Dosierung/AnwendungAllgemein
Patientenauswahl
Solide Tumoren
Für die Auswahl von Patienten mit NTRK-Fusion-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Tumor ist ein validierter Assay erforderlich. Der NTRK-Fusion-positive Status sollte vor Beginn der Therapie mit Rozlytrek festgestellt werden.
NSCLC
Für die Auswahl von Patienten mit ROS1-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ist ein validierter Assay erforderlich. Der ROS1-positive Status sollte vor Beginn der Therapie mit Rozlytrek festgestellt werden.
Empfohlene Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Rozlytrek bei Erwachsenen beträgt einmal täglich 600 mg oral (siehe «Pharmakokinetik»).
Pädiatrische Patienten
Die empfohlene Dosis von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Jahren und älter, die in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, beträgt einmal täglich 300 mg/m2 Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) oral (siehe Tabelle 1) (siehe «Pharmakokinetik»).
Tabelle 1: Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten
|
Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA)
|
Einmal tägliche Dosis
| |
0,81-1,10 m2
|
300 mg
| |
1,11-1,50 m2
|
400 mg
| |
≥1,51 m2
|
600 mg
|
Therapiedauer
Es wird empfohlen, Patienten bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität mit Rozlytrek zu behandeln.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Die Behandlung unerwünschter Ereignisse kann, je nach Einschätzung der Sicherheit des Patienten oder der Verträglichkeit, durch den verschreibenden Arzt bzw. die verschreibende Ärztin eine vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung mit Rozlytrek erfordern.
Erwachsene
Bei Erwachsenen kann die Dosis von Rozlytrek je nach Verträglichkeit bis zu zweimal reduziert werden. Tabelle 2 enthält allgemeine Empfehlungen zur Dosisreduktion bei erwachsenen Patienten. Die Behandlung mit Rozlytrek sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient eine einmal tägliche Dosis von 200 mg nicht verträgt.
Tabelle 2: Dosisreduzierungsplan für erwachsene Patienten
|
Dosisreduzierungsplan
|
Dosismenge
| |
Anfangsdosis
|
600 mg einmal täglich
| |
Erste Dosisreduktion
|
400 mg einmal täglich
| |
Zweite Dosisreduktion
|
200 mg einmal täglich
|
Pädiatrische Patienten
Tabelle 3 enthält spezielle Empfehlungen zur Dosisreduktion bei pädiatrischen Patienten. Bei pädiatrischen Patienten kann die Dosis von Rozlytrek je nach Verträglichkeit bis zu zweimal reduziert werden.
Bei manchen Patienten ist ein intermittierendes Dosierungsschema erforderlich, um die empfohlene reduzierte wöchentliche pädiatrische Gesamtdosis zu erreichen. Die Behandlung mit Rozlytrek sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient die niedrigste reduzierte Dosis nicht verträgt.
Tabelle 3: Dosisreduzierungsplan für pädiatrische Patienten
|
Massnahme
|
BSA von 0,81 m2 bis 1,10 m2
|
BSA von 1,11 m2 bis 1,50 m2 (einmal täglich)
|
BSA ≥1,51 m2 (einmal täglich)
| |
Empfohlene Dosis
|
300 mg
|
400 mg
|
600 mg
| |
Erste Dosisreduktion
|
200 mg
|
300 mg
|
400 mg
| |
Zweite Dosisreduktion
|
100 mg
|
200 mg für 5 Tage pro Woche*
|
200 mg
| |
* 5 Tage pro Woche: Montag, Mittwoch, Freitag, Samstag und Sonntag
|
Dosisanpassungen bei speziellen unerwünschten Wirkungen
In Tabelle 4 sind Empfehlungen zur Anpassung der Dosis von Rozlytrek bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten bei Auftreten von speziellen unerwünschten Wirkungen aufgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassungen bei Auftreten von speziellen unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten
|
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
|
Schweregrad*
|
Dosisanpassung
| |
Anämie oder Neutropenie
|
Grad 3 oder Grad 4
|
Die Gabe von Rozlytrek unterbrechen, bis eine Verbesserung bis auf ≤ Grad 2 oder bis zum Anfangswert eingetreten ist, danach die Behandlung in derselben Dosisstufe fortsetzen oder, sofern klinisch erforderlich, um 1 Dosisstufe reduzieren.
