Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In Toxizitätsstudien mit Entrectinib in Ratten und Hunden wurden bei klinisch relevanten Plasmaexpositionen Effekte auf ZNS, Haut, Leber und Hämatologie-Parameter beobachtet. In Hunden traten ausserdem gastrointestinale Toxizität und Verlängerung des QT/QTc-Intervalls auf.
In einer Studie in pigmentierten Ratten wurden nach oraler Behandlung mit Entrectinib Hornhautläsionen beobachtet.
Gentoxizität
Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) war Entrectinib nicht mutagen. In Kulturen humaner peripherer Blutlymphozyten (HPBL) wurde unter In-vitro-Bedingungen ein Potenzial für gestörte Chromosomensegregation (Aneugenizität) nachgewiesen. Im In-vivo-Mikrokerntest bei Ratten war Entrectinib nicht klastogen oder aneugen und induzierte in Comet-Assays bei Ratten keine DNA-Schädigung.
Kanzerogenität
Es wurden keine Studien zur Feststellung des karzinogenen Potenzials von Entrectinib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur embryo-fötalen Entwicklung bei Ratten wurden bei klinisch relevanten Plasmaexpositionen Missbildungen des Fötus (einschliesslich Körperschliessungsdefekten und Fehlbildungen der Wirbel und Rippen) beobachtet. Bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosis wurden ein niedrigeres fötales Gewicht und eine verringerte Skelettknochenbildung beobachtet.
Fertilität
Es wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien durchgeführt, um die Wirkung von Entrectinib zu bewerten. In den Toxizitätsstudien bei Ratten und Hunden wurden beim 2,4-Fachen bzw. 0,6-Fachen der klinischen Exposition mit Ausnahme von der dosisabhängigen Abnahme des Prostatagewichts bei männlichen Hunden keine Auswirkungen von Entrectinib auf Reproduktionsorgane festgestellt.
Juvenile Toxizität
In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie in juvenilen Ratten von Tag 7 bis Tag 97 nach der Geburt (entspricht beim Menschen einem Zeitraum von nach der Geburt bis ungefähr zum Alter von 16 Jahren) wurden in den Dosierungs- und Regenerationsphasen Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung beobachtet, einschliesslich einer verringerten Körpergewichtszunahme und einer verzögerten Geschlechtsreife (bei ≥4 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,1-Fache der klinischen Exposition), Defiziten bei der verhaltensneurologischen Beurteilung, beispielsweise anhand von funktionellen Beobachtungen und Untersuchungen der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses (bei ≥8 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,2-Fache der klinischen Exposition), und einer verringerten Femurlänge (bei 16 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,3-Fache der klinischen Exposition). Die 16 mg/kg/d-Dosis war ausserdem mit schwerer systemischer Toxizität, einschliesslich Mortalität, assoziiert. Weitere Befunde in den juvenilen Tieren waren ähnlich zu Entrectinib-induzierten Befunden in adulten Ratten.
Weitere Daten
Entrectinib wurde nach oraler Behandlung von Ratten und Hunden im ZNS nachgewiesen. Die Verhältnisse der Gehirn- zur Plasmakonzentration betrugen bei Ratten 0,6 bis 1,5 und bei Hunden 1,4 bis 2,2.