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Fachinformation zu ERLEADA®:Janssen-Cilag AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Apalutamid.
Hilfsstoffe:
Tablettenkern: Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Hydroxypropylmethylcellulose-Acetat-Succinat (HPMC-AS), Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, mikrokristalline Cellulose (silifiziert).
Filmüberzug: Eisenoxidschwarz (E172), Eisenoxidgelb (E172), Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Talkum, Titandioxid (E171).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Leicht gelbliche bis gräulich-grüne längliche Filmtabletten mit der Prägung «AR 60» auf einer Seite.
1 Filmtablette enthält 60 mg Apalutamid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ERLEADA in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (NM-CRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Die empfohlene Dosis von ERLEADA beträgt 240 mg (vier Tabletten zu 60 mg), verabreicht als orale, tägliche Einmaldosis.
Die Einnahme von ERLEADA kann mit oder ohne Nahrung erfolgen. Die Tabletten sind als Ganzes zu schlucken.
Eine medizinische Kastration mit einem Gonadotropin-freisetzendes Hormon-Analogon (GnRHa) soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.
Dosierungsanpassungen
Bei Auftreten einer Toxizität ≥ Grad 3 oder einer nicht tolerierbaren Nebenwirkung bei einem Patienten ist die Dosierung auszusetzen, bis die Symptome sich bis auf ≤ Grad 1 oder bis zur ursprünglichen Stärke gebessert haben. Anschliessend die Behandlung in derselben Dosis oder, falls erforderlich, in einer reduzierten Dosis (180 mg oder 120 mg) fortsetzen.
Dosierungsanpassungen für Management der Arzneimittel-bedingten Hautausschläge

Schweregrad

Massnahme

Grad 1

·Apalutamid mit der gegenwärtigen Dosierung fortsetzen
·Dermatologische Behandlung einleiten a
·Topische Kortikosteroid-Creme UND
·Orale Antihistaminika
·Auf Veränderung des Schweregrads überwachen a

Grad 2 (oder symptomatischer Grad 1)b

·Unterbrechen des Apalutamids in Betracht ziehen
·Dermatologische Behandlung einleiten a
·Topische Kortikosteroid-Creme UND
·Orale Antihistaminika
·Auf Veränderung des Schweregrads überwachen a
·Falls sich der Hautausschlag oder verwandte Symptome bessern, Apalutamid wieder verordnen, wenn der Hautausschlag Grad ≤1 ist. Reduktion der Dosis in Betracht ziehen.

Grad >3d

·Apalutamid unterbrechen
·Dermatologische Behandlung einleiten a
·Topische Kortikosteroid-Creme UND
·Orale Antihistaminika UND
·Kurzdauernde Behandlung mit oralen Kortikosteroiden in Betracht ziehen
·Erneute Beurteilung nach 2 Wochen; Ist das Exanthem gleichgeblieben oder hat sich verschlimmert, orale Kortikosteroiden verschreiben (falls nicht bereits erfolgt).
·Apalutamid wieder verordnen, wenn der Hautausschlag ≤ Grad 1 ist. Reduktion der Dosis in Betracht ziehen c.
·Falls die Reduktion der Dosis zu einer Dosis <120 mg führt, Apalutamid ist abzusetzen.

