Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Encorafenib sollte von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus
Vor der Einnahme von Encorafenib müssen Patienten eine Bestätigung der BRAF-V600E-Mutation durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum (IVD) mit dem entsprechenden Verwendungszweck haben. Wenn das CE-gekennzeichnete IVD nicht verfügbar ist, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Encorafenib wurden nur für Patienten mit Melanomen, die eine BRAF-V600E und V600K Mutation exprimieren, oder mit Kolorektalkarzinomen, die eine BRAF-V600E-Mutation exprimieren, belegt. Encorafenib darf nicht bei Patienten mit einem malignen Melanom vom BRAF-Wildtyp, einem Kolorektalkarzinom vom BRAF-Wildtyp oder NSCLC vom BRAF-Wildtyp angewendet werden.
Übliche Dosierung
Melanom und NSCLC
Die empfohlene Dosis von Encorafenib beträgt 450 mg (6 Kapseln zu 75 mg) einmal täglich bei Einnahme in Kombination mit Binimetinib (Dosierung gemäss Fachinformation Binimetinib: 3 Tabletten zu 15 mg zweimal täglich).
Kolorektalkarzinom
Die empfohlene Dosis von Encorafenib beträgt 300 mg (4 Kapseln zu 75 mg) einmal täglich bei Anwendung in Kombination mit Cetuximab (Dosierung gemäss Fachinformation Cetuximab; 400 mg/m2 Anfangsdosis, dann 250 mg/m2 einmal wöchentlich).
Therapiedauer
Die Behandlung sollte weitergeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Vergessene Dosen
Falls eine Encorafenib-Dosis vergessen wurde, sollte diese Dosis nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmässigen Einnahme mehr als 12 Stunden beträgt.
Erbrechen
Falls es nach der Einnahme von Encorafenib zu Erbrechen kommt, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die nächste Dosis wie geplant einnehmen.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Melanom und NSCLC
Beim Auftreten von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder der Abbruch der Behandlung mit Encorafenib erforderlich sein (siehe unten sowie Tabellen 1 und 3).
Wenn die Behandlung mit Binimetinib aufgrund von Toxizitäten, die dem MEK-Inhibitor zuzuordnen sind (d.h. Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK), Rhabdomyolyse oder venöse Thromboembolie (VTE) (siehe auch spätere Abschnitte dieses Kapitels), unterbrochen wird, so kann die Behandlung mit Encorafenib in diesem Zeitraum fortgeführt werden; jedoch ist in diesem Zeitraum eine Reduktion auf Encorafenib 300 mg einmal täglich erforderlich, da Encorafenib als Einzelwirkstoff in der Dosis von 450 mg einmal täglich nicht gut verträglich ist. Falls Binimetinib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Encorafenib abgebrochen werden.
Wenn die Behandlung mit Encorafenib unterbrochen wird, sollte auch die Behandlung mit Binimetinib unterbrochen werden. Wenn Encorafenib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.
Informationen zur Dosierung und zu empfohlenen Dosisanpassungen für Binimetinib entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Binimetinib.
Empfehlungen zur Dosisreduktion von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom oder NSCLC

Dosisstufe            Encorafenib-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib
Anfangsdosis          450 mg einmal täglich
1. Dosisreduktion     300 mg einmal täglich
2. Dosisreduktion     Für die Indikation Melanom: 200 mg einmal täglich   Für die Indikation NSCLC:
                      225 mg einmal täglich
Folgende Dosisanpass  Für die Indikation Melanom: Es liegen nur eingeschränkte Daten für eine
ungen                 Dosisreduktion auf 100 mg einmal täglich vor. Encorafenib sollte dauerhaft
                      abgesetzt werden, wenn der Patient 100 mg einmal täglich nicht verträgt.  
                      Für die Indikation NSCLC: Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn
                      225 mg (drei 75 mg Kapseln) am Tag nicht vertragen werden

