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Fachinformation zu Vizimpro®:Pfizer AG
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Dacomitinibum ut dacomitinibum monohydricum.
Hilfsstoffe
Filmtablette zu 15 mg: Lactosum monohydricum 40.46 mg, cellulosum microcrystallinum, carboxymethylamylum natricum A corresp. natrium max. 0.13 mg, magnesii stearas, alcohol polyvinylicus, talcum, macrogolum 3350, titanii dioxidum, indigocarminum.
Filmtablette zu 30 mg: Lactosum monohydricum 80.92 mg, cellulosum microcrystallinum, carboxymethylamylum natricum A corresp. natrium max. 0.25 mg, magnesii stearas, alcohol polyvinylicus, talcum, macrogolum 3350, titanii dioxidum, indigocarminum.
Filmtablette zu 45 mg: Lactosum monohydricum 121.39 mg, cellulosum microcrystallinum, carboxymethylamylum natricum A corresp. natrium max. 0.38 mg, magnesii stearas, alcohol polyvinylicus, talcum, macrogolum 3350, titanii dioxidum, indigocarminum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vizimpro ist als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Exon 19 Deletionen oder Exon 21 (L858R) Substitutionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Vizimpro sollte durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Vor Beginn der Vizimpro-Therapie sollte der EGFR-Mutationsstatus bestimmt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosierung
Die empfohlene Vizimpro-Dosis beträgt einmal täglich 45 mg oral bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis eine inakzeptable Toxizität eintritt.
Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die Patienten sollten angehalten werden, die Dosis jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen. Falls der Patient sich erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste verordnete Dosis sollte zur üblichen Zeit am nächsten Tag eingenommen werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern (PPI) mit Vizimpro sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Alternativ zu PPIs können lokal wirksame Antazida verwendet werden. Bei der Anwendung eines Histamin-2 (H2)-Rezeptor-Antagonisten sollte Dacomitinib mindestens 6 h vor oder 10 h nach der Einnahme des H2-Rezeptor Antagonisten eingenommen werden.
Dosierungsanpassungen
Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosisanpassungen notwendig sein. Ist eine Dosisreduzierung notwendig, sollte die Vizimpro-Dosis gemäss der Beschreibung in Tabelle 1 reduziert werden. Empfehlungen zu Dosisanpassungen und Verfahren für bestimmte unerwünschte Wirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis nach Patientenalter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht oder Körpergewicht notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).
Tabelle 1. Empfohlene Dosisanpassungen für unerwünschte Wirkungen von Vizimpro

Dosisstufe

Dosis (einmal täglich)

Empfohlene Anfangsdosis

45 mg

Erste Dosisreduzierung

30 mg

Zweite Dosisreduzierung

15 mg

Tabelle 2. Dosisanpassung und Verfahrensweise beim Auftreten unerwünschter Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen

Dosisanpassung

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD/Pneumonitis)

·Vizimpro ist während der diagnostischen Beurteilung bei Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis abzusetzen.
·Bei bestätigter ILD/Pneumonitis ist Vizimpro endgültig abzusetzen.

Diarrhoe

·Bei Diarrhoe Grad 1 ist keine Dosisanpassung erforderlich. Beim ersten Einsetzen von Diarrhoe eine Behandlung mit Arzneimitteln gegen Diarrhoe (z.B. Loperamid) einleiten. Den Patienten während der Diarrhoe-Erkrankung zu ausreichender oraler Flüssigkeitszufuhr anhalten.
·Bei Diarrhoe Grad 2 ist Vizimpro abzusetzen, sofern durch die Behandlung mit Arzneimitteln gegen Diarrhoe (z.B. Loperamid) und bei ausreichender oraler Flüssigkeitszufuhr innerhalb von 24 h keine Besserung auf Grad ≤1 eintritt. Nach einer Erholung auf Grad ≤1 ist die Behandlung mit Vizimpro bei gleicher Dosis fortzusetzen oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe zu erwägen.
·Bei Diarrhoe Grad ≥3 ist Vizimpro abzusetzen. Behandlung mit Arzneimitteln gegen Diarrhoe (z.B. Loperamid) und ausreichende orale oder bei Bedarf intravenöse Versorgung mit Flüssigkeit oder Elektrolyten einleiten. Nach der Erholung auf Grad ≤1 die Behandlung mit Vizimpro mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis fortsetzen.

Ausschlag sowie erythematöse und exfoliative Hauterkrankungen

·Bei Ausschlag oder erythematösen Hauterkrankungen Grad 1 ist keine Dosisanpassung erforderlich. Behandlung einleiten (z.B. mit Antibiotika, topischen Steroiden und Emollientia).
·Bei exfoliativen Hauterkrankungen Grad 1 ist keine Dosisanpassung erforderlich. Behandlung einleiten (z.B. mit Antibiotika und topischen Steroiden).
·Bei Ausschlag oder erythematösen oder exfoliativen Hauterkrankungen Grad 2 ist keine Dosisanpassung erforderlich. Behandlung einleiten und eine zusätzliche Behandlung (z.B. mit Antibiotika und topischen Steroiden) bereitstellen.
·Falls der Ausschlag oder die erythematösen oder exfoliativen Hauterkrankungen Grad 2 trotz Behandlung für mehr als 72 h anhalten, ist Vizimpro abzusetzen. Nach einer Erholung bis auf Grad ≤1 die Behandlung mit Vizimpro bei gleicher Dosisstufe fortsetzen oder eine Dosisreduzierung um eine Dosisstufe erwägen.
·Bei Ausschlag oder erythematösen oder exfoliativen Hauterkrankungen Grad ≥3 ist Vizimpro abzusetzen. Behandlung einleiten oder fortsetzen und/oder eine zusätzliche Behandlung (z.B. mit oralen Breitband-Antibiotika oder intravenösen Antibiotika und topischen Steroiden) bereitstellen. Nach der Erholung auf Grad ≤1 die Behandlung mit Vizimpro mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis fortsetzen.