Hinweis: Der Schweregrad des Hautausschlags kann je nach Art des Hautausschlags und den damit verbundenen Symptomen unterschiedlich zugeteilt werden. Zum Beispiel wird ein makulopapulärer Hautauschlag nach der Grösse der erkrankten Körperoberfläche in Schweregrade eingeteilt, nicht nach der Intensität des Hautausschlags. Konsultieren Sie bitte die NCI-CTCAE Version 4.03 für spezifischen Kriterien zur Einteilung in Schweregrade anderer Arten des Hautauschlags.
a Eine Bakterien-/Viruskultur veranlassen, wenn eine Infektion vermutet wird.
b Der Patient hat andere Symptome im Zusammenhang mit dem Hautausschlag wie Juckreiz, Stechen oder Brennen.
c Wurde vorher eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden gestartet, so ist dies für mindestens 1 Woche nach der Wiederaufnahme einer reduzierten Dosis vom Apalutamid fortzusetzen.
d Beim Blasenbildung oder Schleimhautbefall ist die Gabe von Apalutamid sofort abzusetzen.
Auslassen einer Dosis bzw. mehrerer Dosen
Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte die versäumte Dosis so bald wie möglich am selben Tag eingenommen werden. Der normale Einnahmeplan kann dann am nächsten Tag fortgesetzt werden. Der Patient sollte keine extra Tabletten einnehmen, um die versäumte Dosis auszugleichen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ERLEADA bei Kindern wurden nicht evaluiert.
Es gibt keine relevante Anwendung von ERLEADA bei pädiatrischen Patienten.
Ältere Patienten
Von den 803 Teilnehmern, die ERLEADA in Studie 1 (ARN-509-003) erhalten haben, waren 77% mindestens 65 Jahre alt und 26% waren mindestens 80 Jahre alt. Zwischen diesen Studienteilnehmern und jüngeren Studienteilnehmern wurden insgesamt keine Gesamtunterschiede in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit festgestellt.
Einschränkung der Nierenfunktion
Es wurde keine spezielle Studie mit ERLEADA bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Der populationspharmakokinetischen Analyse aus den klinischen Studien bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und gesunden Probanden zufolge wurde kein signifikanter Unterschied in systemischer Exposition bei Studienteilnehmern mit vorbestehender leichter bis mittelstarker Einschränkung der Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zwischen 30 und 89 ml/min/1,73 m2) gegenüber Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion am Anfang der Studie (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) festgestellt.
Bei Patienten mit leichter bis mittelstarker Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
Über Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR ≥29 ml/min/1,73 m2) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.
Einschränkung der Leberfunktion
In einer speziellen Studie wurde die systemische Exposition von Apalutamid und N-Desmethylapalutamid bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) zum Studienbeginn mit Exposition bei gesunden Kontrollen mit normaler Leberfunktion verglichen. Die systemische Exposition von Apalutamid und N-Desmethylapalutamid war bei Studienteilnehmern mit leichter oder mittelstarker Einschränkung der Leberfunktion zum Studienbeginn ähnlich wie bei Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion.
Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Einschränkung der Leberfunktion bei Behandlungsbeginn ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Über Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
ERLEADA ist nicht für Anwendung bei Frauen ohne indizierte Erkrankung bestimmt und ist kontraindiziert bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Krampfanfall
Bei Patienten, die während der Behandlung einen Krampfanfall entwickeln, ist ERLEADA dauerhaft abzusetzen. Krampfanfälle sind in klinischen Studien bei 0,2% der Studienteilnehmer aufgetreten, die ERLEADA erhalten haben. Patienten mit Krampfanfall in der Vorgeschichte oder prädisponierenden Faktoren für einen Krampfanfall waren von der Teilnahme an diesen Studien ausgeschlossen. In einer randomisierten Studie, Studie 1, trat bei zwei Studienteilnehmern unter Behandlung mit ERLEADA ein Krampfanfall auf. In den beiden anderen Studien mit 145 Studienteilnehmern traten keine Krampfanfälle auf. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der erneuten Gabe von ERLEADA bei Patienten nach einem Krampfanfall vor.
Stürze und Frakturen
Stürze und Frakturen traten bei 16% bzw. 12% der mit ERLEADA behandelten Patienten auf. Die Patienten sind nach den einschlägigen Leitlinien hinsichtlich des Risikos von Frakturen und Stürzen bei Anwendung von Wirkstoffen, die auf die Knochen abzielen, zu bewerten.
Kürzlich aufgetretene kardiovaskuläre Erkrankungen
Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen in den letzten 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Dazu gehörten schwere/instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, manifeste Herzinsuffizienz, arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult einschliesslich transiente ischämische Attacken) oder klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien. Deshalb ist die Sicherheit von Apalutamid bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Dies ist bei der Verschreibung von ERLEADA bei solchen Patienten zu berücksichtigen.
QT-Verlängerung
In einer unverblindeten, unkontrollierten, multizentrischen, einarmigen speziellen QT-Studie mit 45 Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs, in der vor und während der Behandlung mit Apalutamid vergleichende EKGs aufgezeichnet wurden, war ERLEADA mit einer maximalen mittleren QTcF-Veränderung von 12,4 (zweiseitiges oberes 90%-KI: 16,0 ms) gegenüber dem Anfangswert verbunden.
Bei neun Studienteilnehmern (20,9%) wurde ein Anstieg des QTcF-Werts gegenüber dem Anfangswert von >30, aber <60 ms, festgestellt, während der QTcF-Wert bei einem Studienteilnehmer (2,3%) um >60 ms anstieg. Bei keinem Studienteilnehmer wurde ein QTcF-Intervall >500 ms gemessen. Diese Beobachtungen erfolgten unter Anwendung der Standarddosis von 240 mg Apalutamid. Patienten mit QTcF >470, AV-Block Typ Mobitz II oder AV-Block 3. Grades, komplettem Schenkelblock, ventrikulärer Leitungsverzögerung, persistierendem Vorhofflimmern oder -flattern, klinisch relevanten Arrhythmien, bekanntem oder vermutetem Long-QT-Syndrom oder solche mit Long-QT-Syndrom oder vermuteter pathogener Mutation kardialer Ionenkanäle in der familiären Vorgeschichte waren von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.
Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, z.B. Vorgeschichte mit QT-Verlängerung, Torsade de pointes, und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern könnten (siehe «Interaktionen»), sollten von ärztlicher Seite das Nutzen-Risiko-Verhältnis, einschliesslich des Potenzials für Torsade de pointes, vor der Einleitung von ERLEADA beurteilt und medizinische Standardmassnahmen zur Minimierung des Risikos für eine QT-Verlängerung ergriffen werden, einschliesslich einer Minimierung der Anwendung von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern können, und einer Korrektur von Elektrolytstörungen. Darüber hinaus sollte eine EKG-Überwachung in Betracht gezogen werden, sofern dies dem individuellen Risiko des Patienten entsprechend als angemessen erachtet wird.
Kontrazeption für Männern und Frauen
ERLEADA kann für einen sich entwickelnden Fötus schädlich sein.
Patienten, die Geschlechtsverkehr mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter haben, sollten Kondome in Verbindung mit einer anderen hochzuverlässigen Verhütungsmethode während der Behandlung und 3 Monate lang nach der letzten Dosis von ERLEADA verwenden.

