Dosierung/AnwendungDie Behandlung mit Binimetinib in Kombination mit Encorafenib sollte von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus
Vor der Einnahme von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib müssen Patienten eine Bestätigung der BRAF-V600E-Mutation durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum (IVD) mit dem entsprechenden Verwendungszweck haben. Wenn das CE-gekennzeichnete IVD nicht verfügbar ist, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurden nur bei Patienten mit Melanomtumoren, die BRAF-V600E- und V600K-Mutationen aufweisen oder bei NSCLC mit einer BRAF-V600E-Mutation nachgewiesen. Binimetinib in Kombination mit Encorafenib darf nicht bei Patienten mit malignem Melanom vom BRAF Wildtyp oder NSCLC vom BRAF Wildtyp verwendet werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Binimetinib beträgt 45 mg zweimal täglich im Abstand von ungefähr 12 Stunden (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 90 mg.
Art der Anwendung
Mektovi ist zum Einnehmen bestimmt.
Die Tabletten müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Binimetinib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Dauer der Behandlung
Die Behandlung sollte weitergeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Vergessene Dosen
Falls eine Binimetinib-Dosis vergessen wurde, sollte diese Dosis nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmässigen Dosis mehr als 6 Stunden beträgt.
Erbrechen
Falls es nach der Einnahme von Binimetinib zu Erbrechen kommt, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die nächste Dosis wie geplant einnehmen.
Dosisanpassung
Beim Auftreten von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder der Abbruch der Behandlung erforderlich sein (siehe unten und Tabelle 1).
Für Patienten, die 45 mg Binimetinib zweimal täglich erhalten, beträgt die empfohlene reduzierte Dosis von Binimetinib 30 mg zweimal täglich. Eine Dosisreduktion unter 30 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen. Wenn der Patient 30 mg oral zweimal täglich nicht verträgt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Wenn die zu einer Dosisreduktion führende Nebenwirkung wirksam behandelt wird, kann eine erneute Steigerung auf 45 mg zweimal täglich erwogen werden. Wenn die Dosisreduktion jedoch aufgrund einer linksventrikulären Dysfunktion (LVD) oder irgendeiner Nebenwirkung Grad 4, für die ein dauerhaftes Absetzen von Binimetinib empfohlen wird (siehe Tabelle 1), erfolgt ist, wird eine erneute Steigerung auf 45 mg zweimal täglich nicht empfohlen.
Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Falle von Nebenwirkungen sind nachstehend und in den Tabellen 1 und 2 angegeben.
Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten unter Binimetinib in Kombination mit Encorafenib sollte die Dosis beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden. Ausnahmen, bei denen Dosisanpassungen nur für Encorafenib erforderlich sind (Nebenwirkungen, die in erster Linie in Zusammenhang mit Encorafenib stehen): palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES), Uveitis einschliesslich Iritis und Iridozyklitis und QTc-Verlängerung.
Wenn die Behandlung mit Binimetinib aufgrund von Toxizitäten, die dem MEK-Inhibitor zuzuordnen sind (d.h. Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK), Rhabdomyolyse oder venöse Thromboembolie (VTE); siehe auch spätere Abschnitte dieses Kapitels), unterbrochen wird, so kann die Behandlung mit Encorafenib in diesem Zeitraum fortgeführt werden; jedoch ist in diesem Zeitraum eine Reduktion auf Encorafenib 300 mg einmal täglich erforderlich (siehe Tabelle 1 ), da Encorafenib als Einzelwirkstoff in der Dosis von 450 mg einmal täglich nicht gut verträglich ist. Falls Binimetinib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Encorafenib abgebrochen werden.
Wenn die Behandlung mit Encorafenib unterbrochen wird (siehe "Dosierung/Anwendung" der Fachinformation von Encorafenib), sollte auch die Behandlung mit Binimetinib unterbrochen werden. Wenn Encorafenib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.
Informationen zur Dosierung und zu empfohlenen Dosisanpassungen für Encorafenib entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Encorafenib.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Binimetinib (bei Anwendung in Kombination mit Encorafenib) bei Nebenwirkungen
Schweregrad der Nebenwirkunga Binimetinib
Hautreaktionen
-Grad 2 Fortsetzung der Behandlung mit Binimetinib -Wenn sich der
Hautausschlag innerhalb von 2 Wochen unter der Behandlung
verschlechtert bzw. nicht verbessert, sollte die Behandlung mit
Binimetinib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 ausgesetzt
werden und danach mit derselben Dosis (bei erstmaligem
Auftreten) oder mit reduzierter Dosis (bei erneutem Auftreten
von Grad 2) wieder aufgenommen werden.
-Grad 3 Aussetzen der Behandlung mit Binimetinib bis zum Abklingen auf
Grad 0 oder 1, danach Wiederaufnahme mit derselben Dosis (bei
erstmaligem Auftreten) oder mit reduzierter Dosis (bei erneutem
Auftreten von Grad 3).
-Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
Okuläre Nebenwirkungen
-Symptomatische Abhebung des Behandlung mit Binimetinib bis 2 Wochen aussetzen und
retinalen Pigmentepithels ophthalmologische Kontrolle einschliesslich Prüfung der
(RPED) (Grad 2 oder 3) Sehschärfe wiederholen -Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1
Wiederaufnahme der Behandlung mit derselben Binimetinib-Dosis.