| |
Kognitionsstörungen
|
Grad ≥2
|
Die Gabe von Rozlytrek unterbrechen, bis eine Verbesserung bis auf ≤ Grad 1 oder bis zum Anfangsbefundeingetreten ist, danach die Behandlung mit einer um 1 Stufe reduzierten Dosis fortsetzen.
Wenn das Ereignis erneut auftritt, die Dosis noch einmal um 1 Stufe reduzieren.
Bei länger anhaltenden, schweren oder nicht tolerierbaren Ereignissen die Behandlung, soweit klinisch angemessen, absetzen.
| |
Stauungsinsuffizienz
|
Grad 2 oder 3
|
Die Gabe von Rozlytrek unterbrechen, bis eine Verbesserung bis auf ≤ Grad 1 eingetreten ist, danach die Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortsetzen
| |
|
Grad 4
|
Rozlytrek bis zum Abklingen mindestens auf Grad 1 absetzen.
Danach, soweit klinisch angemessen, die Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortsetzen oder absetzen.
| |
Hyperurikämie
|
Symptomatisch oder Grad 4
|
Uratsenkende Medikation einleiten.
Rozlytrek bis zur Verbesserung der Werte oder Symptome absetzen.
Rozlytrek-Therapie in derselben oder in geringerer Dosierung fortsetzen.
| |
Verlängerung des QT-Intervalls
|
QTc 481 bis 500 ms
|
Die Gabe von Rozlytrek unterbrechen, bis eine Verbesserung bis zum Anfangswert eingetreten ist, danach die Behandlung in derselben Dosisstufe fortsetzen.
| |
QTc über 500 ms
|
Die Gabe von Rozlytrek unterbrechen, bis eine Verbesserung des QTc Intervalls zum Anfangswert eingetreten ist, danach die Behandlung mit derselben Dosisstufe fortsetzten falls die Faktoren der QT Verlängerung identifiziert und korrigiert wurden oder die Behandlung mit einer um 1 Stufe reduzierten Dosis fortsetzen falls die Faktoren der QT Verlängerung nicht identifiziert wurden.
| |
Grad 4 (Torsade de pointes, schwere Arrhythmien, polymorphe ventrikuläre Tachykardie)
|
Rozlytrek ist dauerhaft abzusetzen.
| |
Hepatotoxizität
|
Grad 3
|
Rozlytrek bis zum Abklingen auf Grad 1 oder auf den Ausgangswert absetzen.
In derselben Dosierung fortsetzen, falls Hepatotoxizität innert 4 Wochen abklingt.
Dauerhaft absetzen, falls die unerwünschte Wirkung nicht innert 4 Wochen abklingt.
In geringerer Dosierung fortsetzen, falls wiederholt Ereignisse mit Grad 3 auftreten, die innert 4 Wochen abklingen.
| |
Grad 4
|
Rozlytrek bis zum Abklingen auf Grad 1 oder zum Ausgangswert absetzen.
In geringerer Dosierung fortsetzen, falls Hepatotoxizität innert 4 Wochen abklingt.
Dauerhaft absetzen, falls die unerwünschte Wirkung nicht innert 4 Wochen abklingt.
Dauerhaft absetzen, falls wiederholt Ereignisse mit Grad 4 auftreten.
| |
ALT oder AST mehr als das Dreifache des oberen Grenzwerts des Normbereichs (ULN), Gesamtbilirubin Erhöhung um mehr als das 2-Fache des ULN (in Abwesenheit von Cholestase und Hämolyse).
|
Rozlytrek dauerhaft absetzen.
| |
Sehstörungen
|
Grad 2 oder darüber
|
Rozlytrek absetzen, bis Verbesserung oder Stabilisierung eintritt.