Interaktionen

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern
Da eine Androgendeprivation Therapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die Anwendung von Apalutamid gleichzeitig mit Arzneimitteln welche das QT-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes auslösen können, sorgfältig beurteilt. Beispiel hierfür sind Klasse-IA-Antiarrhythmika (wie z.B. Quinidin, Disopyramid) oder Klasse-III-Antiarrhythmika (wie z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, antipsychotische Medikamente und so weiter.
Arzneimittel, die CYP2C8 hemmen
In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Gemfibrozil (starker CYP2C8-Inhibitor) eine Reduktion der Cmax von Apalutamid um 21% und eine Erhöhung des AUC-Werts um 68% festgestellt. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Gemfibrozil die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 32% bzw. 44% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt (Summe aus nicht gebundenem Apalutamid plus dem Wirkungsäquivalenten, nicht gebundenen aktiven Metaboliten), können sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 19% bzw. 23% erhöhen.
Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, jedoch ist eine Dosisreduktion von ERLEADA je nach Verträglichkeit zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Dosierungsanpassungen»). Es wird nicht erwartet, dass leichte oder mittelstarke Inhibitoren von CYP2C8 die Apalutamidexposition beeinflussen.
Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen
In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurde nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) eine Reduzierung der Cmax von Apalutamid um 22% festgestellt, während der AUC-Wert vergleichbar war. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 38% bzw. 51% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt, könnten sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 23% bzw. 28% erhöhen. Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, jedoch ist eine Reduzierung der Dosis von ERLEADA je nach Verträglichkeit zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Dosierungsanpassungen»). Es wird nicht erwartet, dass leichte oder mittelstarke Inhibitoren von CYP3A4 die Apalutamidexposition beeinflussen.
Arzneimittel, die CYP3A4 oder CYP2C8 induzieren
Die Auswirkungen von CYP3A4- oder CYP2C8-Induktoren auf die Pharmakokinetik von Apalutamid wurden in vivo nicht evaluiert. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Rifampicin (starker CYP3A4- und mittelstarker CYP2C8-Induktor) die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 25% bzw. 34% verringern kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt, könnten sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 15% bzw. 19% verringern.
Säuresenkende Mittel
Apalutamid ist unter relevanter physiologischer pH Bedingung nicht ionisierbar, daher wird nicht erwartet, dass säuresenkende Mittel (z.B. ein Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonist, Antazidum) Einfluss auf die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Apalutamid haben.
Arzneimittel, die Transportproteine beeinflussen
Apalutamid und sein N-Desmethyl-Metabolit sind in vitro Substrate von P-gp, aber nicht von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3. Weil Apalutamid nach oraler Gabe vollständig absorbiert wird, begrenzt P-gp die Absorption von Apalutamid nicht, und daher wird nicht erwartet, dass die Inhibition bzw. Induktion von P-gp die Bioverfügbarkeit von Apalutamid beeinflusst.
Auswirkung von ERLEADA auf Arzneimittel metabolisierende Enzyme
In-vitro-Studien zeigten, dass Apalutamid und N-Desmethylapalutamid CYP3A4 und CYP2B6 mittelstark bis stark induzieren, CYP2B6 und CYP2C8 mittelstark hemmen und CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 schwach hemmen. Apalutamid und N-Desmethylapalutamid haben keinen Einfluss auf CYP1A2 und CYP2D6 bei therapeutisch relevanten Konzentrationen.
Der Wirkung von Apalutamid auf CYP2B6 Substrate wurde in vivo nicht untersucht. Arzneimittel, die Substrate von CYP2B6 (wie z.B. Efavirenz) sind, sollten mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie zusammen mit ERLEADA angewendet werden.
Beim Menschen ist ERLEADA ein starker Induktor von CYP3A4 und CYP2C19 und ein schwacher Induktor von CYP2C9. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit einem Cocktail Ansatz führte die Gabe von ERLEADA zusammen mit einzelnen oralen Dosen sensitiver CYP-Substrate zu einer Verringerung des AUC-Werts von Midazolam (CYP3A4-Subtrat) um 92%, zu einer Verringerung des AUC-Werts von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 85% und zu einer Verringerung des AUC-Werts von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 46%. ERLEADA verursachte keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber dem CYP2C8-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von ERLEADA zusammen mit Arzneimitteln, die hauptsächlich von CYP3A4 (wie z.B. Darunavir, Felodipin, Midazolam, Simvastatin, Clarithromycin), CYP2C19 (wie z.B. Diazepam, Omeprazole) oder CYP2C9 (wie z.B. Warfarin, Phenytoin) metabolisiert werden, kann zu einer verringerten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen.
Es wird empfohlen, solche Arzneimittel nach Möglichkeit durch Alternativen zu ersetzen, oder bei Fortsetzung ihrer Anwendung Kontrolle der Wirksamkeit durchzuführen. Falls gleichzeitige Anwendung mit Warfarin ist gegeben, ist der INR-Wert (International Normalized Ratio) während der Behandlung mit ERLEADA zu überwachen.
Die Induktion von CYP3A4 durch Apalutamid lässt vermuten, dass über die Aktivierung des nukleären Pregnan-X-Rezeptors (PXR) auch die UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) (wie z.B Levothyroxin, Valproinsäure) induziert werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von ERLEADA zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate der UGT sind, kann zu einer verringerten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen. Es ist Vorsicht geboten, wenn Substrate der UGT zusammen mit ERLEADA angewendet werden müssen, und es sind Überprüfungen im Hinblick auf einen Wirksamkeitsverlust durchzuführen.
Auswirkung von Apalutamid auf Arzneimitteltransporter
Es wurde gezeigt, dass Apalutamid klinisch ein schwacher Induktor des P-Glykoproteins (P-gp), des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) und des organischen Anionen-transportierenden Polypeptids 1B1 (OATP1B1) ist. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit einem Cocktail Ansatz führte die Gabe von ERLEADA zusammen mit einzelnen oralen Dosen sensitiver Transportersubstrate zu einer Verringerung des AUC-Werts von Fexofenadin (P-gp-Substrat) um 30% und zu einer Verringerung des AUC-Werts von Rosuvastatin (BCRP/OATP1B1-Substrat) um 41%, hatte aber keine Auswirkungen auf die Cmax.
Die gleichzeitige Anwendung von ERLEADA zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von P-gp, BCRP oder OATP1B1 sind, kann zu einer verringerten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen. Es ist Vorsicht geboten, wenn Substrate von P-gp (wie z.B. Colchicin, Dabigatran Etexilat, Digoxin), BCRP oder OATP1B1 (wie z.B. lapatinib, Methotrexat, Rosuvastatin, Repaglinid) zusammen mit ERLEADA angewendet werden müssen, und bei einer Fortsetzung der Medikationsgabe sind Überprüfungen im Hinblick auf einen Wirksamkeitsverlust durchzuführen.
In-vitro-Daten zufolge ist eine Hemmung des Transporters 2 für organische Kationen (OCT2), des Transporters 3 für organische Anionen (OAT3) und von Proteinen aus der MATE-Familie (Multidrug and Toxin Extrusions) durch Apalutamid und seinen N-Desmethyl-Metaboliten nicht auszuschliessen. Es wurde keine Hemmung des Transporters 1 für organische Anionen (OAT1) in vitro festgestellt. Aus Simulationen geht hervor, dass Apalutamid keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber Benzylpenicillin (OAT3-Substrat) verursacht.
Tabelle 1 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratio) pharmakokinetischer Parameter bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation sowie das 90%-Konfidenzintervall (KI) an. Die Veränderung der mittleren Exposition (Cmax, AUC oder CTal) gegenüber jeder Wirksubstanz ist durch die Richtung des Pfeils angezeigt (↑ = Anstieg um mehr als das 1,25-Fache, ↓ = Verringerung um weniger als das 0,8-Fache, ↔ = keine Veränderung).
Tabelle 1: Bekannte oder mögliche Arzneimittelinteraktionen

Gängige Bezeichnung des Arzneimittels

Evidenzquelle

Auswirkung

Klinische Anmerkung

Auswirkung starker CYP2C8-Inhibitoren auf Apalutamid, z.B.:

600 mg Gemfibrozil b.i.d.