Keratitis

·Bei Keratitis Grad 1 ist keine Dosisanpassung erforderlich.
·Bei Keratitis Grad 2, 3 oder 4 ist Vizimpro so lange abzusetzen, bis die Symptome auf Grad ≤1 zurückgehen. Nach der Erholung die Behandlung mit Vizimpro mit einer um eine Stufe verringerten Dosisstufe fortsetzen.

Sonstiges

·Bei einer Toxizität von Grad 1 oder 2 ist keine Dosisanpassung erforderlich.
·Bei einer Toxizität von Grad ≥3 ist Vizimpro so lange abzusetzen, bis die Symptome auf einen Grad ≤2 zurückgehen. Nach der Erholung die Behandlung mit Vizimpro mit einer um eine Stufe verringerten Dosisstufe fortsetzen.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Dacomitinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥30 ml/min) ist keine Anpassung der Anfangsdosierung erforderlich. Für eine Dosisempfehlung bei Patienten, die an einer schweren Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) leiden oder eine Hämodialyse benötigen, liegen keine ausreichenden Daten (n=4 Patienten) vor (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Vizimpro für ältere Patienten (≥65 Jahre) erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Für zusätzliche Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Dacomitinib bei Patienten ≥75 Jahre, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit».
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vizimpro wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht nachgewiesen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Dacomitinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die nachfolgenden Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen basieren auf den gepoolten Daten von 255 Patienten, die im Rahmen klinischer Studien einmal täglich Dacomitinib 45 mg als Erstlinienbehandlung von NSCLC mit EGFR-aktivierenden Mutationen erhielten.
Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus
Vor der Anwendung von Vizimpro ist es wichtig, dass die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus anhand von Tumorgewebe vorgenommen wird. Wenn eine Tumorprobe nicht auswertbar ist, kann zirkulierende Tumor-DNA (circulating tumour DNA [ctDNA]) verwendet werden, die aus einer Blut-(Plasma-) Probe gewonnen wird. In allen Fällen sollten nur robuste, zuverlässige und sensitive Tests mit erwiesener Eignung für die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus von Tumoren oder ctDNA verwendet werden, um falsch negative oder falsch positive Bestimmungen zu vermeiden.
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis
ILD/Pneumonitis wurde bei 2.7% der Patienten unter Dacomitinib-Behandlung berichtet, ILD/Pneumonitis Grad ≥3 bei 0.8% der Patienten, einschliesslich eines tödlichen Ereignisses (0.4%).Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer ILD/Pneumonitis beliebigen Grades betrug 16.1 Wochen und die mediane Zeit bis zur schwersten Episode einer ILD/Pneumonitis betrug ebenfalls 16.1 Wochen. Die mediane Dauer einer ILD/Pneumonitis beliebigen Grades bzw. eines Grades ≥3 betrug 12.7 bzw. 1.5 Wochen.
Es sollte eine sorgfältige Beurteilung aller Patienten mit akut einsetzender und/oder unerklärter Verschlechterung pulmonaler Symptome (z.B. Atemnot, Husten, Fieber) durchgeführt werden, um eine ILD/Pneumonitis auszuschliessen. Die Behandlung mit Dacomitinib sollte bis zur Abklärung dieser Symptome unterbrochen werden. Wird eine ILD/Pneumonitis bestätigt, sollte Dacomitinib endgültig abgesetzt und eine geeignete Behandlung nach Bedarf eingeleitet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – Tabelle 2).
Diarrhoe
Diarrhoe wurde unter der Behandlung mit Dacomitinib sehr häufig (88.6%) berichtet. Diarrhoe Grad ≥3 wurde bei 9.4% der Patienten berichtet. In einer klinischen Studie kam es bei einem Patient (0.4%) mit Durchfall zu einem tödlichen Ereignis. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Diarrhoe beliebigen Grades betrug 1.0 Woche und die mediane Zeit bis zur schwersten Episode einer Diarrhoe 2.0 Wochen. Die mediane Dauer einer Diarrhoe beliebigen Grades bzw. eines Grades ≥3 betrug 22.5 Wochen bzw. 1.0 Woche.
Diarrhoe kann zu Dehydrierung mit oder ohne Elektrolytveränderungen wie z.B. Hypokaliämie und/oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung führen, welche tödlich verlaufen können. Beim ersten Anzeichen einer Diarrhoe-Erkrankung, insbesondere innerhalb der ersten 2 Wochen der Dacomitinib-Behandlung sollte eine Diarrhoe-Behandlung mit Arzneimitteln gegen Diarrhoe (z.B. Loperamid) und ausreichender oraler Flüssigkeitszufuhr eingeleitet werden. Sofern notwendig, soll die medikamentöse Behandlung bis zur empfohlenen Höchstdosis gesteigert werden. Bei Dehydrierung kann eine intravenöse Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr erforderlich werden. Die Behandlung ist fortzuführen, bis der lockere Stuhl für 12 h aussetzt. Eine Unterbrechung und/oder Verringerung der Dacomitinib-Dosis kann erforderlich werden. Die Patienten sollten auf eine ausreichende orale Flüssigkeitszufuhr achten. (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 2»).
Ausschlag sowie erythematöse und exfoliative Hauterkrankungen
Es wurden Ausschlag sowie erythematöse und exfoliative Hauterkrankungen bei 86.3% respektive 5.5% der Patienten unter Dacomitinib-Behandlung berichtet. Ausschlag und erythematöse Hauterkrankungen waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Grad 3 (30.2%). Exfoliative Hauterkrankungen Grad 3 wurden bei 0.8% der Patienten berichtet. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen in Form von Ausschlag oder erythematösen und exfoliativen Hauterkrankungen Grad 4 oder 5 berichtet.
Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Ausschlag und erythematösen Hauterkrankungen beliebigen Grades betrug 1.6 Wochen und die mediane Zeit bis zur schwersten Episode von Ausschlag und erythematösen Hauterkrankungen betrug 8.1 Wochen. Die mediane Dauer von Ausschlag und erythematösen Hauterkrankungen beliebigen Grades bzw. eines Grades 3 betrug 59.6 bzw. 2.6 Wochen. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer exfoliativen Hauterkrankung beliebigen Grades betrug bei den mit Dacomitinib behandelten Patienten 6.1 Wochen und die mediane Zeit bis zur schwersten Episode einer exfoliativen Hauterkrankung ebenfalls 6.1 Wochen. Die mediane Dauer exfoliativer Hauterkrankungen beliebigen Grades bzw. eines Grades 3 betrug 9.9 bzw. 1.9 Wochen.
Ausschlag sowie erythematöse und exfoliative Hauterkrankungen können in Bereichen auftreten oder verstärkt auftreten, die der Sonnenstrahlung ausgesetzt sind. Für Patienten, die Sonnenlicht ausgesetzt sind, sind schützende Kleidung und die Anwendung von Sonnenschutzmittel ratsam. Eine frühzeitige Intervention wird empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es kann eine Unterbrechung und/oder Verringerung der Dacomitinib-Dosis und eine zusätzliche Behandlung (z.B. mit Antibiotika, topischen Steroiden und Emollientia) erforderlich werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 2»).
Keratitis
Keratitis wurde unter der Behandlung mit Dacomitinib bei 2.0% der Patienten berichtet. Keratitis Grad 3 wurde bei 0.4% der Patienten und Grad 4 oder 5 bei keinem Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Keratitis beliebigen Grades betrug bei den mit Dacomitinib behandelten Patienten 67.3 Wochen und die mediane Zeit bis zur schwersten Episode von Keratitis betrug 68.0 Wochen. Die mediane Dauer einer Keratitis beliebigen Grades bzw. eines Grades 3 betrug 17.1 bzw. 10.3 Wochen.
Die Patienten sollten angewiesen werden, sich beim Auftreten von Symptomen an den Augen unverzüglich an den Arzt bzw. die Ärztin zu wenden. Falls ein Patient auf Keratitis hindeutende Symptome aufweist, sollte er sofort an einen Ophthalmologen verwiesen werden. Die Behandlung mit Dacomitinib sollte bei Keratitis Grad 2, 3 oder 4 unterbrochen und bei Erholung auf Grad ≤1 mit einer um eine Stufe verringerten Dosis wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 2».
Erhöhung von leberassoziierten Testwerten
Leberassoziierte Testwert-Erhöhungen (Alaninaminotransferase [ALT] erhöht, Aspartataminotransferase [AST] erhöht, Transaminasen erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Hyperbilirubinämie, Bilirubin konjugiert erhöht) wurden bei 27.1% der mit Dacomitinib behandelten Patienten berichtet. Die Testwerterhöhungen waren vom Schweregrad 1 bis 3 und mehrheitlich Grad 1 (72.5%). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten und bis zur schwersten Episode von leberassoziierten Testwert-Erhöhungen beliebigen Grades betrug 8.1 Wochen bzw. 12.0 Wochen. Die mediane Dauer von leberassoziierten Testwert-Erhöhungen beliebigen Grades bzw. eines Grades 3 betrug 23.4 bzw. 1.9 Wochen. Bei den mit 45 mg Dacomitinib einmal täglich behandelten NSCLC-Patienten wurden einzelne Fälle von Lebertoxizität bei 4 Patienten (1.6%) berichtet. Im gesamten Studienprogramm zu Dacomitinib kam es bei einem Patienten zu einem tödlichen Leberversagen. Aus diesem Grund wird eine regelmässige Überwachung der Leberwerte empfohlen. Bei Patienten, deren Transaminasewerte unter Behandlung mit Dacomitinib stark ansteigen, sollte die Behandlung mit Dacomitinib unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 2»).
QT-Verlängerung
QT-Verlängerung wird als Klasseneffekt von EGFR Inhibitoren wie Dacomitinib eingestuft. Eine Studie zur Bewertung des Effekts von Dacomitinib auf das QT Intervall zeigte keine klinisch relevante QT-Verlängerung bei mit Dacomitinib behandelten Patienten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten mit vorbestehender QT-Verlängerung wird eine Überwachung des Elektrokardiogramms [EKG] empfohlen.
Gastrointestinale Perforation
Gastrointestinale [GIT] Perforation wird als Klasseneffekt von EGFR Inhibitoren wie Dacomitinib eingestuft. Ein Einzelfall von Grad 3 GIT-Perforation mit Divertikulitis und ein Einzelfall von Grad 1 Analfistel wurde unter Behandlung mit Dacomitinib berichtet, jedoch konnte kein Kausalzusammenhang mit der Anwendung von Dacomitinib nachgewiesen werden. Bei Patienten, die eine GIT-Perforation entwickeln, soll Dacomitinib abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 2»).
Ältere Patienten
Von den 255 Patienten, welche einmal täglich 45 mg Dacomitinib als Startdosierung für die Erstlinienbehandlung von NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen erhielten, waren 32 (12.5%) ≥75 Jahre. Verglichen mit jüngeren Patienten <75 Jahre hatten mehr Patienten ≥75 Jahre unerwünschte Wirkungen, welche zu vorübergehendem (75% vs. 56.5%) oder endgültigem Absetzen (37.5% vs. 14.3%) der Behandlung führten. Es wurden häufiger unerwünschte Wirkungen vom Grad 3-4 beobachtet (75% vs. 60.5%), wobei kein Unterschied hinsichtlich der Häufigkeit der Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen für Patienten ≥75 Jahre und <75 Jahre festgestellt wurde (65.6% vs. 63.2%). Auch die Rate an unerwünschten Wirkungen, die zum Tode führten war bei Patienten ≥75 Jahre erhöht verglichen mit jüngeren Patienten <75 Jahre (15.6% vs. 8.5%).