-Nach Abklingen auf Grad 2 Wiederaufnahme der Behandlung mit
reduzierter Binimetinib-Dosis. -Wenn keine Besserung auf Grad 2
eintritt, dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
-Symptomatische RPED (Grad 4) Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
assoziiert mit verminderter
Sehschärfe (Grad 4)
-Netzhautvenenverschluss (RVO) Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
Kardiale Nebenwirkungen
-Grad 2 linksventrikuläre Beurteilung der LVEF alle 2 Wochen. -Falls
Auswurffraktion (LVEF) asymptomatisch:Behandlung mit Binimetinib bis zu 4 Wochen
Verringerung oder asymptomatisch aussetzen. Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter
e absolute Verringerung der Binimetinib-Dosis, wenn alle folgenden Kriterien innerhalb von 4
LVEF um mehr als 10% im Wochen erfüllt sind: -LVEF ≥ LLN, -Absolute Verringerung im
Vergleich zum Ausgangswert auf Vergleich zum Ausgangswert beträgt 10% oder weniger. -Wenn sich
Werte unterhalb der unteren die LVEF nicht innerhalb von 4 Wochen normalisiert, dauerhaftes
Grenze des Normbereichs (LLN) Absetzen von Binimetinib.
-Grad 3 oder 4 LVEF Verringerung Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib. Beurteilung der LVEF alle
oder symptomatische 2 Wochen bis zur Normalisierung.
linksventrikuläre Dysfunktion
(LVD)
Rhabdomyolyse/Erhöhte
Kreatinphosphokinase (CK)
-Grad 3 (CK >5–10× Obergrenze Binimetinib-Dosis beibehalten und sicherstellen, dass der
des Normbereichs (ULN)), Patient ausreichend hydriert ist.
asymptomatisch
-Grad 4 (CK >10× ULN), Behandlung mit Binimetinib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1
asymptomatisch -Grad 3 oder aussetzen. Sicherstellen, dass der Patient ausreichend hydriert
Grad 4 (CK >5× ULN) mit ist. -Bei Normalisierung innerhalb von 4 Wochen Wiederaufnahme
Muskelsymptomen oder der Behandlung mit reduzierter Binimetinib-Dosis oder
Nierenfunktionsstörung -Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
Venöse Thromboembolie (VTE)
-Unkomplizierte tiefe Behandlung mit Binimetinib aussetzen. -Nach Abklingen auf Grad 0
Beinvenenthrombose (TVT) oder oder 1 Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. -Wenn keine
Lungenembolie (LE) ≤ Grad 3 Verbesserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
-LE Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
Abnormale Leberwerte
-Grad 2 (Aspartataminotransferas Binimetinib-Dosis beibehalten. -Wenn innerhalb von 2 Wochen
e [AST] oder Alaninaminotransfer keine Besserung eintritt, die Behandlung mit Binimetinib bis zum
ase [ALT] >3×–≤5× ULN) Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Werte vor
Behandlungsbeginn/Ausgangswerte aussetzen, danach Wiederaufnahme
mit derselben Dosis.
-Erstes Auftreten von Grad 3 Behandlung mit Binimetinib bis zu 4 Wochen aussetzen. -Nach
(AST oder ALT >5× ULN und Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte
Bilirubin im Blut >2× ULN) Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. -Wenn keine Besserung
eintritt, dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
-Erstes Auftreten von Grad 4 Behandlung mit Binimetinib bis zu 4 Wochen aussetzen. -Nach
(AST oder ALT >20× ULN) Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte
Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. -Wenn keine Besserung
eintritt, dauerhaftes Absetzen von Binimetinib. Oder dauerhaftes
Absetzen von Binimetinib.
-Erneutes Auftreten von Grad 3 Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib erwägen.
(AST oder ALT >5× ULN und
Bilirubin im Blut >2× ULN)
-Erneutes Auftreten von Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
(AST oder ALT >20× ULN)
Interstitielle Lungenerkrankung
(ILD)/Pneumonitis
-Grad 2 Behandlung mit Binimetinib bis zu 4 Wochen aussetzen. -Nach
Abklingen auf Grad 0 oder 1 Wiederaufnahme mit reduzierter
Dosis. -Wenn die Nebenwirkung innerhalb von 4 Wochen nicht
abgeklungen ist, dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
-Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
Sonstige Nebenwirkungen
-Wiederkehrende oder nicht Behandlung mit Binimetinib bis zu 4 Wochen aussetzen. -Nach
akzeptable Nebenwirkungen Grad Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf das Ausgangsniveau
2 -Erstes Auftreten von Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. -Wenn keine Besserung
Nebenwirkungen Grad 3 eintritt, dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
-Erstes Auftreten von Behandlung mit Binimetinib bis zu 4 Wochen aussetzen. -Nach
Nebenwirkungen Grad 4 Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf das Ausgangsniveau
Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. -Wenn keine Besserung
eintritt, dauerhaftes Absetzen von Binimetinib. Oder dauerhaftes
Absetzen von Binimetinib.
-Wiederkehrende Nebenwirkungen Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib erwägen.
Grad 3
-Wiederkehrende Nebenwirkungen Dauerhaftes Absetzen von Binimetinib.
Grad 4
a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Da Encorafenib bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden sollte, wird die Gabe von Binimetinib bei diesen Patienten ebenfalls nicht empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" der Fachinformation von Encorafenib).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe "Pharmakokinetik" ). Es ist jedoch zu beachten, dass Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur mit Vorsicht angewendet werden soll. (siehe "Dosierung/Anwendung" der Fachinformation von Encorafenib).
Patienten nicht-kaukasischer Abstammung
Für Patienten nicht-kaukasischer Abstammung liegen nur begrenzte Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Binimetinib bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) wurde bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
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