und relevanten therapeutischen Dosen (2 mg bis 4 mg) sowie in placebokontrollierten Kurzzeitstudien der Phase 3 mit Kindern und Jugendlichen mit relevanten therapeutischen Dosen (1 mg bis 4 mg) berichtet. Alle Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit aufgelistet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die unerwünschten Wirkungen sind innerhalb der Häufigkeitskategorien nach abnehmendem Schweregrad geordnet.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Hautausschlag.
Gelegentlich: Angioödem, Urtikaria, Gesichtsschwellung.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig: Gewichtszunahme, Erhöhung der Kreatinphosphokinase.
Psychiatrische Erkrankungen:
Häufig: Unruhe*.
Gelegentlich: Suizidversuch, Suizidgedanken.
Nicht bekannt: Spielsucht, impulsives Verhalten, Essattacken, Kaufsucht, zwanghaftes Sexualverhalten.
* Unruhe kann mit der pharmakologischen Wirkung von Brexpiprazol zusammenhängen und ist aufgeführt, obwohl die Differenz zu Placebo kleiner war als 0.5%.
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Akathisie, Tremor, Somnolenz**, Schwindel.
Gelegentlich: Parkinsonismus.
Nicht bekannt: Krampfanfälle, malignes neuroleptisches Syndrom#.
** Beinhaltet auch Sedierung und Hypersomnie
# Unerwünschte Wirkungen, die nach der Markteinführung berichtet wurden
Herzerkrankungen
Nicht bekannt: QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Venöse Thromboembolie (einschliesslich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose), orthostatische Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Gelegentlich: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Durchfall, Übelkeit, Mundtrockenheit, Schmerzen im Oberbauch.
Gelegentlich: Zahnkaries, Blähungen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
Häufig: Exanthem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig: Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten.
Gelegentlich: Myalgie.
Nicht bekannt: Rhabdomyolyse.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Schmerzen.
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Nicht bekannt: Arzneimittelentzugssyndrom bei Neugeborenen.
Untersuchungen
Sehr häufig: Erhöhte Prolaktinwerte im Blut.***
Gelegentlich: Erhöhter Blutdruck, erhöhte Triglyceride im Blut, erhöhte Leberenzyme.
*** Die Einstufung erhöhter Prolaktinwerte im Blut basiert auf den Kriterien für potenziell klinisch relevante Werte (PCR) von > 1 × oberer Normwert (ULN).
Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz
Die Sicherheit von REXULTI wurde bei 655 Patienten (Alter 51 bis 90 Jahre) mit Verdachtsdiagnose AAD untersucht, die an drei 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien teilnahmen, in denen REXULTI in Tagesdosen von ≤1 mg (157 Patienten), 2 mg (213 Patienten), 3 mg (153 Patienten) oder flexiblen Dosen zwischen 0,5 und 2 mg (132 Patienten) verabreicht wurde. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die in den 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien berichtet wurden, waren Schlaflosigkeit (3,7 %), Schläfrigkeit (3,4 %),Harnwegsinfektionen (2,6 %) und Diarrhoe (2,0%). Alle Ereignisse traten in der Brexpiprazol-Gruppe häufiger auf als in der Placebo-Gruppe.
Zudem wurden Sicherheitsdaten einer offenen Verlängerungsstudie berücksichtigt: Geeignete Patienten konnten zusätzlich über weitere 12-Wochen an dieser Studie (331-201-00182) mit aktiver Behandlung teilnehmen. Insgesamt wurden 259 Personen für diese Studie untersucht, aufgenommen und behandelt. In der Hauptstudie 331-14-213 (NCT03548584) erhielten 163 Personen Brexpiprazol und 96 Personen ein Placebo. Patienten, die in der Hauptstudie 331-14-213 randomisiert 2 mg/Tag oder 3 mg/Tag erhielten, behielten diese Dosis auch in der Verlängerungsstudie 331-201-00182 bei. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die in der Verlängerungsstudie mit aktiver Behandlung gemeldet wurden, waren Kopfschmerzen (3,5 %),Stürze (2,3 %), Somnolenz (1,9%), Schwindel (1,9%), Nasopharyngitis (1,9%) und Agitiertheit (1,5%).
Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die in den beschriebenen klinischen Studien zur AAD mit Brexpiprazol gemeldeten UAW sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig: Harnwegsinfektion, Pneumonie, Nasopharyngitis.
Gelegentlich: Bronchitis, Blasenentzündung, virale Infektionen der Atemwege.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Gelegentlich: Anämie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig: Gesteigerter Appetit.
Psychiatrische Erkrankungen:
Häufig: Insomnie, Agitiertheit.
Gelegentlich: Verwirrtheit, Halluzinationen, psychomotorische Retardierung.
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Somnolenz, Kopfschmerzen, Schwindel, Bradykinese.
Gelegentlich: Akathisie, extrapyramidale Störungen.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm.
Gefässerkrankungen
Häufig: erhöhter Blutdruck.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Häufig: Atembeschwerden.
Gelegentlich: Nasenbluten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Durchfall, trockener Mund, Übelkeit.
Gelegentlich: Speichelhypersekretion.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
Gelegentlich: Exanthem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig: Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut.
Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Asthenie, Fatigue, Gewichtszunahme.
Gelegentlich: Fieber.
Untersuchungen:
Gelegentlich: Erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Sturz.
Ergänzende Sicherheitsdaten
Brexpiprazol wurde in zusätzlichen, in der Schweiz nicht zugelassenen Indikationen als Zusatztherapie zu Antidepressiva zur Behandlung schwerer depressiver Störungen (MDD) und als Zusatzbehandlung von ADHS untersucht. In diesen Studien fielen folgende, in den zugelassenen Indikationen Schizophrenie und AAD nicht beschriebene unerwünschte Wirkungen auf: Obstipation, Dyspepsie, Angst, Überempfindlichkeit sowie erhöhte Prolaktinspiegel berichtet.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Indikation: Schizophrenie bei Erwachsenen
Andere extrapyramidale Symptome einschliesslich Akathisie
In den Studien 331-10-231 (NCT01396421) und 331-10-230 (NCT01393613) betrug die Häufigkeit von EPS-verwandten Ereignissen (ohne Akathisie Ereignisse) 5,1% bei Patienten unter REXULTI versus 3,5% unter Placebo. Die Häufigkeit von Akathisie Ereignissen betrug 5,4% bei Patienten unter REXULTI versus 4,9% unter Placebo. Neu auftretende Fälle von Akathisie wurden in allen Behandlungsarmen häufiger während der ersten 3 Wochen nach Behandlungsbeginn berichtet und waren leicht bis mittelschwer.
In den Studien 331-10-231 und 331-10-230 wurden die objektiven Skalen Simpson Angus Scale (SAS) für extrapyramidale Symptome, die Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) für Akathisie und die Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) für Dyskinesie eingesetzt. Die mittleren Abweichungen vom Ausgangswert bei der Schlussvisite bei Patienten unter REXULTI auf der SAS, BARS und AIMS (-0,10; 0,02 und -0,08) waren vergleichbar mit denen bei Patienten unter Placebo (0,00; 0,01 und -0,07).Auch in Studie 331-10-232 (NCT01668797) waren die mittleren Abweichungen vom Ausgangswert bei der Schlussvisite auf der SAS, BARS und AIMS vergleichbar bei Patienten unter REXULTI und unter Placebo.
Gewichtszunahme
In den Kurzzeitstudien 331-10-231 und 331-10-230 (siehe Klinische Wirksamkeit) war der Anteil der Patienten mit einer potenziell klinisch relevanten Gewichtszunahme (≥7% des Körpergewichts) 10,5% unter REXULTI 2 mg/Tag und 10,2% unter REXULTI 4 mg/Tag, verglichen mit 4,1% unter Placebo. Die mittlere Gewichtszunahme bei der letzten Visite betrug 1,2 kg in beiden REXULTI Gruppen und 0,2 kg in der Placebo Gruppe.
In Studie 331-10-232 (siehe Klinische Wirksamkeit) betrug der Anteil der Patienten mit einer Gewichtszunahme von ≥7% bei der letzten Visite 3,1% in der REXULTI Gruppe verglichen mit 1,0% in der Placebo Gruppe.