Arzneimittel, die durch Cytochrom P450 (CYP)2D6 metabolisiert werden
Dacomitinib kann die Exposition anderer, durch CYP2D6 metabolisierter Arzneimittel erhöhen (oder die Exposition aktiver Metaboliten verringern). CYP2D6-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sollten vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
Lactose
Vizimpro Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Gleichzeitige Verabreichung von Dacomitinib mit CYP2D6-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 45 mg Dacomitinib führte unter Anwesenheit von Paroxetin (30 mg), einem potenten CYP2D6-Inhibitor, zu einer um 37% erhöhten Dacomitinib-Exposition (Gesamtfläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve - area under the concentration-time curve [AUC]). Es ist unwahrscheinlich, dass die Veränderung der Dacomitinib-Disposition aufgrund der gleichzeitigen Verabreichung von Paroxetin klinisch relevant ist. Eine Dosisanpassung von Dacomitinib ist bei gleichzeitiger Verabreichung eines CYP2D6-Inhibitors nicht erforderlich.
Gleichzeitige Verabreichung von Dacomitinib mit CYP-Induktoren
Zur gleichzeitigen Verabreichung von Dacomitinib mit CYP-Induktoren liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine verringerte Wirksamkeit kann in solchen Fällen nicht ausgeschlossen werden.
Gleichzeitige Verabreichung von Dacomitinib mit CYP2D6-Substraten
Bei gleichzeitiger Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 45 mg Dacomitinib wurde die Exposition (AUClast und Cmax) von Dextromethorphan, einem CYP2D6-Prüfsubstrat, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dextromethorphan um 855% bzw. 874% erhöht. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Dacomitinib die Exposition anderer Arzneimittel erhöhen (oder die Exposition gegenüber aktiven Metaboliten verringern) kann, die vorwiegend durch CYP2D6 metabolisiert werden. Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (wie zum Beispiel Procainamid*, Pimozid* und Thioridazin*), welche in hohem Masse vom CYP2D6 Metabolismus abhängig sind, sollte vermieden werden (* in der Schweiz nicht zugelassen). Arzneimittel mit aktiven, über CYP2D6 gebildeten Metaboliten, wie beispielsweise Codein und Tramadol, sollten durch ein alternatives Arzneimittel derselben therapeutischen Klasse ersetzt werden, da deren Exposition bei gleichzeitiger Gabe von Dacomitinib möglicherweise unterhalb der therapeutischen Grenze liegen kann. Es wird zudem empfohlen, verstärkte oder verringerte Arzneimittelwirkungen klinisch zu überwachen.
Gleichzeitige Verabreichung von Dacomitinib mit Substanzen, die den pH-Wert im Magen erhöhen
Die Wasserlöslichkeit von Dacomitinib ist pH-abhängig, wobei ein geringerer pH-Wert (azid) zu einer höheren Löslichkeit führt. Die Daten einer Studie an gesunden Probanden legen nahe, dass die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 45 mg Dacomitinib mit Mehrfachdosen von 40 mg des PPI Rabeprazol einmal täglich die Cmax und AUC0-96 (AUC vom Zeitpunkt 0 bis 96 h) von Dacomitinib gegenüber der alleinigen Verabreichung einer Einzeldosis von 45 mg Dacomitinib um etwa 51% bzw. 39% verringert. PPI sollten während der Behandlung mit Dacomitinib vermieden werden.
Basierend auf den Daten aus der Beobachtung von 8 Patienten in Studie A7471001, konnte kein offensichtlicher Effekt einer lokalen Antazida-Verabreichung auf Cmax und AUCinf von Dacomitinib festgestellt werden. Basierend auf gepoolten Daten von 11 klinischen Studien mit Dacomitinib bei Krebspatienten konnte kein offensichtlicher Effekt von H2-Rezeptor-Antagonisten auf die Steady State Tal-Konzentration von Dacomitinib festgestellt werden (geometric mean ratio von 86% [90% CI: 73, 101]). Bei Bedarf können lokale Antazida und H2-Rezeptor-Antagonisten eingesetzt werden.
Wirkung von Dacomitinib und O-Desmethyl-Dacomitinib auf CYP-Enzyme
In-vitro haben Dacomitinib und sein Metabolit O-Desmethyl-Dacomitinib in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial zur Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4/5, aber sie können möglicherweise die Aktivität von CYP2D6 hemmen. In-vitro hat Dacomitinib in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial zur Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.
Wirkung von Dacomitinib auf Arzneimittel-Transporter
In-vitro hat Dacomitinib in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial zur Hemmung der Arzneimittel-Transporter Pgp (systemisch), organischen Anionentransporter (OAT)1 und OAT3, des organischen Kationentransporters (OCT)2, der organischen anionentransportierenden Polypeptide (OATP)1B1 und OATP1B3, sowie der Gallensalz Export Pumpe (BSEP), kann aber möglicherweise Pgp (im Magen-Darm-Trakt [GI]), BCRP (systemisch und GI-Trakt) und OCT1 hemmen.
Wirkung von Dacomitinib auf UGT-Enzyme
In-vitro hat Dacomitinib in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial zur Hemmung von Uridindiphosphatglukuronyltransferase (UGT)1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15, kann jedoch UGT1A1 hemmen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung
Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Vizimpro nicht schwanger zu werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie mit diesem Arzneimittel und für mindestens 17 d (5 Halbwertszeiten) nach Abschluss der Therapie geeignete Verhütungsmethoden anwenden.
Schwangerschaft
Dacomitinib kann aufgrund des Wirkmechanismus fötale Schäden hervorrufen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Dacomitinib sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. In tierexperimentellen Studien ist eine gewisse Reproduktionstoxizität nachgewiesen worden (siehe «Präklinische Daten»).
Es wurden keine angemessenen und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen unter Dacomitinib durchgeführt.
Frauen, die während der Schwangerschaft Dacomitinib einnehmen oder während der Dacomitinib-Therapie schwanger werden, sollten auf die mögliche Gefährdung des Fötus hingewiesen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Dacomitinib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und aufgrund der möglicherweise schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen der Dacomitinib-Exposition auf gestillte Säuglinge sollte Müttern während der Behandlung und für mindestens 17 d (5 Halbwertszeiten) nach Abschluss der Therapie mit diesem Arzneimittel vom Stillen abgeraten werden.
Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien über Dacomitinib durchgeführt. Nicht-klinische Sicherheitsstudien zeigten bei Ratten eine reversible Epithelatrophie im Gebärmutterhals und in der Vagina und keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher Ratten oder Hunde (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Dacomitinib auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn bei Patienten während der Behandlung mit Dacomitinib Müdigkeit auftritt, ist jedoch Vorsicht beim Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen basieren auf den gepoolten Daten von 255 Patienten, die im Rahmen klinischer Studien einmal täglich Dacomitinib 45 mg als Anfangsdosis für die Erstlinienbehandlung von NSCLC mit EGFR-aktivierenden Mutationen erhielten. Die mediane Dauer der Dacomitinib-Behandlung betrug im gepoolten Datensatz 66.7 Wochen.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>20%) waren Diarrhoe (88.6%), Ausschlag (86.3%), Stomatitis (72.5%), Nagelerkrankung (65.5%), trockene Haut (33.3%), Appetit vermindert (31.8%), Erhöhung von leberassoziierten Testwerten (27.1%), Konjunktivitis (25.9%), Gewicht erniedrigt (24.3%), Alopezie (23.1%), Pruritus (22.7%) und Übelkeit (20.4%).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 6.7% der Patienten berichtet. Dabei waren die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥1%) Diarrhoe (2.0%), Interstitielle Lungenerkrankung (1.2%), Ausschlag (1.2%), und Appetit vermindert (1.2%).
Unerwünschte Wirkungen, die zu Dosisreduzierungen führten, wurden bei 58.4% der Patienten berichtet. Die am häufigsten (>5%) als Grund für eine Dosisreduzierung berichteten unerwünschten Wirkungen waren Ausschlag (38.4%), Nagelerkrankung (16.5%), und Diarrhoe (7.5%).
Unerwünschte Wirkungen, die zu einem endgültigen Absetzen der Behandlung führten, wurden bei 7.1% der Patienten berichtet. Die am häufigsten (>0.5%) als Grund für ein endgültiges Absetzen der Behandlung angegebenen Gründe im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen waren: Ausschlag (2.7%), Interstitielle Lungenerkrankung (2.0%), und Diarrhoe (0.8%).
Nachfolgend sind unter Therapie unabhängig von der Kausalität aufgetretene, unerwünschte Wirkungen aufgelistet, die nach Beginn der Studienbehandlung und innerhalb von 28 d nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auftraten. Diese unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gelistet und nach Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000<1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetit vermindert (31.8% [Grad 3: 2.7%]), Gewicht erniedrigt (24.3% [Grad 3: 2.4%), Hypokaliämie (11.0% [Grad 3: 4.3%]; umfasst «Preferred Terms» [PTs] Kalium im Blut erniedrigt, Hypokaliämie).
Häufig: Dehydratation.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Geschmacksstörung.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Konjunktivitis (25.9% [Grad 3: 0.8%]; umfasst PTs Blepharitis, Konjunktivitis, trockenes Auge, Augenjucken, Keratitis, nicht-infektiöse Konjunktivitis).
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Funktionsstörung des linken Ventrikels (umfasst PTs Auswurffraktion verkleinert, kardiopulmonales Versagen).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Interstitielle Lungenerkrankung (umfasst PTs interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis; einschliesslich 1 Fall mit letalem Verlauf).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (88.6% [Grad 3: 9.0%]; einschliesslich 1 Fall mit letalem Verlauf), Stomatitis (72.5% [Grad 3: 4.3%]; umfasst PTs Cheilitis angularis, aphthöses Ulkus, Cheilitis, Mundtrockenheit, trockene Schleimhaut, Schleimhautentzündung, Mundulzeration, Mundschmerzen, Schmerzen im Oropharynx, Stomatitis), Übelkeit (20.4% [Grad 3: 1.6%]), Erbrechen (10.6% [Grad 3: 1.2%]).
Gelegentlich: Gastrointestinale Perforation (umfasst PTs Analfistel, gastrointestinale Perforation).
