Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Im Rahmen des klinischen Programms zur Entwicklung von Rozlytrek haben in 5 klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2, STARTRK-NG und TAPISTRY) insgesamt 709 Patienten Rozlytrek erhalten. Die Sicherheit von Rozlytrek wurde als integrierte Analyse dieser 5 klinischen Studien bewertet. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Rozlytrek betrug 6,4 Monate.
Die Sicherheit von Rozlytrek bei erwachsenen Patienten wurde bei insgesamt 653 Patienten mit NTRK-Fusion-positiven, ROS1-positiven oder ALK-positiven soliden Tumoren in den Studien ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 und TAPISTRY bewertet.
Die Sicherheit von Rozlytrek wurde bei 56 pädiatrischen Patienten und jungen erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren untersucht: 53 Patienten in STARTRK-NG, 2 Patienten in STARTRK-2 und 1 Patient in TAPISTRY. Davon waren 11 Patienten jünger als 2 Jahre alt, 35 Patienten waren im Alter von 2 bis 11 Jahre, 10 Patienten waren im Alter von 12 bis 17 Jahren.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10 %) waren Abgeschlagenheit (Fatigue) (43,7 %), Obstipation (42,0 %), Schwindel (38,5 %), Dysgeusie (37,9 %), Diarrhoe (36,7 %), Ödem (35,5 %), Gewichtszunahme (33,4 %), Übelkeit (32,2 %), Anämie (30,9 %), erhöhter Kreatininwert im Blut (29,2 %), Dysästhesie (26,9 %), Schmerzen (25,2 %), Erbrechen (25,1 %), Dyspnoe (25,0 %), Kognitionsstörungen (23,8 %), Arthralgie (20,6 %), Pyrexie (20,3 %), Husten (20,0 %), AST erhöht (19,9 %), Myalgie (19,6 %), ALT erhöht (19,3 %), Hypotonie (16,8 %), Kopfschmerzen (16,5 %), periphere sensorische Neuropathie (15,9 %), Harnwegsinfektion (15,9 %), Ataxie (15,7 %), Hyperurikämie (14,5 %), Neutropenie (14,0 %), Schlafstörungen (13,7 %), verminderter Appetit (13,0 %), Hautausschlag (13,0 %), Lungeninfektion (12,8 %), Bauchschmerzen (12,1 %), Verschwommensehen (11,4 %), Muskelschwäche (11,0 %), Dysphagie (10,9 %) und Harnverhalt (10,7 %).
In der untenstehenden Liste sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zusammengefasst, die bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Rozlytrek auftraten (N = 709). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach MedDRA-Systemorganklasse gelistet. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Lungeninfektion1 (12,8 %; Grad ≥3: 5,8 %*), Harnwegsinfektion (15,9 %; Grad ≥3: 3,1 %).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (30,9 %; Grad ≥3: 9,4 %) einschliesslich vermindertes Hämoglobin, Neutropenie2 (14,0 %; Grad ≥3: 6,3 %).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Gewichtszunahme (33,4 %; Grad ≥3: 10,2 %), verminderter Appetit (13,0 %; Grad ≥3: 0,7 %), Hyperurikämie (14,5 %; Grad ≥3: 0,1 %).
Häufig: Dehydrierung.
Gelegentlich: Tumorlysesyndrom*.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Dysgeusie (37,9 %; Grad ≥3: 0,3 %), Schwindel3 (38,5 %; Grad ≥3: 1,7 %), Dysästhesie4 (26,9 %; Grad ≥3: 0,6 %), Kognitionsstörungen5 (23,8 %; Grad ≥3: 4,4 %), Periphere sensorische Neuropathie6 (15,9 %; Grad ≥3: 1,0 %), Kopfschmerzen (16,5 %; Grad ≥3: 0,7 %); Ataxie7 (15,7 %; Grad ≥3: 1,6 %), Schlafstörungen8 (13,7 %; Grad ≥3: 0,4 %).
Häufig: Synkope, Stimmungsschwankungen9.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Verschwommensehen10 (11,4 %; Grad ≥3: 0,3 %).
Häufig: Photophobie (4,9 %; Grad ≥3: 0,0 %), Diplopie (2,1 %; Grad ≥3: 0,3 %).
Herzerkrankungen
Häufig: Stauungsinsuffizienz11, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie12 (16,8 %; Grad ≥3: 2,3 %).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (25,0 %; Grad ≥3: 5,4 %*), Husten (20,0 %; Grad ≥3: 0,4 %).
Häufig: Pleuraerguss.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Obstipation (42,0 %; Grad ≥3: 0,4 %), Diarrhö (36,7 %; Grad ≥3: 2,4 %), Übelkeit (32,2 %; Grad ≥3: 0,7 %), Erbrechen (25,1 %; Grad ≥3: 1,1 %), Bauchschmerzen (12,1 %; Grad ≥3: 0,6 %), Dysphagie (10,9 %; Grad ≥3: 0,4 %).