CT
T*
T*

↑ Apalutamid
240 mg als Einzeldosis: Cmax ↓ 21%, AUC ↑ 68%
Steady-State: Cmax ↑ 32%,
AUC ↑ 44%
Aktive Einheiten (Summe aus ungebundenem Apalutamid und dem aktiven Metabolit nach Adjustierung bzgl. der Wirkstärke) im Steady-State Cmax ↑19%, AUC ↑ 23%
*Worst-Case-Szenario

Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Je nach Verträglichkeit kann eine Senkung der ERLEADA-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Dosierung/Anwendung – Abschnitt «Dosisanpassung»).

Auswirkung starker CYP3A4-Inhibitoren auf Apalutamid, z.B.:

200 mg Itraconazol q.d.

CT

↔ Apalutamid
240 mg als Einzeldosis: Cmax ↓ 22%, AUC ↔

Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Je nach Verträglichkeit kann eine Senkung der ERLEADA-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Dosierung/Anwendung – Abschnitt «Dosisanpassung»).

400 mg Ketoconazol q.d.

T*
T*

↑ Apalutamid
Steady-State: Cmax ↑ 38%,
AUC ↑ 51%
Aktive Einheiten (Summe aus ungebundenem Apalutamid und dem aktiven Metabolit nach Adjustierung bzgl. der Wirkstärke) im Steady-State: Cmax ↑ 23%, AUC ↑ 28%
*Worst-Case-Szenario

Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Je nach Verträglichkeit kann eine Senkung der ERLEADA-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Dosierung/Anwendung – Abschnitt «Dosisanpassung»).

Auswirkung von CYP3A4/CYP2C8-Induktoren auf Apalutamid, z.B.:

600 mg Rifampicin q.d.

T
T

↓ Apalutamid
Steady-State: Cmax ↓ 25%, AUC ↓ 34%
Aktive Einheiten (Summe aus ungebundenem Apalutamid und dem aktiven Metabolit nach Adjustierung bzgl. der Wirkstärke) im Steady-State: Cmax ↓ 15%, AUC ↓ 19%

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Auswirkung von Apalutamid auf Wirkstoffe, die von CYP3A4 metabolisiert werden, z.B.:

2 mg Midazolam

CT

Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Midazolam:
AUC ↓ 92%, Cmax ↓ 77%

Es wird eine Substitution angeraten, falls dies möglich ist. Alternativ ist bei Beibehaltung der Medikation eine Überprüfung auf Wirksamkeitsverlust durchzuführen.

Auswirkung von Apalutamid auf Wirkstoffe, die von CYP2C19 metabolisiert werden, z.B.:

40 mg Omeprazol

CT

Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Omeprazol:
AUC ↓ 85%, Cmax ↓ 77%

Es wird eine Substitution angeraten, falls dies möglich ist. Alternativ ist bei Beibehaltung der Medikation eine Überprüfung auf Wirksamkeitsverlust durchzuführen.

Auswirkung von Apalutamid auf Wirkstoffe, die von CYP2C9 metabolisiert werden, z.B.:

10 mg Warfarin

CT

Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf S-Warfarin:
AUC ↓ 46%, Cmax ↓ 16%

Es wird eine Substitution angeraten, falls dies möglich ist. Alternativ ist bei Beibehaltung der Medikation eine Überprüfung auf Wirksamkeitsverlust durchzuführen. Während der Behandlung mit ERLEADA ist der INR-Wert (International Normalized Ratio) zu überwachen.

Auswirkungen von Apalutamid auf Wirkstoffe, die von CYP2C8 metabolisiert werden, z. B.:

15 mg Pioglitazon

CT

Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Pioglitazon:
AUC ↓ 18%, Cmax ↔

Keine Dosisanpassung.

Auswirkung von Apalutamid auf Substrate von P-gp, z.B.:

30 mg Fexofenadin

CT

Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Fexofenadin:
AUC ↓ 30%, Cmax ↔

Mit Vorsicht anwenden und bei Beibehaltung der Medikation eine Überprüfung auf Wirksamkeitsverlust durchführen.

Auswirkung von Apalutamid auf Substrate von BCRP oder OATP1B1, z.B.:

10 mg Rosuvastatin

CT

Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Rosuvastatin:
AUC ↓ 41%, Cmax ↔

Mit Vorsicht anwenden und bei Beibehaltung der Medikation eine Überprüfung auf Wirksamkeitsverlust durchführen.

Auswirkung von Apalutamid auf Substrate von OAT3, z.B.:

240 mg Benzylpenicillin

T

Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Benzylpenicillin:
AUC ↔ Cmax ↔

Keine Dosisanpassung.

