Pharmakokinetik

Absorption
Nach der Verabreichung einer einzelnen 45 mg Dosis mit Dacomitinib-Tabletten beträgt die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Dacomitinib im Vergleich zur intravenösen Verabreichung 80%, wobei die Cmax 5-6 h nach der oralen Einnahme erreicht wird. Im Bereich von 15 mg bis 60 mg einmal täglich stieg die Dacomitinib Exposition proportional zur verabreichten Dosis an. Bei einer täglichen Dosierung von 45 mg Dacomitinib wurde der Steady-State innerhalb von 14 d erreicht. Basierend auf der AUC kam es in einer klinischen Dosisfindungsstudie an Patienten mit soliden Tumoren zu einer 5.7-6.4-fachen Akkumulation nach täglicher Dosierung von 45 mg. Nahrung hat auf die Bioverfügbarkeit keinen klinisch relevanten Einfluss. Dacomitinib kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. Dacomitinib ist ein Substrat für die Membrantransport-Proteine P-Glykoprotein (Pgp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Aufgrund der oralen Bioverfügbarkeit von 80% ist ein Einfluss dieser Membrantransport-Proteine auf die Dacomitinib-Absorption jedoch unwahrscheinlich.
Distribution
Dacomitinib wird extensiv im gesamten Körpergewebe verteilt. Das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen beträgt 1889 l nach intravenöser Verabreichung. In-vitro bindet Dacomitinib zu 98% an menschliche Plasmaproteine, unabhängig von der Wirkstoffkonzentration.
Metabolismus
Beim Menschen wird Dacomitinib vorwiegend über Oxidation und Glutathion-Konjugation metabolisiert. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 45 mg [14C] Dacomitinib war der häufigste zirkulierende Metabolit O-Desmethyl-Dacomitinib. Dieser Metabolit zeigte in-vitro eine pharmakologische Wirkung, die mit der Wirkung von Dacomitinib bei in-vitro durchgeführten biochemischen Assays vergleichbar ist. Im Stuhl waren Dacomitinib, O-Desmethyl-Dacomitinib, ein Cysteinkonjugat von Dacomitinib und ein mono-oxygenierter Metabolit von Dacomitinib die wichtigsten arzneimittelbedingten Komponenten. In vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP2D6 das wichtigste an der Bildung von O-Desmethyl-Dacomitinib beteiligte CYP-Isoenzym ist, während CYP3A4 zur Bildung anderer, mengenmässig geringerer oxidativer Metaboliten beiträgt.
Elimination
Die Plasma-Halbwertszeit von Dacomitinib liegt zwischen 54 und 80 h. Bei 6 gesunden männlichen Probanden, die eine mit [14C] radioaktiv markierte orale Einzeldosis Dacomitinib erhielten, wurden im Median 82% der insgesamt applizierten Radioaktivität innerhalb von 552 h zurückgewonnen. Die überwiegende Menge (79% der Dosis, davon 20% als Dacomitinib) wird über den Stuhl ausgeschieden, 3% der Dosis wurde im Urin gefunden (<1% als Dacomitinib).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht
Auf der Grundlage pharmakokinetischer Populationsanalysen haben Patientenalter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die erwartete Steady-State-Talkonzentration von Dacomitinib.
Leberfunktionsstörungen
In einer gezielten Leberinsuffizienz-Studie blieb nach einer Einzeldosis von 30 mg Dacomitinib die Dacomitinib-Exposition (AUCinf und Cmax) bei leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A; n=8) unverändert und wurde bei mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B; n=9) gegenüber den Probanden mit normaler Leberfunktion (n=8) um 15% bzw. 20% verringert. In einer zweiten gezielten Leberinsuffizienz-Studie blieb nach einer Einzeldosis von 30 mg Dacomitinib bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C; n=8) die Dacomitinib-Exposition für AUCinf unverändert und war für Cmax um 31% erhöht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion (n=8).
Zusätzlich hatte in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 1'381 Patienten, unter denen sich 158 Patienten mit leichter Leberinsuffizienz nach den Kriterien des National Cancer Institute (NCI) [Gesamt-Bilirubin ≤Obere Normgrenze (Upper Limit of Normal - ULN) und Aspartataminotransferase (AST) >ULN oder Gesamt-Bilirubin >1.0-1.5×ULN und beliebiger AST-Wert; n=158] befanden, eine leichte Leberinsuffizienz keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dacomitinib. Die kleine Anzahl der Patienten der Gruppe mit mässiger Leberinsuffizienz [Gesamt-Bilirubin >1.5-3×ULN und beliebiger AST-Wert; n=5] lieferte keine Hinweise auf eine Änderung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Dacomitinib.
Nierenfunktionsstörungen
Etwa 3% einer [14C] 45-mg-Einzeldosis wurden über den Urin ausgeschieden. Es wurden keine klinischen Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt. Nach pharmakokinetischen Populationsanalysen führte eine leichte (60 ml/min ≤CrCl <90 ml/min; n=590) und mässige Niereninsuffizienz (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min; n=218) gegenüber den Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min; n=567) nicht zu einer Änderung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Dacomitinib. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dacomitinib wurden nur bei einer kleinen Anzahl Patienten (n=4) mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30ml/min) untersucht. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dacomitinib wurden bei Patienten, die eine Hämodialyse benötigen, nicht untersucht.