In den offenen Schizophrenie Langzeit-Studien (331-10-237 (NCT01397786), 331-08-210 (NCT01649557), 14644B (NCT01810783)) (siehe Klinische Wirksamkeit) betrug die mittlere Abweichung des Körpergewichts vom Ausgangswert bis zur letzten Visite 1,1 kg. Der Prozentsatz von Patienten mit potentiell klinisch relevanter Gewichtszunahme (≥7%) betrug 18% und 0,4% der Probanden brachen die Behandlung aufgrund der Gewichtszunahme ab.
Indikation: Schizophrenie bei Jugendlichen ab 13 Jahren
Es wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Jugendlichen denen bei Erwachsenen ähneln.
Extrapyramidale Symptome (EPS)
In Kurzzeitstudien war Akathisie die am häufigsten berichtete EPS-bedingte Nebenwirkung in der Brexpiprazol-Gruppe (1 mg/Tag bis 4 mg/Tag) (3,6 %) im Vergleich zu 2,9 % in der Placebogruppe. Weitere EPS-bedingte Nebenwirkungen, die in kontrollierten Kurzzeitstudien mit pädiatrischen Patienten berichtet wurden, waren Muskelsteifigkeit (0,9 %), Hypokinesie (0,9 %) und Tremor (0,9 %).
Akathisie
Die Inzidenz von Akathisie bei mit Brexpiprazol behandelten Kindern und Jugendlichen in einer randomisierten, doppelblinden Kurzzeitstudie betrug 3,6 % gegenüber 2,9 % bei Placebo.
Die Inzidenz von Akathisie in der laufenden, offenen Langzeitstudie betrug 5,1 %. Siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" .
Gewichtszunahme
In einer kontrollierten Kurzzeitstudie betrug der Prozentsatz der Teilnehmer mit klinisch signifikanter Gewichtszunahme (Zunahme des Körpergewichts um ≥7 % gegenüber dem Ausgangswert) 8,2 % in der mit Brexpiprazol behandelten Gruppe, verglichen mit 4,9 % in der Placebogruppe. Die mittlere Gewichtszunahme zwischen dem Ausgangswert und der letzten Untersuchung betrug 0,8 kg bei den mit Brexpiprazol behandelten Teilnehmern und 0,0 kg bei den mit Placebo behandelten Teilnehmern. Zur Anpassung an normales Wachstum wurden Z-Scores abgeleitet (gemessen in Standardabweichungen [SD]), die das natürliche Wachstum von Kindern und Jugendlichen durch Vergleich mit alters- und geschlechtsangepassten Bevölkerungsstandards normalisieren. Eine Z-Score-Änderung <0,5 SD wird als klinisch nicht signifikant angesehen. In dieser Studie wurde in den mit Brexpiprazol und Placebo behandelten Gruppen keine Änderung des mittleren Z-Scores zwischen dem Ausgangswert und der letzten Untersuchung beobachtet. Bei 4,5 % der mit Brexpiprazol und 3,9 % der mit Placebo behandelten Patienten war der alters- und geschlechtsbereinigte Z-Score des Körpergewichts um mindestens 0,5 SD gegenüber dem Ausgangswert erhöht. TEAEs (Gewichtszunahme) wurden bei 1,7 % aller Patienten in der Brexpiprazol-Gruppe im Vergleich zu 3,4 % in der Placebo-Gruppe berichtet.
In der offenen Langzeitstudie betrug der Anteil der Patienten mit klinisch signifikanter Gewichtszunahme (Zunahme des Körpergewichts um ≥7 % gegenüber dem Ausgangswert) bei jedem Besuch 44,6 % in der mit Brexpiprazol behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung des Z-Scores vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch betrug 0,10 SD für das Körpergewicht, während 20 % der Patienten einen Anstieg des alters- und geschlechtsbereinigten Z-Scores des Körpergewichts um mindestens 0,5 SD gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen. Gewichtszunahmebedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE) wurden bei 11,5 % der Probanden beobachtet, während andere gewichtszunahmebedingte TEAE, wie z.B. ein erhöhter BMI und Taillenumfang, jeweils bei einem Probanden auftraten.