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhung von leberassoziierten Testwerten (27.1% [Grad 3:1.6%]; umfasst PTs ALT erhöht, AST erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Bilirubin konjugiert erhöht, Transaminasen erhöht, Hyperbilirubinämia).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Ausschlag (86.3% [Grad 3: 30.2%]; umfasst PTs Akne, Akne pustulös, Dermatitis, Dermatitis akneiform, Ekzem, Erythem, Erythema multiforme, Follikulitis, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös), Nagelerkrankung (65.5% [Grad 3: 8.6%]; umfasst PTs einwachsender Nagel, Nagelbettblutung, Nagelbettentzündung, Nagelverfärbung, Nagelerkrankung, Nagelinfektion, Nageltoxizität, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Paronychie), trockene Haut (33.3% [Grad 3: 1.6%], umfasst PTs trockene Haut, Xerose), Alopezie (23.1% [Grad 3: 0.4%]), Pruritus (22.7% [Grad 3: 0.4%]; umfasst PTs Pruritus, Pruritus generalisiert, Ausschlag mit Juckreiz), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (18.0% [Grad 3: 1.6%]), Hautfissuren (11.0% [Grad 3: 0.4%]).
Häufig: Exfoliation der Haut (umfasst PTs exfoliativer Hautausschlag, Exfoliation der Haut), Hypertrichose.
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: Ermüdung (13.7% [Grad 3: 0.4%]), Asthenie (12.9% [Grad 3: 2.7%]).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchste an einer begrenzten Anzahl von Patienten untersuchte Dacomitinib-Dosis betrug 105 mg (6 Dosen alle 12 h alle 14 d). Die unerwünschten Wirkungen, die bei einer Dosierung von über 45 mg einmal täglich beobachtet wurden, waren vorwiegend gastrointestinaler, dermatologischer und konstitutioneller Art (z.B. Müdigkeit, Unwohlsein und Gewichtsverlust). In den klinischen Studien über Dacomitinib wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet.
Es ist kein Antidot für Dacomitinib bekannt. Eine Überdosierung von Vizimpro sollte mit symptomatischen und allgemein unterstützenden Massnahmen behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE47
Wirkungsmechanismus
Dacomitinib ist ein pan-humaner EGFR (HER) Inhibitor mit einer klinischen Wirksamkeit gegen mutiertes EGFR mit Deletionen in Exon 19 oder der L858R-Substitution in Exon 21. Dacomitinib bindet selektiv und irreversibel an seine Targets der HER-Familie (EGFR/HER1, HER2 und HER4) und ermöglicht daher eine verlängerte Hemmung. Dacomitinib zeigt eine dosisabhängige Target-Inhibition und Antitumor-Wirksamkeit bei Mäusen mit humanen Tumor-Xenografts, welche durch die HER-Rezeptorfamilie, einschliesslich mutiertem EGFR getrieben sind.
Dacomitinib verteilt sich bei Mäusen nach oraler Verabreichung im Gehirn mit ungefähr gleichen durchschnittlichen Konzentrationen im Gehirn und Plasma. Dacomitinib zeigt bei Mäusen mit intrakraniellen, humanen, durch EGFR getriebenen Tumor-Xenografts, denen Dacomitinib oral verabreicht wurde, eine Target-Inhibition und Antitumor-Wirksamkeit gegenüber der Kontrollbehandlung.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung von Dacomitinib auf das nach Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall (QTc) wurde mithilfe von zeitangepassten EKGs zur Bewertung der Änderung gegenüber dem Ausgangswert und der entsprechenden pharmakokinetischen Daten von 32 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC untersucht. Dacomitinib führte bei den nach einer einmal täglichen Dosierung von 45 mg zu erwartenden therapeutischen Höchstkonzentration nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
EGFR-positiver NSCLC (ARCHER 1050)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vizimpro wurde in einer Phase-3-Studie (ARCHER 1050) an Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen durchgeführt. Insgesamt 452 Patienten wurden in einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, offenen Phase-3-Studie im Verhältnis 1:1 zu einer Behandlung mit Dacomitinib oder Gefitinib randomisiert. Die Behandlung wurde einmal täglich oral verabreicht. Der EGFR-Mutationsstatus wurde prospektiv durch lokale Laboratorien oder mittels kommerziell erhältlicher Tests (z.B. therascreen® EGFR RGQ PCR, cobas® EGFR Mutation Test).
Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) gemäss Prüfung durch eine verblindete, unabhängige zentrale radiologische Beurteilung (Independent Radiology Central, IRC). Wichtige sekundäre Endpunkte waren objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).
Beim primären Endpunkt PFS zeigte sich für Dacomitinib ein statistisch signifikanter Vorteil gegenüber Gefitinib mit einem Medianen PFS von 14.7 Monaten (95% CI: 11.1, 16.6) gegenüber 9.2 Monaten (95% CI: 9.1, 11.0) (HR 0.589; 95% CI: 0.469, 0.739; zweiseitiger p-Wert: <0.0001).
Die ORR im Dacomitinib-Arm betrug 74.9% vs. 71.6% im Gefitinib-Arm.
Das mediane OS der vordefinierten Abschlussanalyse zeigte für Dacomitinib einen signifikanten Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm mit 34.1 Monaten (95% CI: 29.5, 37.7) gegenüber 26.8 Monaten (95% CI: 23.7, 32.1) (HR 0.76; 95% CI: 0.582, 0.993).
Ältere Patienten
Eine begrenzte Anzahl Patienten ≥75 Jahre wurde in Studie ARCHER1050 eingeschlossen (28/227 im Dacomitinib-Arm und 21/225 im Gefitinib-Arm). Die Hazard Ratio für PFS von Dacomitinib gegenüber Gefitinib lag bei Patienten <75 Jahre bei 0.527 (95% CI: 0.414, 0.672) und bei Patienten ≥75 Jahre bei 1.137 (95% CI: 0.586, 2.207). Die Hazard Ratio für OS von Dacomitinib gegenüber Gefitinib lag bei Patienten <75 Jahre bei 0.748 (95% CI: 0.564, 0.992) und bei Patienten ≥75 Jahre bei 1.263 (95% CI: 0.565, 2.823).