CT = Clinical Trial (klinische Studie); T = Theoretical (theoretisch)

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft/Frauen im gebärfähigen Alter
ERLEADA ist bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können, kontraindiziert. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann ERLEADA bei Anwendung während der Schwangerschaft zu fötalen Schädigungen führen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von ERLEADA während einer Schwangerschaft vor. Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktions- und Entwicklungsstudien mit ERLEADA durchgeführt.
Stillzeit
ERLEADA ist nicht für die Anwendung bei Frauen indiziert. Es liegen keine Daten über das Auftreten von Apalutamid oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, über die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Bildung von Muttermilch vor. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Fertilität
Tierexperimentellen Studien zufolge kann ERLEADA die Fertilität bei männlichen Individuen mit reproduktivem Potential beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Apalutamid kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Es wurden keine Studien über den Einfluss von Apalutamid auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter Behandlung mit Apalutamid wurden unerwünschte Ereignisse mit Krampfanfällen (gelegentlich) und Fatigue (sehr häufig) beobachtet. Die Patienten müssen auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder des Bedienens von Maschinen hingewiesen werden.

Unerwünschte Wirkungen

In die Studie 1, eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische, klinische Studie, wurden Patienten mit NM-CRPC aufgenommen. Die Studienteilnehmer erhielten in dieser Studie eine Tagesdosis von 240 mg ERLEADA in Kombination mit einer Androgenentzugstherapie (ADT) im Behandlungsarm und ein Placebo in Kombination mit einer ADT im Kontrollarm.
Die häufigsten, in der randomisierten klinischen Studie berichteten, unerwünschten Wirkungen (≥15%), die im ERLEADA-Arm häufiger auftraten (>2%), waren Erschöpfung, Hautausschlag, Gewichtsabnahme, Arthralgie und Sturz. 11% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und 7% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Kein signifikanter Unterschied in Veränderungen von FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) wurden zwischen den Patienten der beiden Armen, beobachtet. Zum Zeitpunkt der Analyse wurden 61% der Studienteilnehmer nach wie vor mit ERLEADA behandelt und 30% der Studienteilnehmer erhielten noch das Placebo.
Nachfolgend sind unerwünschte Wirkungen aufgelistet, die in klinischen Studien (Studie 1) bei Patienten, die im ERLEADA-Arm mit einer absoluten Erhöhung der Häufigkeit von 2% gegenüber dem Placebo-Arm auftraten oder bei denen es sich um Ereignisse von besonderem Interesse handelte.
Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Hypothyreose3.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie (Grad 3-4: 0,6%).
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Krampfanfall.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag1 (23,8%, Grad 3-4: 5,2%).
Häufig: Pruritus4 (Grad 3-4: 0,2%).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie4 (15,9%).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue4 (30,4%, Grad 3-4: 0,9%).
Untersuchungen
Sehr häufig: Gewichtsabnahme4 (16,1%, Grad 3-4: 1,1%).
Verletzungen, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr häufig: Sturz4 (15,6%, Grad 3-4: 1,7%), Frakturen2 (11,7%, Grad 3-4: 2,7%).
1.Einschliesslich Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Nesselsucht, pruritischer Ausschlag, makulöser Ausschlag, Konjunktivitis, Erythema multiforme, papulöser Ausschlag, Exfoliation der Haut, Ausschlag im Genitalbereich, erythematöser Ausschlag, Stomatitis, Arzneimittelexanthem, Mundulzeration, pustulöser Ausschlag, Bläschen, Papel, Pemphigoid, Hauterosion und vesikulärer Ausschlag.
2.Einschliesslich Rippenfraktur, Lendenwirbelfraktur, Wirbelsäulenkompressionsfraktur, Spinalfraktur, Fussfraktur, Hüftfraktur, Humerusfraktur, Brustwirbelfraktur, Fraktur der oberen Extremität, Kreuzbeinfraktur, Handfraktur, Schambeinfraktur, Hüftpfannenfraktur, Knöchelfraktur, Kompressionsfraktur, Rippenknorpelfraktur, Gesichtsknochenfraktur, Fraktur der unteren Extremität, Osteoporose bedingte Fraktur, Handgelenksfraktur, Avulsionsfraktur, Wadenbeinfraktur, Steissbeinfraktur, Beckenfraktur, Radiusfraktur, Sternumfraktur, Ermüdungsbruch, traumatisch bedingte Fraktur, Halswirbelfraktur, Schenkelhalsfraktur, Schienbeinfraktur.
3.Einschliesslich Hypothyreose, erhöhtes Schilddrüsen stimulierenden Hormon im Blut, verringertes Thyroxin, Autoimmunthyreoiditis, verringertes freies Thyroxin, verringertes Triiodthyronin.
4.Für diese Reaktionen existieren keine Definitionen einer Intensität vom Grad 4.
Hautausschlag
In der Studie 1 wurde Hautausschlag im Zusammenhang mit ERLEADA meistens als makulös oder makulopapulös beschrieben. Unerwünschte Ereignisse mit Hautausschlag wurden bei 24% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und bei 5,5% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe berichtet. Hautausschläge vom Grad 3 (definiert als >30% der Körperfläche [Body Surface Area, BSA] bedeckend) wurden bei 5,2% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA im Vergleich zu 0,3% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe berichtet. Es gab keine Meldungen über das Auftreten von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) oder von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
Die Hautausschläge traten im Median 82 Tage nach Beginn der Behandlung mit ERLEADA auf und heilten im Median innerhalb von 60 Tagen nach Auftreten des Ausschlags bei 81% der Betroffenen ab. Die verwendeten Medikationen umfassten topische Kortikosteroide, systemische Kortikosteroide und orale Antihistaminika.
Bei 28% der Studienteilnehmern, die einen Hautausschlag entwickelten, erfolgte eine Unterbrechung der Behandlung und bei 12% eine Reduktion der Dosis (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Dosierungsanpassungen»). Bei ungefähr der Hälfte der Studienteilnehmer, bei denen die Behandlung wiederaufgenommen wurde, trat erneut ein Hautausschlag auf, ohne dass sich schwerwiegende allergische Reaktionen entwickelten. Hautausschlag führte zum Abbruch der ERLEADA Behandlung bei 9% der Studienteilnehmer, die Hautauschlag entwickelten.
Stürze und Frakturen
In Studie 1 wurde bei 11,7% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und bei 6,5% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe über Frakturen berichtet. Bei der Hälfte der Betroffenen in beiden Behandlungsgruppen war der Fraktur in den 7 Tagen zuvor ein Sturz vorausgegangen. Stürze wurden bei 15,6% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA im Vergleich zu 9,0% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe berichtet.
Hypothyreose
Bei 8,1% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und bei 2,0% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe wurde Hypothyreose, basierend auf der Bewertung der Messungen des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) alle 4 Monate, berichtet. Es gab keine unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder 4. Hypothyreose trat bei 28% der Studienteilnehmer im ERLEADA-Arm und bei 5,9% der Studienteilnehmer im Placebo-Arm auf, die bereits eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten. Was die Studienteilnehmer anbelangte, die keine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten, trat eine Hypothyreose bei 5,7% dieser Patienten im ERLEADA-Arm und bei 0,8% dieser Patienten im Placebo-Arm auf. Schilddrüsenhormonersatztherapie, wenn klinisch indiziert, sollte eingeleitet oder die Dosierung angepasst werden (siehe «Interaktionen» - «Auswirkung von ERLEADA auf Arzneimittel metabolisierende Enzyme»).
Laborwertanomalien
In Studie 1 wurde bei 6,1% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und bei 1,5% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe über Hypercholesterinämie berichtet. Bei 3,5% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und bei 0,8% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe wurde eine Hypertriglyzeridämie beobachtet.