 
Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Falle von Nebenwirkungen sind nachstehend und in Tabelle 3 angegeben.
Neue primäre kutane maligne Erkrankungen: Keine Dosisanpassungen erforderlich.
Neue primäre nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation: Das dauerhafte Absetzen von Binimetinib und Encorafenib ist zu erwägen.
Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib sollte die Dosis beider Arzneimittel reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden. In den folgenden Fällen sind Dosisanpassungen nur für Binimetinib erforderlich (Nebenwirkungen, die in erster Linie in Zusammenhang mit Binimetinib stehen): Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK) und Rhabdomyolyse sowie venöse Thromboembolie (VTE).
Wenn eine dieser Toxizitäten auftritt, siehe "Dosierung/Anwendung" der Fachinformation von Binimetinib für Anweisungen zur Dosisanpassung von Binimetinib.
Kolorektalkarzinom
Bei Auftreten von Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion, eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Behandlungsabbruch von Encorafenib erforderlich sein (siehe Tabellen 2 und 3).
Für Informationen zur Dosierung und den empfohlenen Dosisanpassungen von Cetuximab, siehe "Dosierung/Anwendung" der Fachinformation von Cetuximab.
Empfehlungen zur Dosisreduktion von Encorafenib bei Anwendung in Kombination mit Cetuximab in der Indikation Kolorektalkarzinom finden sich in Tabelle 2.
Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in Kombination mit Cetuximab in der Indikation Kolorektalkarzinom

Dosisstufe         Encorafenib-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Cetuximab
Anfangsdosis       300 mg einmal täglich
1. Dosisreduktion  225 mg einmal täglich
2. Dosisreduktion  150 mg einmal täglich

 
Wird Encorafenib dauerhaft abgesetzt, sollte auch Cetuximab abgesetzt werden.
Wird Cetuximab dauerhaft abgesetzt, sollte auch Encorafenib abgesetzt werden.
Melanom, Kolorektalkarzinom und NSCLC
Dosisanpassungen beim Auftreten von Nebenwirkungen sind nachstehend und in Tabelle 3 angegeben.
Neue primäre kutane maligne Erkrankungen: Keine Dosisanpassungen für Encorafenib erforderlich.
Neue primäre nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation: Es sollte erwogen werden, Encorafenib dauerhaft abzusetzen.
Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen für Encorafenib in Kombination mit Binimetinib oder Cetuximab