In derselben oder in geringerer Dosierung fortsetzen, je nach klinischer Einschätzung.
| |
Andere klinisch relevante unerwünschte Wirkungen
|
Grad 3 oder 4
|
Rozlytrek absetzen, bis die unerwünschte Reaktion abgeklungen ist, oder sich auf Grad 1 verbessert hat.
In derselben oder geringerer Dosierung fortsetzen, falls die unerwünschte Wirkung innerhalb von 4 Wochen abklingt.
Dauerhaft absetzen, falls die unerwünschte Wirkung nicht innerhalb von 4 Wochen abklingt.
Dauerhaft absetzen, falls wiederholt Ereignisse mit Grad 4 auftreten.
| |
* Schwere definiert nach den allgemeinen Kriterien zur Terminologie für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)
|
Dosisanpassungen bei speziellen Arzneimittelinteraktionen
Gleichzeitig angewendete starke oder mittelstarke CYP3A-Inhibitoren:
Erwachsene und Kinder von 12 Jahren und älter und einen BSA grösser als oder gleich 1.50 m2
Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren und von Rozlytrek erhöht die Wirkstoffspiegel von Entrectinib und sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung starker oder mittelstarker CYP3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Rozlytrek bei Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren auf einmal täglich 100 mg und bei Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren auf einmal täglich 200 mg reduziert werden.
Nach dem Absetzen der begleitend angewendeten starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren für 3 bis 5 Eliminations-Halbwertszeiten kann wieder die Rozlytrek-Dosis gegeben werden, die vor Beginn der Anwendung des starken bzw. mittelstarken CYP3A-Inhibitors eingenommen wurde (siehe «Interaktionen»).
Pädiatrische Patienten von 12 Jahren und älter mit einem BSA von weniger als 1.5 m2
Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).
Die Gabe von Grapefruit-haltigen Produkten, da diese CYP3A Inhibitoren enthalten, sollte während der Anwendung von Rozlytrek vermieden werden.
Gleichzeitig angewendete CYP3A-Induktoren:
Die gleichzeitige Anwendung von Rozlytrek und CYP3A-Induktoren bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten führt zu einer Verringerung der Entrectinib Spiegel und ist zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Ausgehend von einer Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sind bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik bei speziellen Patientengruppen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Ausgehend von der Analyse der populationsbasierten Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rozlytrek bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht.
Ältere Patienten
Es wurden keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten ≥65 Jahren und jüngeren Patienten festgestellt. Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (Siehe «Pharmakokinetik: Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).
Kinder und Jugendliche
Die Dosierung für die Patienten basiert auf der Körperoberfläche (mg/m2), wobei die maximale Tagesdosis 600 mg beträgt (siehe Tabelle 1 bzgl. der Dosierung bei pädiatrischen Patienten).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rozlytrek wurden bei pädiatrischen Patienten und jungen Erwachsenen untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Da die Daten zur populationsbasierten Pharmakokinetik eine ähnliche Arzneimittelexposition bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ≥12 Jahren zeigen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Studien» und «Pharmakokinetik: Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»), spricht darüber hinaus die Extrapolation von Evidenz aus klinischen Studien bei Erwachsenen auf die pädiatrische Population für die Anwendung von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten < 12 Jahren ist nicht untersucht, derzeit vorliegende Daten sind in der Rubrik «Klinische Wirksamkeit» beschrieben.
Rozlytrek war bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit einer höheren Inzidenz von Skelettfrakturen assoziiert. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit».
Genotyp/Genetische Polymorphismen
Bei Patienten unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik: Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).
Verspätete Dosisgabe
Wenn eine geplante Dosis von Rozlytrek ausgelassen wird, kann diese Dosis nachgeholt werden, es sei denn, die nächste Dosis ist innerhalb von 12 Stunden fällig. Falls es unmittelbar nach der Einnahme von Rozlytrek zu Erbrechen kommt, kann die betreffende Dosis wiederholt werden.
Art der Anwendung
Rozlytrek-Hartkapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Sie sind ganz zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder aufgelöst werden.
|