Pharmakokinetik

Absorption
Nach der Verabreichung einer einzelnen 45 mg Dosis mit Dacomitinib-Tabletten beträgt die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Dacomitinib im Vergleich zur intravenösen Verabreichung 80%, wobei die Cmax 5-6 h nach der oralen Einnahme erreicht wird. Im Bereich von 15 mg bis 60 mg einmal täglich stieg die Dacomitinib Exposition proportional zur verabreichten Dosis an. Bei einer täglichen Dosierung von 45 mg Dacomitinib wurde der Steady-State innerhalb von 14 d erreicht. Basierend auf der AUC kam es in einer klinischen Dosisfindungsstudie an Patienten mit soliden Tumoren zu einer 5.7-6.4-fachen Akkumulation nach täglicher Dosierung von 45 mg. Nahrung hat auf die Bioverfügbarkeit keinen klinisch relevanten Einfluss. Dacomitinib kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. Dacomitinib ist ein Substrat für die Membrantransport-Proteine P-Glykoprotein (Pgp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Aufgrund der oralen Bioverfügbarkeit von 80% ist ein Einfluss dieser Membrantransport-Proteine auf die Dacomitinib-Absorption jedoch unwahrscheinlich.
Distribution
Dacomitinib wird extensiv im gesamten Körpergewebe verteilt. Das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen beträgt 1889 l nach intravenöser Verabreichung. In-vitro bindet Dacomitinib zu 98% an menschliche Plasmaproteine, unabhängig von der Wirkstoffkonzentration.
Metabolismus
Beim Menschen wird Dacomitinib vorwiegend über Oxidation und Glutathion-Konjugation metabolisiert. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 45 mg [14C] Dacomitinib war der häufigste zirkulierende Metabolit O-Desmethyl-Dacomitinib. Dieser Metabolit zeigte in-vitro eine pharmakologische Wirkung, die mit der Wirkung von Dacomitinib bei in-vitro durchgeführten biochemischen Assays vergleichbar ist. Im Stuhl waren Dacomitinib, O-Desmethyl-Dacomitinib, ein Cysteinkonjugat von Dacomitinib und ein mono-oxygenierter Metabolit von Dacomitinib die wichtigsten arzneimittelbedingten Komponenten. In vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP2D6 das wichtigste an der Bildung von O-Desmethyl-Dacomitinib beteiligte CYP-Isoenzym ist, während CYP3A4 zur Bildung anderer, mengenmässig geringerer oxidativer Metaboliten beiträgt.
Elimination
Die Plasma-Halbwertszeit von Dacomitinib liegt zwischen 54 und 80 h. Bei 6 gesunden männlichen Probanden, die eine mit [14C] radioaktiv markierte orale Einzeldosis Dacomitinib erhielten, wurden im Median 82% der insgesamt applizierten Radioaktivität innerhalb von 552 h zurückgewonnen. Die überwiegende Menge (79% der Dosis, davon 20% als Dacomitinib) wird über den Stuhl ausgeschieden, 3% der Dosis wurde im Urin gefunden (<1% als Dacomitinib).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht
Auf der Grundlage pharmakokinetischer Populationsanalysen haben Patientenalter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die erwartete Steady-State-Talkonzentration von Dacomitinib.
Leberinsuffizienz
In einer gezielten Leberinsuffizienz-Studie blieb nach einer Einzeldosis mit 30 mg Dacomitinib die Dacomitinib-Exposition (AUCinf und Cmax) bei leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A; n=8) unverändert und wurde bei mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B; n=9) gegenüber den Probanden mit normaler Leberfunktion (n=8) um 15% bzw. 20% verringert. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dacomitinib wurden bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) noch nicht untersucht. Zusätzlich hatte in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 1'381 Patienten, unter denen sich 158 Patienten mit leichter Leberinsuffizienz nach den Kriterien des National Cancer Institute (NCI) [Gesamt-Bilirubin ≤Obere Normgrenze (Upper Limit of Normal - ULN) und Aspartataminotransferase (AST) >ULN oder Gesamt-Bilirubin >1.0-1.5×ULN und beliebiger AST-Wert; n=158] befanden, eine leichte Leberinsuffizienz keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dacomitinib. Die kleine Anzahl der Patienten der Gruppe mit mässiger Leberinsuffizienz [Gesamt-Bilirubin >1.5-3×ULN und beliebiger AST-Wert; n=5] lieferte keine Hinweise auf eine Änderung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Dacomitinib.
Niereninsuffizienz
