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Fachinformation zu Zeposia®:Celgene GmbH
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Interaktionen

Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut, darunter die zwei aktiven Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 sowie mehrere aktive Neben-Metaboliten wie RP101988 und RP101075. Bei der Metabolisierung von Ozanimod spielen mehrere Enzymsysteme eine wichtige Rolle und der Gesamtstoffwechsel von Ozanimod wird nicht von einem einzigen Enzymsystem bestimmt.
Wirkung von Ozanimod auf andere Arzneimittel
Wirkung von Ozanimod auf orale Kontrazeptiva
Die gleichzeitige Anwendung von Ozanimod 0,92 mg einmal täglich und einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums mit 35 µg Ethinylestradiol (EE) und 1 mg Norethindron (NE) führte zu keiner Veränderung der Bioverfügbarkeit von EE oder NE. Die Behandlungsdauer mit Ozanimod war nicht lange genug, damit die aktiven Hauptmetaboliten einen Steady-State erreichten. CC112273 und CC1084037 haben in vitro jedoch keine Wirkung auf CYP-Enzyme, und es ist daher nicht damit zu rechnen, dass sie eine Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von EE und NE haben.
Wirkungen von Ozanimod auf Arzneimittel, die die Herzfrequenz oder die atrioventrikuläre Reizleitung verlangsamen (z.B. Betablocker oder Kalziumkanalblocker)
Bei gesunden Probanden führte die Einleitung einer Behandlung mit einer initialen Einzeldosis Ozanimod 0,23 mg und langwirksamem Propanolol 80 mg einmal täglich im Steady-State oder Diltiazem 240 mg einmal täglich im Vergleich zu Propranolol oder Diltiazem allein zu keinen weiteren klinisch bedeutsamen Veränderungen der Herzfrequenz und des PR-Intervalls. Daten zu möglichen Interaktionen über die Gabe der Ozanimod-Initialdosis hinaus liegen nicht vor.
Die Anwendung von Ozanimod bei Patienten, die sowohl Betablocker als auch Kalziumkanalblocker erhalten, wurde nicht untersucht.
Wirkung von Ozanimod auf adrenerge Wirkstoffe
Das Potenzial von Zeposia zur Verstärkung der pressorischen Reaktionen auf Pseudoephedrin bei gesunden Probanden wurde in einer placebokontrollierten Crossover-Studie bewertet. Die gleichzeitige Anwendung von Zeposia mit Pseudoephedrin führte zu einer Verstärkung der durch Pseudoephedrin induzierten pressorischen Reaktion. Zeposia erhöhte den durch Pseudoephedrin bedingten Anstieg der Herzfrequenz um ungefähr 3 Schläge pro Minute.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Ozanimod
Inhibitoren des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein)
Der BCRP-Inhibitor Cyclosporin hatte keine Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ozanimod und verdoppelte die Bioverfügbarkeit der aktiven Neben-Metaboliten RP101988 und RP101075 (dem direkten Vorläufer des aktiven Hauptmetaboliten CC112273). Die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren kann auch die Bioverfügbarkeit von CC112273 und CC1084037 erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren (z.B. Cyclosporin, Eltrombopag) mit Ozanimod wird nicht empfohlen.
Wirkung von starken CYP2C8-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil (einem starken CYP2C8-Inhibitor) in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,46 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit (AUC) von Ozanimod und erhöhte die Bioverfügbarkeit (AUC) der aktiven Metaboliten CC112273 und CC1084037 um etwa 47% bzw. 69%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ozanimod mit starken CYP2C8-Inhibitoren ist eine Überwachung der Patienten erforderlich, da ein grösseres Risiko für unerwünschte Wirkungen bestehen kann.
Wirkung von starken CYP3A und P-gp-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol (einem potenten CYP3A- und P-gp-Inhibitor) in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,92 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit von Ozanimod, CC112273 und CC1084037, was darauf hindeutet, dass CYP3A nur einen geringen Beitrag zur Gesamtverfügbarkeit von Ozanimod leistet.
Wirkung von starken CYP3A/P-gp- und moderaten CYP2C8-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin (einem starken CYP3A- und P-gp-Induktor und einem moderaten CYP2C8-Induktor) in einer Dosierung von 600 mg einmal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,92 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit (AUC) von Ozanimod und reduzierte die Bioverfügbarkeit (AUC) von CC112273 und CC1084037 um ungefähr 60% über die CYP2C8-Induktion, was zu einem verminderten klinischen Ansprechen führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von CYP2C8-Induktoren (z.B. Rifampicin) mit Ozanimod wird nicht empfohlen.
Monoaminooxidase (MAO)-Hemmer
Die gleichzeitige Anwendung mit MAO-B-Inhibitoren kann die Bioverfügbarkeit von CC112273 und folglich auch von CC1084037 verringern. Das Potenzial für klinische Wechselwirkungen mit MAO-Inhibitoren wurde nicht untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Inhibitoren (z.B. Selegilin, Phenelzin) mit Ozanimod wird nicht empfohlen.
In-vitro-Studien
Wirkung von Ozanimod und Metaboliten auf CYP-Enzyme
Ozanimod, CC112273, CC1084037 und andere Metaboliten haben keine Hemmwirkung auf die CYPs 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 und 3A und keine Induktionswirkung auf die CYPs 1A2, 2B6 und 3A.
Wirkung von Ozanimod und Metaboliten auf Wirkstoff-Transporter
Ozanimod und seine Metaboliten haben keine Hemmwirkung auf Wirkstoff-Transporter P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K und BCRP in klinisch relevanten Konzentrationen. Es wird daher nicht erwartet, dass die Verabreichung von Ozanimod einen Einfluss auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel hat, die Substrate dieser Transporter sind.
Wirkung von Wirkstoff-Transporter-Modulatoren auf Ozanimod und wichtige aktive Metaboliten
In-vitro-Daten zeigen, dass Ozanimod möglicherweise ein Substrat von P-gp ist, aber der potente P-gp-Inhibitor Itraconazol hatte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Ozanimod-Exposition. In vitro ist CC112273 kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2-K. CC1084037 ist kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3. Der aktive Neben-Metabolit RP101988 ist ein Substrat von Pgp59 und BCRP.
Wirkung von Ozanimod auf die MAO-Aktivität
CC112273 und CC1084037 hemmten MAO-B mit IC50-Werten von 5,72 nM bzw. 58 nM und zeigten eine mehr als 1000-fache Selektivität im Vergleich zu Monoaminooxidase A (MAO-A) (IC50 >10000 nM). In einer Studie an einem serotonergen Mausmodell induzierten CC112273-Konzentrationen von bis zu 84 nM (das etwa 4-Fache der mittleren Cmax von CC112273 im Steady-State [19,4 nM]) bei Patienten mit Relapsing MS (RMS), die mit Ozanimod 0,92 mg täglich über 12 Wochen behandelt wurden, keine Anzeichen eines Serotonin-Syndroms bei gesunden Mäusen und verschlechterten auch kein durch 5-Hydroxytryptophan induziertes leichtes Serotonin-Syndrom bei Mäusen. In einer klinischen Studie mit Ozanimod hatten CC112273 und CC1084037 keine Hemmwirkung auf die MAO-B-Aktivität von humanen Thrombozyten. In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS war die Anwendung von serotonergen Wirkstoffen, inklusive Antidepressiva wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) nicht ausgeschlossen, und es wurden keine Patienten mit Serotonin-Syndrom identifiziert.

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