Schweregrad der       Encorafenib
Nebenwirkunga         
Hautreaktionen
-Grad 2               Fortsetzung der Behandlung mit Encorafenib. Wenn sich der Hautausschlag
                      innerhalb von 2 Wochen unter der Behandlung verschlechtert bzw. nicht
                      verbessert, die Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder
                      1 aussetzen, danach Wiederaufnahme mit derselben Dosis.
-Grad 3               Aussetzen der Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1,
                      danach Wiederaufnahme mit derselben Dosis (bei erstmaligem Auftreten) oder
                      mit reduzierter Dosis (bei erneutem Auftreten von Grad 3).
-Grad 4               Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
Palmar-plantares
Erythrodysästhesiesy
ndrom (PPES)
-Grad 2               Fortsetzung der Behandlung mit Encorafenib und Einleitung unterstützender
                      Massnahmen (z.B. topische Therapie). -Wenn innerhalb von 2 Wochen trotz
                      unterstützender Behandlung keine Besserung eintritt, die Behandlung mit
                      Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 aussetzen, danach
                      Wiederaufnahme mit derselben oder einer reduzierten Dosis.
-Grad 3               Aussetzen der Behandlung mit Encorafenib, Einleitung unterstützender
                      Massnahmen (z.B. topische Therapie) und wöchentliche Beurteilung des
                      Patienten. -Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 Wiederaufnahme auf derselben
                      oder einer reduzierten Dosisstufe.
Uveitis einschliessl
ich Iritis und
Iridozyklitis
-Grad 1-3             Wenn eine Uveitis Grad 1 oder 2 nicht auf eine spezifische (d.h. topische)
                      Augenbehandlung anspricht oder bei Uveitis Grad 3 Encorafenib aussetzen und
                      ophthalmologische Kontrolle innerhalb von 2 Wochen wiederholen. -Wenn eine
                      Uveitis Grad 1 auf Grad 0 abgeklungen ist, Wiederaufnahme der Behandlung mit
                      derselben Dosis. -Wenn eine Uveitis Grad 2 oder 3 auf Grad 0 oder 1
                      abgeklungen ist, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis.
                      -Wenn innerhalb von 6 Wochen keine Besserung eintritt Wiederholung der
                      ophthalmologischen Kontrolle und dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
-Grad 4               Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib und Nachbeobachtung mit
                      ophthalmologischer Überwachung.
QTc-Verlängerung
-QTcF > 500 ms und    Aussetzen der Behandlung mit Encorafenib (siehe "Warnhinweise und
Veränderung um ≤60    Vorsichtsmassnahmen" ). Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten
ms im Vergleich zum   Dosis Encorafenib, wenn QTcF ≤500 ms. Wenn die QTc-Verlängerung mehr als
Wert vor Behandlungs  einmal auftritt, sollten Encorafenib dauerhaft abgesetzt werden.
beginn                
-QTcF > 500 ms und    Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib (siehe "Warnhinweise und
Anstieg um > 60 ms    Vorsichtsmassnahmen" ).
im Vergleich zu den   
Werten vor Behandlun  
gsbeginn              
Abnormale Leberwerte
-Grad 2 (Aspartatami  Fortsetzung der Behandlung mit Encorafenib. -Wenn innerhalb von 4 Wochen
notransferase [AST]   keine Besserung eintritt, die Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen
oder Alaninaminotran  auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Werte vor Behandlungsbeginn/Ausgangswerte
sferase [ALT] > 3 x   aussetzen, danach Wiederaufnahme mit derselben Dosis.
– ≤5 x Obergrenze     
des Normbereichs      
[ULN])                
-Erstes Auftreten     Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen. -Nach Abklingen auf
von Grad 3 (AST       Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis.
oder ALT > 5 x ULN    -Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
und Bilirubin im      
Blut > 2 x ULN)       
-Erstes Auftreten     Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen. -Nach Abklingen auf
von Grad 4 (AST       Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis.
oder ALT > 20 x ULN)  -Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib. Oder
                      dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
-Erneutes Auftreten   Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib erwägen.
von Grad 3 (AST       
oder ALT > 5 x ULN    
und Bilirubin im      
Blut > 2 x ULN)       
-Erneutes Auftreten   Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
von Grad 4 (AST       
oder ALT > 20 x ULN)  
Sonstige Nebenwirkun
gen
-Wiederkehrende       Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen. -Nach Abklingen auf
oder nicht akzeptabl  Grad 0 oder 1 bzw. auf das Ausgangsniveau Wiederaufnahme mit reduzierter
e Nebenwirkungen      Dosis. -Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
Grad 2 -Erstes        
Auftreten von         
Nebenwirkungen Grad   
3                     
-Erstes Auftreten     Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen -Nach Abklingen auf Grad
einer Nebenwirkung    0 oder 1 bzw. auf das Ausgangsniveau Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis.
Grad 4                -Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib. Oder
                      dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
-Wiederkehrende       Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib erwägen.
Nebenwirkungen Grad   
3                     
-Wiederkehrende       Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
Nebenwirkungen Grad   
4                     

 
a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03..
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten nicht-kaukasischer Abstammung
Für Patienten nicht-kaukasischer Abstammung liegen nur begrenzte Daten vor.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung kann eine erhöhte Encorafenib-Exposition auftreten (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Behandlung mit Encorafenib sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit Vorsicht, mit einer reduzierten Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen. Für Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden, daher wird die Gabe von Encorafenib bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Ausgehend von einer populations-pharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten mit Encorafenib vor. Daher kann die potentielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht bestimmt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ). Encorafenib sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung daher mit Vorsicht angewendet werden.
Ältere Patienten
Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) wurde bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Braftovi ist zum Einnehmen bestimmt. Die Kapseln müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Encorafenib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).