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Fachinformation zu Zeposia®:Celgene GmbH
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Präklinische Daten

In Studien zur allgemeinen Toxikologie an Ratten (26 Wochen) und Affen (39 Wochen) erzeugte Ozanimod eine Lymphopenie, die der beim Menschen beobachteten Abnahme der Lymphozyten ähnelte. In diesen Studien erhöhte Ozanimod das Lungengewicht und erhöhte die Inzidenz von einkernigen alveolären Infiltraten. Die Verabreichung von Ozanimod an Ratten hatte auch eine hemmende Wirkung auf T-Zell-abhängige IgG- und IgM-Antikörperantworten.
In den Studien zur chronischen Toxizität waren bei den NOAELs (no observed adverse effect levels) die systemischen Expositionen gegenüber den überproportional aktiven und persistenten Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 und gegenüber dem humantherapeutischen Gesamtwirkstoff (Ozanimod in Kombination mit den genannten Metaboliten) geringer als bei Patienten mit der maximalen humantherapeutischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod erwartet wurde.
Mutagenität
Ozanimod und seine Hauptmetabolite zeigten weder in vitro noch in vivo genotoxische Wirkungen.
Karzinogenität
Ozanimod wurde im 6-monatigen Tg.rasH2-Maus-Bioassay und im 2-jährigen Ratten-Bioassay auf Karzinogenität untersucht.
Im 2-jährigen Ratten-Bioassay waren bei keiner Ozanimod-Dosis (bis zum 19-Fachen über der recommended human equivalent dose (RHED)) behandlungsbedingte Tumoren vorhanden. Allerdings betrugen die Expositionen der Metabolite in der höchsten getesteten Dosis 62% (CC112273) und 18% (CC1084037) der Expositionen des Menschen bei der maximalen klinischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod.
In der 6-monatigen Tg.rasH2-Maus-Studie wurde ab der niedrigsten Dosis eine dosisabhängige, statistisch signifikante Zunahme von Hämangiosarkomen beobachtet. Es wird angenommen, dass Hämangiosarkome bei Mäusen, die mit S1P1-Agonisten behandelt wurden, artspezifisch sind und nicht als Risikovorhersage für den Menschen angesehen werden können. Bei der niedrigsten Dosis war die Exposition der Gesamtmenge an Ozanimod 1'680-fach, von CC112273 2,95-fach und von CC1084037 1,4-fach der Exposition des Menschen bei einer klinischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod,
In der Tg.rasH2-Mausstudie waren bei keiner Dosis andere behandlungsbedingte Tumoren vorhanden.
Reproduktionstoxizität
Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten untersucht, die vor und während der Paarung zwei Wochen lang behandelt wurden. In der höchsten getesteten Dosis wurden keine Wirkungen auf die Fertilität festgestellt. Die Vielfach-Expositionen (AUC0-24) waren das 2'550-Fache für Ozanimod, das 14,7-Fache für CC112273 und das 3,08-Fache für CC1084037.
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten und Kaninchen eine fötale Toxizität während der Embryogenese beobachtet. Die toxischen Manifestationen bei den Föten bestanden in embryo-fötalem Tod, abnormaler und verzögerter Ossifikation, viszeralen Anomalien und Missbildungen der grossen Blutgefässe. Die kumulativen Expositionsvielfachen (AUC0-24) der aktiven Substanzen betrug unter 4 (beim NOAEL bei der Ratte) und unter 1 (beim Kaninchen).
Die prä- und postnatale Entwicklung wurde durch die Verabreichung von Ozanimod bei der Ratte bis zur höchsten getesteten Dosis (2 mg/kg/Tag) nicht beeinträchtigt. Die NOAEL-Expositions- Vielfachen der Ratte (AUC0-24) betrugen 90,2x für Ozanimod; für beide Metaboliten (CC112273 und CC1084037) lagen sie unter 1.
Ozanimod und seine Metaboliten wurden in der Milch von Ratten nachgewiesen.

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