Überdosierung

Es ist kein spezifisches Antidot für eine Apalutamid-Überdosierung bekannt. Bei einer Tagesdosis von 480 mg (dem Doppelten der empfohlenen Tagesdosis) wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten festgestellt.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung ERLEADA nicht weiter einnehmen und allgemeine unterstützende Massnahmen durchführen, bis die klinische Toxizität zurückgegangen oder abgeklungen ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BB05
Wirkungsmechanismus
Apalutamid ist ein oraler selektiver Androgenrezeptor (AR)-Inhibitor, der direkt an die Ligandenbindungsdomäne des AR bindet. In präklinischen Studien verhinderte Apalutamid die nukleäre Translokation des AR in den Zellkern, hemmte die DNA-Bindung und die AR-vermittelte Transkription und zeigte keine agonistische Aktivität gegenüber dem Androgenrezeptor. In Mausmodellen für Prostatakarzinom bewirkte die Verabreichung von Apalutamid eine Verringerung der Tumorzellproliferation und eine verstärkte Apoptose mit dem Ergebnis einer potenten Antitumoraktivität. Ein Hauptmetabolit, N-Desmethylapalutamid zeigte ein Drittel der In-vitro-Aktivität von Apalutamid.
Pharmakodynamische Effekte
Wirkungen auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung von 240 mg Apalutamid einmal täglich auf das QT-Intervall wurde in einer spezielle QT-Studie bei Studienteilnehmern mit CRPC bewertet. Zu allen Zeitpunkten im Steady-State war die mittlere Veränderung des QT-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert nach der Fridericia-Korrekturmethode nicht grösser als 20 ms.
Klinische Wirksamkeit
In einer multizentrischen, doppelblinden, klinischen Studie (Studie 1) wurden insgesamt 1207 Studienteilnehmer mit NM-CRPC 2:1 randomisiert, um entweder ERLEADA oral in einer Dosierung von 240 mg einmal täglich in Kombination mit einer ADT (medikamentöse oder chirurgische Kastration) oder ein Placebo mit einer ADT zu erhalten. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (PSADT) von ≤10 Monaten. Alle Studienteilnehmer ohne chirurgische Kastration erhielten während der Studie kontinuierlich eine ADT. Dreiundsiebzig (73%) der Studienteilnehmer erhielten eine Vorbehandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation; 69% der Studienteilnehmer erhielten Bicalutamid und 10% erhielten Flutamid. Systemische Kortikosteroide waren bei der Aufnahme in die Studie nicht zulässig. Die PSA-Ergebnisse waren verblindet und wurden nicht für die Unterbrechung der Behandlung verwendet.
Die in die Studienarme randomisierten Studienteilnehmer sollten die Behandlung bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression, definiert bei einer verblindeten zentralen Überprüfung der Bildgebung, sog. blinded central imaging review BICR, bis zur Einleitung einer neuen Behandlung, bis zum Eintreten inakzeptabler Toxizität oder bis zum Austritt aus der Studie. Bei einer mittels BICR bestätigten Entwicklung von Fernmetastasen wurde den Studienteilnehmern ZYTIGA als erste Folgetherapie nach Abbrechen der Studienbehandlung angeboten.
Die folgenden demografischen Daten und Krankheitscharakteristika zum Studienbeginn waren in den Behandlungsarmen gleich verteilt. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (Bereich: 48-97), und 26% der Patienten waren mindestens 80 Jahre alt. 66% waren Kaukasier, 5,6% waren Schwarze, 12% Asiaten und 0,2% waren von anderer ethnischer Zugehörigkeit. Von den Studienteilnehmern in beiden Behandlungsarmen hatten 77% eine Prostatektomie oder Radiotherapie der Prostata in der Vorgeschichte. Die meisten Studienteilnehmer hatten einen Gleason-Score von 7 oder höher (81%). Bei 15% der Studienteilnehmer waren die Grösse der Beckenlymphknoten <2 cm bei Studieneintritt. Bei allen aufgenommenen Studienteilnehmern wurde bei Studieneintritt durch BICR bestätigt, dass keine Metastasen vorlagen, und alle hatten bei Studieneintritt einen Funktionsniveau Status, gemessen mit Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status (ECOG PS) von 0 oder 1.
Metastasen-freies Überleben (Metatasis-Free Survival, MFS) war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des ersten Nachweises einer mittels BICR bestätigten Fernmetastasierung im Knochen oder Weichteilgewebe oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was früher eintritt. Die Behandlung mit ERLEADA führte zu einer deutlichen Verbesserung des MFS. ERLEADA verringerte das Risiko von Fernmetastasen oder Tod um 72% (HR = 0,28; 95% KI: 0,23-0,35; p <0.0001). Das mediane MFS unter Behandlung mit ERLEADA betrug 41 Monate und bei Placebo-Gabe 16 Monate.
Bei den Studienteilnehmern unter Behandlung mit ERLEADA und ADT ergaben sich gegenüber solchen, die nur ADT erhielten, signifikante Verbesserungen hinsichtlich der Endpunkte progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; 95% KI: 0,24 – 0,36; p <0.0001, Medianwert 41 Monate bei Anwendung von ERLEADA gegenüber 15 Monaten bei Anwendung des Placebos). Es war ein Trend in Bezug auf das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) festzustellen (HR = 0,70; 95%-KI: 0,47 – 1,04; p = 0,0742).
Das Gesamtüberleben war unter ERLEADA länger als bei Anwendung des Placebos mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,700 (95-%-KI: 0,472; 1,038). Der p-Wert betrug 0,0742 und erreichte damit nicht den vorab festgelegten Wert für statistische Signifikanz
39% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und 70% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe brachen die Studienbehandlung ab.