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: AST erhöht (19,9 %; Grad ≥3: 2,8 %), ALT erhöht (19,3 %; Grad ≥3: 3,1 %).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag13 (13,0 %; Grad ≥3: 1,4 %).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (20,6 %; Grad ≥3: 0,6 %), Myalgie (19,6 %; Grad ≥3: 1,0 %), Muskelschwäche (19,6 %; Grad ≥3: 1,0 %).
Häufig: Frakturen14.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Erhöhter Kreatininwert im Blut (29,2 %; Grad ≥3: 1,1 %), Harnverhalt15 (10,7 %; Grad ≥3: 0,6 %).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Abgeschlagenheit (Fatigue)16 (43,7 %; Grad ≥3: 4,9 %), Ödem17 (35,5 %; Grad ≥3: 1,7 %), Schmerzen18 (25,2 %; Grad ≥3: 1,7 %), Pyrexie (20,3 %; Grad ≥3: 0,8 %).
ALT: Alaninaminotransferase
AST: Aspartataminotransferase
* Grad 3 bis 5, einschliesslich tödlicher unerwünschter Wirkungen (darunter 2 Fälle von Pneumonie, 2 Fälle von Dyspnoe und 1 Fall von Tumorlysesyndrom)
1 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Bronchitis, Infektion der unteren Atemwege, Lungeninfektion, Pneumonie, Infektion der Atemwege, Infektion der oberen Atemwege
2 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Neutropenie, verringerte Neutrophilenzahl
3 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Schwindel, Drehschwindel, orthostatischer Schwindel
4 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Parästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Dysästhesie
5 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Kognitionsstörung, Verwirrtheitszustand, Aufmerksamkeitsstörung, Gedächtnisstörung, Amnesie, psychische Veränderungen, Halluzination, Delirium, «visuelle Halluzination» und psychische Störung
6 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Neuralgie, periphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie
7 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Ataxie, Gleichgewichtsstörung, Störungen des Gangbildes
8 Schlafstörungen (Hypersomnie, Insomnie, gestörter Schlaf, Somnolenz)
9 Affektive Störungen (Angst, Affektlabilität, Affektstörung, Agitiertheit, depressive Stimmung, euphorische Stimmung, veränderte Stimmung, Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Depression, persistierende depressive Störung, psychomotorische Verlangsamung)
10 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Diplopie, Verschwommensehen, Sehstörung
11 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: akute rechtsventrikuläre Insuffizienz, Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz, chronische rechtsventrikuläre Insuffizienz, verringerte Ejektionsfraktion, pulmonales Ödem
12 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Hypotonie, orthostatische Hypotonie
13 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, erythematöser Ausschlag, papulöser Ausschlag
14 Frakturen (Sprunggelenkfraktur, Oberschenkelhalsfraktur, Oberschenkelfraktur, Fibulafraktur, Fussfraktur, Fraktur, Humerusfraktur, pathologische Fraktur, Rippenfraktur, Wirbelfraktur, Ermüdungsfraktur, Handgelenksfraktur)
15 Harnverhalt (Harnverhalt, Harninkontinenz, Harnverzögerung, Miktionsstörung, imperativer Harndrang)
16 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Fatigue, Asthenie
17 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Gesichtsödem, Wassereinlagerung, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung
18 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen im Bewegungsapparat der Brust, Schmerzen im Bewegungsapparat, Schmerzen in einer Extremität
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Kognitionsstörungen
In den klinischen Studien wurde über verschiedene kognitive Symptome berichtet (siehe «Allgemein Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehörten Ereignisse, die als Kognitionsstörungen (6,3 %), Verwirrtheitszustand (7,1 %), Aufmerksamkeitsstörung (4,5 %), Gedächtnisstörung (4,7 %), Amnesie (2,3 %), psychische Veränderungen (1,1 %), Halluzinationen (0,7 %), Delirium (0,8 %), visuelle Halluzination (0,3 %) und psychische Störung (0,1 %) angegeben wurden. Grad-3-Ereignisse wurden bei 4,4 % der Patienten berichtet. In der pädiatrischen Population wiesen 3,6 % (2/56) eine Aufmerksamkeitsstörung mit Schweregrad 1 auf. Bei Patienten mit Hirnmetastasen zum Studienbeginn waren diese Ereignisse häufiger (29,3 %) als bei solchen ohne Hirnmetastasen (22,8 %).
Hepatotoxizität
Laboranomalien mit Erhöhung der AST jeglichen Grades traten bei 46,2 % der Patienten auf, und Erhöhungen der ALT jeglichen Grades traten bei 43,7 % auf. Eine Erhöhung der AST oder ALT vom Grad 3 bis 4 trat bei 3,3 % bzw. 3,0 % der Patienten auf. Die Inzidenz könnte unterschätzt sein, da bei 5 % der Patienten nach der Behandlung keine Leberfunktionstests durchgeführt wurden. Bei 0,6 % bzw. 0,7 % der Patienten traten Ereignisse mit Erhöhung der AST oder ALT auf, die zu Dosisreduktionen führten. Bei 2,4 % bzw 2,3 % der Patienten kam es aufgrund unerwünschter Ereignisse mit erhöhter AST oder ALT zu Dosis-Unterbrechungen.