Etwa 3% einer [14C] 45-mg-Einzeldosis wurden über den Urin ausgeschieden. Es wurden keine klinischen Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt. Nach pharmakokinetischen Populationsanalysen führte eine leichte (60 ml/min ≤CrCl <90 ml/min; n=590) und mässige Niereninsuffizienz (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min; n=218) gegenüber den Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min; n=567) nicht zu einer Änderung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Dacomitinib. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dacomitinib wurde nur bei einer kleinen Anzahl Patienten (n=4) mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30ml/min) untersucht. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dacomitinib wurden bei Patienten, die eine Hämodialyse benötigen, nicht untersucht.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung, die mit Ratten bis zu 6 Monate und mit Hunden bis zu 9 Monate durchgeführt wurden, betrafen die beobachteten Toxizitäten hauptsächlich Haut und Haare, Nieren, Augen, den Verdauungstrakt sowie die Atrophie der Epithelzellen anderer Organe bei Ratten. Lediglich bei Ratten wurden zudem Leberzellnekrosen mit Erhöhung der Transaminasen (infolge einer gastrointestinalen Toxizität) und Vakuolisierungen der Leberzellen beobachtet. Diese Wirkungen waren mit Ausnahme der Haarfollikel- und Nierenveränderungen reversibel. Alle Wirkungen traten bei einer systemischen Exposition auf, die unter der für Menschen empfohlenen Dosis von 45 mg einmal täglich lag.
Genotoxizität
Dacomitinib wurde mithilfe einiger Tests zur genetischen Toxikologie untersucht. Dacomitinib zeigte im bakteriellen Rückmutationstest (Ames) keine mutagene Wirkung und bei in-vivo-Knochenmark-Mikronukleustests an männlichen und weiblichen Ratten keine klastogenen oder aneugenen Wirkungen. Bei zytotoxischen Konzentrationen zeigte Dacomitinib in einem in-vitro durchführten humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest eine klastogene Wirkung. Dacomitinib ist entsprechend der negativen Antwort des bakteriellen Rückmutationstest nicht unmittelbar reaktiv auf DNA und induzierte im Knochenmark-Mikronukleustest bei der empfohlenen Dosis für Menschen bei Konzentrationen bis etwa dem 60-70-Fachen der nicht gebundenen AUC oder Cmax keine Chromosomenschäden. Daher ist nicht zu erwarten, dass Dacomitinib bei den klinisch relevanten Expositions-Konzentrationen genotoxisch wirkt.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Dacomitinib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Dacomitinib durchgeführt. Bei Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Dacomitinib wurden bei einer Dosierung von ≥0.5 mg/kg/d über 6 Monate Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane weiblicher Ratten beobachtet, die auf eine reversible Epithelatrophie im Gebärmutterhals und in der Vagina beschränkt blieben. Bei einer Dosierung von ≤2 mg/kg/d über 6 Monate bei männlichen Ratten oder einer Dosierung von ≤1 mg/kg/d über 9 Monate bei Hunden wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet. Diese Ergebnisse wurden bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen beobachtet.
In Studien zur embryofetalen Entwicklung mit Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während der Organogenese orale Dosen bis zu 5 mg/kg/d bzw. 4 mg/kg/d Dacomitinib, die etwa dem 2.4-Fachen bzw. dem 0.3-Fachen der AUC des ungebundenen Wirkstoffs bei der empfohlenen Dosierung beim Menschen von 45 mg einmal täglich entsprachen. Die Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme trächtiger Ratten und Kaninchen waren bei 5 bzw. 4 mg/kg/d verringert. Die Dosis von 5 mg/kg/d wirkte bei Ratten fötotoxisch und führte zu einem geringeren fetalen Körpergewicht und Skelettvariationen. Bei den Kaninchenföten traten keine Effekte auf, allerdings war die Exposition der Muttertiere unterhalb der klinischen Exposition.
Phototoxizität
Eine Phototoxizitäts-Studie mit Dacomitinib an pigmentierten Ratten ergab kein phototoxisches Potenzial.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe «Präklinische Daten»).
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfälle sind gemäss den lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66774 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten 15 mg: 30 (Blister). [A]
Filmtabletten 30 mg: 30 (Blister). [A]
Filmtabletten 45 mg: 30 (Blister). [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

August 2019
LLD V004

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