Pharmakokinetik

Nach wiederholter, einmal täglicher Dosierung erhöhte sich die Apalutamid-Exposition (Cmax und Fläche unter der Konzentrationskurve [Area under the Concentration curve, AUC]) im Dosisbereich von 30 bis 480 mg dosisproportional. Bei Verabreichung von 240 mg Apalutamid einmal täglich war der Steady-State nach 4 Wochen erreicht, und das mittlere Akkumulierungsverhältnis betrug ungefähr das 5-Fache im Vergleich zu einer Einzeldosis. Die Mittelwerte (VK%) für Cmax und AUC von Apalutamid betrugen im Steady-State 6 µg/ml (28%) bzw. 100 µg.h/ml (32%). Die täglichen Schwankungen der Apalutamid-Plasmakonzentrationen waren mit einem mittleren Verhältnis der Spitzen- zu den Talspiegeln von 1,63 gering. Bei wiederholter Dosierung wurde ein Anstieg der scheinbaren Clearance (CL/F) festgestellt, wahrscheinlich aufgrund einer Induktion des eigenen Metabolismus von Apalutamid.
Die Mittelwerte (VK%) für Cmax und AUC des aktiven Hauptmetaboliten, N-Desmethylapalutamid, betrugen im Steady-State 5,9 µg/ml (18%) bzw. 124 µg.h/ml (19%). N-Desmethylapalutamid ist durch ein flaches Konzentrations-Zeit-Profil im Steady-State mit einem mittleren Verhältnis der Spitzen- zu den Talspiegeln von 1,27 gekennzeichnet. Das mittlere (VK%) Verhältnis der AUC-Werte des Metaboliten N-Desmethylapalutamid zur Ausgangssubstanz betrug nach wiederholter Dosisgabe ungefähr 1,3 (21%). Ausgehend von der systemischen Exposition, der relativen Potenz und den pharmakokinetischen Eigenschaften trug N-Desmethylapalutamid vermutlich zu der klinischen Aktivität von Apalutamid bei.
Absorption
Nach oraler Anwendung betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration (tmax) 2 Stunden (Bereich: 1 bis 5 Stunden). Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 100%, d.h. Apalutamid wird nach oraler Gabe vollständig absorbiert.
Die Gabe von Apalutamid an gesunde Probanden im Nüchternzustand oder zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit ergab keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax und des AUC-Werts. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der tmax war bei Einnahme mit Nahrung ungefähr 2 Stunden verlängert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Apalutamid im Steady-State beträgt ungefähr 276 l. Das Verteilungsvolumen von Apalutamid ist grösser als das Gesamtvolumen des Körperwassers, was auf eine umfassende extravaskuläre Verteilung hindeutet.
Apalutamid und N-Desmethylapalutamid sind zu 96% bzw. 95% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin ohne Konzentrationsabhängigkeit.
Metabolismus
Nach oraler Einzelgabe von 240 mg 14C-markiertem Apalutamid war der Grossteil der 14C-Radioaktivität im Plasma auf Apalutamid, den aktiven Metaboliten N-Desmethylapalutamid und einen inaktiven Carbonsäure-Metaboliten zurückzuführen, die 45%, 44% bzw. 3% des 14C-AUC-Gesamtwerts ausmachten.
Apalutamid wird hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert. Es wird hauptsächlich von CYP2C8 und CYP3A4 zu N-Desmethylapalutamid umgesetzt. Apalutamid und N-Desmethylapalutamid werden von einer Carboxylesterase weiter zu dem inaktiven Carbonsäuremetaboliten metabolisiert. Der Beitrag von CYP2C8 und CYP3A4 zum Metabolismus von Apalutamid wird bei Einzeldosisgabe auf 58% bzw. 13% geschätzt, beläuft sich im Steady-State jedoch auf 40% bzw. 37%.
Elimination
Apalutamid wird primär im Urin ausgeschieden, hauptsächlich in der Form von Metaboliten. Nach oraler Einzelgabe von radioaktiv markiertem Apalutamid wurden bis zu 70 Tage nach Dosisgabe 89% der Radioaktivität wiedergefunden, davon 65% im Urin (1,2% der Dosis als unverändertes Apalutamid und 2,7% als N-Desmethylapalutamid) und 24% in den Fäzes (1,5% der Dosis als unverändertes Apalutamid und 2% als N-Desmethylapalutamid).
Die CL/F von Apalutamid beträgt nach Gabe einer Einzeldosierung 1,3 l/h und erhöht sich im Steady-State nach einmal täglicher Dosierung auf 2,0 l/h. Die mittlere effektive Halbwertszeit von Apalutamid bei Patienten beträgt im Steady-State ungefähr 3 Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geriatrische Patienten
Von den 803 Patienten, die in der SPARTAN-Studie mit ERLEADA behandelt wurden, waren 77% im Alter von 65 Jahren und darüber und 26% im Alter von 80 Jahren und darüber. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der systemischen Exposition gegenüber Apalutamid und N-desmethyl-Apalutamid zwischen Patienten ≥65 Jahre und Patienten <65 Jahre.
Ethnische Herkunft
Die meisten der in klinischen Studien mit Apalutamid behandelten Patienten waren weiss (kaukasisch oder hispanisch oder Latino). Gemäss der pharmakokinetischen Populationsanalyse gab es keine klinisch relevanten Unterschiede der Exposition zwischen weissen (kaukasisch oder hispanisch oder Latino), schwarzen (afrikanischstämmig oder Afroamerikaner), asiatischen (nicht japanisch) und japanischen Patienten.
Hepatozelluläre Insuffizienz
In einer zweckbestimmten Phase-I-Studie bei Patienten mit hepatozellulärer Beeinträchtigung war die systemische Exposition gegenüber Apalutamid und N-desmethyl-Apalutamid ähnlich bei Patienten mit milder oder mässiger hepatozellulärer Beeinträchtigung (Child-Pugh Klasse A bzw. B) bei Aufnahme in die Studie (Baseline) wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit milder oder mässiger hepatozellulärer Beeinträchtigung bei Beginn der Behandlung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer hepatozellulärer Beeinträchtigung (Child-Pugh Klasse C) liegen keine Daten vor.