Prolaktin
In einer kontrollierten Kurzzeitstudie betrug die Inzidenz erhöhter Prolaktinwerte im Blut 32,4 % in der Brexpiprazol-Gruppe (2 mg bis 4 mg) gegenüber 10,2 % in der Placebo-Gruppe. In der Kurzzeitstudie traten erhöhte Prolaktinwerte häufiger bei Frauen als bei Männern auf (26,8 % vs. 24,5 %). Die Häufigkeit von Prolaktinerhöhungen > 1 × ULN betrug in der Brexpiprazol-Gruppe (2 mg bis 4 mg) 26,8 % bei Frauen gegenüber 6,3 % in der Placebo-Gruppe und 24,5 % bei Männern gegenüber 6 % in der Placebo-Gruppe. In den Langzeitstudien berichteten 1,7 % der Probanden über erhöhte Prolaktinwerte im Blut und 0,7 % der Probanden über Hyperprolaktinämie.
Somnolenz einschliesslich Sedierung und Hypersomnie
In Kurzzeitstudien betrug die Inzidenz von Somnolenz-TEAE (Sedierung, Somnolenz, Hypersomnie) in der Gruppe, die mit Brexpiprazol 2-4 mg behandelt wurde, 7,3 % im Vergleich zu 6,7 % in der Placebo-Gruppe. In einer offenen Langzeitstudie betrug die Inzidenz von Somnolenz-TEAE (Sedierung, Somnolenz, Hypersomnie) 11,9 %. Diese TEAE waren leicht bis mittelschwer.
Suizidales Verhalten
In einer kontrollierten Kurzzeitstudie wurde ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE), das mit suizidalem Verhalten in Zusammenhang stand, bei einem Probanden (0,9 %, ein nicht schwerwiegendes Ereignis) aus der Gruppe berichtet, die mit Brexpiprazol behandelt wurde, und bei keinem Probanden in der Placebogruppe. In einer unverblindeten Langzeitstudie wurden TEAE, die mit suizidalem Verhalten in Zusammenhang standen, bei 8 Probanden (2,7 %) berichtet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Indikation: Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz
Die Inzidenz der gemeldeten EPS-bedingten Nebenwirkungen, betrug 5,3 % bei mit REXULTI behandelten Patienten gegenüber 3,1% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Akathisie-Ereignissen bei mit REXULTI behandelten Patienten betrug 1,8 % gegenüber 0,3 % bei mit Placebo behandelten Patienten.
In den 12-wöchigen kontrollierten klinischen Studien bei AAD wurden objektiv Daten gesammelt auf der Simpson-Angus Rating Scale (SAS) für EPS, der Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) für Akathisie und der Abnormal Involuntary Movement Skala (AIMS) für Dyskinesie.
Die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beim letzten Besuch war bei mit REXULTI behandelten Patienten für SAS, BARS und AIMS vergleichbar mit der bei mit Placebo behandelten Patienten.
Der Prozentsatz der Patienten, die von normal zu abnormal wechselten, war bei den mit REXULTI behandelten Patienten höher als bei Placebo für die SAS (6 % gegenüber 2 %).
Gewichtszunahme
In den 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien an Patienten (im Alter von 51 bis 90 Jahren) mit AAD (Studie 331-12-283 (NCT01862640) mit fester Dosis, Studie 331-14-213 mit fester Dosis (siehe Klinische Wirksamkeit) und Studie 331-12-284 (NCT01922258) mit flexibler Dosis betrug der Anteil der Patienten mit einer Zunahme des Körpergewichts (kg) um ≥7 % bei jedem Besuch 1,7 % in der REXULTI-Gruppe im Vergleich zu 0,8 % in der Placebogruppe.
Unter den Patienten (55 bis 90 Jahre alt), die aus der 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie 331-14-213 mit fester Dosis in eine 12-wöchige Verlängerungsstudie 331-201-00182 mit aktiver Behandlung übergingen, zeigten 3 % der Patienten eine Zunahme des Körpergewichts um ≥7 % und 3 % zeigten eine Abnahme des Körpergewichts um ≥7 % vom Ausgangswert bis zur letzten Studienvisite.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.