Frakturen
Bei 8,0 % (N = 653) der erwachsenen Patienten und bei 23,2 % (N = 56) der pädiatrischen Patienten traten Frakturen auf. Im Allgemeinen fand keine ausreichende Abklärung in Bezug auf den Zusammenhang mit dem Tumor an der Frakturstelle statt, jedoch wurde bei einigen Patienten über radiologische Anomalien berichtet, die möglicherweise auf eine Tumorbeteiligung hinweisen. Sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten handelte es sich meist um Hüftfrakturen oder um andere Frakturen der unteren Extremitäten (z.B. Femur- oder Tibiaschaft). Bei 2 pädiatrischen Patienten traten bilaterale Schenkelhalsfrakturen auf.
Bei erwachsenen Patienten traten manche Frakturen infolge eines Sturzes oder eines anderen Traumas des betroffenen Bereichs auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei Erwachsenen 7,64 Monate (Bereich: 0,26 Monate bis 45,1 Monate). Bei 28,8 % der erwachsenen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen unterbrochen.
Bei pädiatrischen Patienten traten alle Frakturen bei minimalem oder keinem Trauma auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei pädiatrischen Patienten 4,27 Monate (Bereich: 2,10 Monate bis 28,65 Monate). Bei 23,1 % der pädiatrischen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen unterbrochen, bei 7,7 % wurde die Dosis reduziert und bei 30,8 % abgesetzt.
Ataxie
Ataxie (einschliesslich Ataxie, Gleichgewichtsstörung und Störungen des Gangbildes) wurde bei 15,7 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Ataxie betrug 0,46 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 31,8 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,72 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 17,1 Monate). Bei 63,1 % der Patienten war die Ataxie reversibel. Ataxie-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei älteren Patienten häufiger festgestellt als bei Patienten unter 65 Jahren (25,7 % bzw. 11,9 %).
Synkope
Vorfälle mit Synkope wurden bei 5,1 % der Patienten berichtet. Bei einigen Patienten wurde über Synkope mit gleichzeitiger Hypotonie, Dehydrierung oder QTc-Verlängerung berichtet.
QTc Intervall Verlängerungen
Unter den 709 Patienten, die Entrectinib in klinischen Studien erhielten, wurde bei 34 (5,6 %) Patienten mit mindestens einem EKG nach Studienbeginn eine Verlängerung des QTcF-Intervalls von > 60 ms nach Beginn der Entrectinib-Behandlung festgestellt, und 22 (3,6 %) Patienten hatten ein QTcF-Intervall von >500 ms.
Periphere sensorische Neuropathie
Bei 15,9 % der Patienten wurde über eine periphere sensorische Neuropathie berichtet. Die mediane Zeit bis zum Beginn betrug 0,66 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 30,0 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,9 Monate (Bereich: 0,07 Monate bis 35,6 Monate). Bei 56,6 % der Patienten war die periphere Neuropathie reversibel.
Augenerkrankungen
Zu den Visusstörungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde, zählten Ereignisse mit verschwommenem Sehen (8,9 %), Diplopie (2,1 %) und Visusbeeinträchtigung (1,4 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Visusstörungen betrug 1,87 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 27,9 Monate). Die mediane Dauer der Visusstörungen betrug 1,25 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 11,1 Monate). Bei 60,5 % der Patienten waren die Visusstörungen reversibel.
Pädiatrische Patienten
Insgesamt ist das Sicherheitsprofil von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen. Das Risiko für Neutropenie und Anämie war im Vergleich zu Erwachsenen erhöht.
Die Sicherheit von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten wurde anhand der Extrapolation von Daten aus vier offenen einarmigen klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 und TAPISTRY) sowie von Daten von 56 pädiatrischen Patienten ermittelt.
Unerwünschte Wirkungen und Laboranomalien jeglichen Grades, die bei pädiatrischen Patienten im zu einem um mindestens 10 % höheren Anteil als bei erwachsenen Patienten auftraten, waren:
Gewichtszunahme (44,6 % [25] vs. 32,5 % [212]), Anämie (42,9 % [25] vs. 29,9 % [195]), Erbrechen (41,1 % [23] vs. 23,7 % [48]), Pyrexie (41,1 % [23] vs. 18,5 % [121]), Husten (35,7 % [20] vs. 18,7 % [122]), Neutropenie (39,3 % [22] vs. 11,8 % [77]), ALT erhöht (37,5 % [21] vs. 17,8 % [116]), AST erhöht (35,7 % [20] vs. 18,5 % [121]), verminderter Appetit (26,8 % [15] vs. 11,8 % [77]), Frakturen (23,2 % [13] vs. 8,0 % [52]), Bauchschmerzen (21,4 % [12] vs. 11,3 % [74]) und Harnverhalt (21,4 % [12] vs. 9,8 % [64]).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.