Niereninsuffizienz
Eine zweckbestimmte Studie mit ERLEADA bei Niereninsuffizienz ist nicht durchgeführt worden. Auf der Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien mit CRPC und Gesunden beobachtete man keinen signifikanten Unterschied der systemischen Exposition zwischen Patienten mit vorbestehender milder bis mässiger Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30-89 mL/min/1,73m2) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 mL/min/1,73m2) bei Aufnahme in die Studie (Basislinie). Für Patienten mit leichter bis mässig schwerer Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Für Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz oder terminalem Nierenversagen (eGFR ≤29 mL/min/1,73m2) liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Die meisten Beobachtungen in Toxizitätsstudien beim Tier bezogen sich auf die pharmakologische Aktivität von Apalutamid und betrafen die Fortpflanzungsorgane sowie die Milchdrüsen, Hypophyse, Nebennieren, Thymus, hämatologische Parameter und das Serumcholesterin. Diese präklinischen Daten liefern keinen Hinweis auf spezielle Risiken für den Menschen.
Sicherheitspharmakologie
Apalutamid und sein Hauptmetabolit wurden im HERG Test als «low potency blocker» eingestuft.
Toxizität nach wiederholter Gabe
Das Zentralnervensystem wurde als Zielorgan der Toxizität identifiziert. Apalutamid löste Krampfanfällen bei höhen Dosis bei Tieren (Hunden und Mäusen) aus (bei 5-fach höher als humane Exposure basierend auf AUC). Der Befund konnte nicht direkt mit der pharmakologischen Aktivität erklärt werden. Diese Krämpfe können sowohl Apalutamid als auch seinem aktiven Hauptmetabolit M3 (N-Desmethyl-Apalutamid) zugeschrieben werden, da beide die Bluthirnschranke überqueren können und eine Bindung an und eine mögliche hemmende Wirkung auf den GABA-gesteuerten Chlorid Kanal zeigten.
Nach einer chronischen Behandlung wurde in der Leber von Ratten eine hepatozelluläre Hypertrophie und in der Leber von männlichen Hunde eine Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie, die mit einem erhöhten alkalischen Phosphatase und Cholesterolspiegel assoziierte, beobachtet. 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid waren diese Serum-Befunde reversibel. Genesung von Gallengangs/Ovalzellveränderungen wurden nicht untersucht.
Karzinogenität/Mutagenität
Es wurden keine Langzeitstudien in Tiermodellen durchgeführt, um das karzinogene Potential von Apalutamid zu untersuchen.
Apalutamid induzierte im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) keine Mutationen und war weder im Chromosomenaberrationstest in vitro, noch im Mikronukleus- oder im Comet-Test in vivo (in Ratten) genotoxisch.
Reproduktionstoxizität (Fertilität)
Ausgehend von den Ergebnissen aus Studien zur Toxikologie mit Mehrfachgabe, die mit der pharmakologischen Aktivität von Apalutamid korrelierten, ergibt sich durch eine Behandlung mit Apalutamid vermutlich eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität.
In Studien zur Toxikologie mit Mehrfachgabe bei männlichen Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) wurden bei ≥25 mg/kg/Tag bei Ratten (entspricht dem 1,4-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) und bei ≥2,5 mg/kg/Tag bei Hunden (entspricht dem 0,9-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) Atrophie, Aspermie/Hypospermie, Degeneration und/oder Hyperplasie oder Hypertrophie im Reproduktionssystem festgestellt. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (tubuloalveoläre Morphologie bei den Männchen und Hypertrophie mit Dilatation und Galactocele bei den Weibchen).
In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten wurden nach 4-wöchiger Dosierung mit ≥25 mg/kg/Tag (entspricht ungefähr der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) eine Verringerung der Spermienkonzentration und -motilität sowie der Paarungs- und Fertilitätsraten (bei Paarung mit unbehandelten weiblichen Tieren) zusammen mit einem reduzierten Gewicht der sekundären Geschlechtsdrüsen und der Nebenhoden festgestellt. Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von ERLEADA konsistent. Die Auswirkungen auf männliche Ratten waren 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid reversibel.
Apalutamid war in vitro nicht phototoxisch.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilität: nichtzutreffend.
Haltbarkeit: Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Bei 15-30 °C lagern.

Zulassungsnummer

67072 (Swissmedic).

Packungen

ERLEADA ist in einem Blister aus opaker Polyvinylchlorid–Polychlortrifluorethylen-Folie (PVC-PCTFE) mit einer Durchdrückfolie aus Aluminium erhältlich.
Die Blisterpackung ist in einer Packungsgrösse zu 112 Filmtabletten (4x 28 Filmtabletten) erhältlich. [B]

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug (ZG).

Stand der Information

September 2019.

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