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Fachinformation zu Onpattro:Alnylam Switzerland GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Patisiran (als Patisiran-Natrium)
Hilfsstoffe
DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-Heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl-4-(dimethylamino)butanoat), 1,2-Dimyristoylsn-glycero-3-carboxaminopropyl polyethylenglycol-2000methylether (PEG2000-C-DMG), 1,2-Distearoylsn-glycero-3-phosphatidylcholin (DSPC), Cholesterol, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke; enthält 3.99 mg Natrium pro mL.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Onpattro wird zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) bei erwachsenen Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 angewendet.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte in einem Zentrum für neuromuskuläre Erkrankungen eingeleitet werden, unter Aufsicht eines Arztes, der in der Behandlung von Amyloidose erfahren ist. Auch die weiterführende Behandlung sollte von einem Arzt begleitet werden, der in der Behandlung von Polyneuropathien erfahren ist.
Die empfohlene Dosis Onpattro beträgt 300 Mikrogramm pro kg Körpergewicht und wird mittels intravenöser (IV) Infusion einmal alle 3 Wochen verabreicht.
Die Dosierung basiert auf dem aktuellen Körpergewicht. Bei Patienten, die ≥ 100 kg wiegen, beträgt die empfohlene Maximaldosis 30 mg.
Bei Patienten, die Onpattro erhalten, wird zu einer Ergänzung mit Vitamin A in einer Dosis von etwa 2.500 IE pro Tag geraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erforderliche Prämedikation
Alle Patienten sollten vor der Verabreichung von Onpattro eine Prämedikation erhalten, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) zu senken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Jedes der folgenden Arzneimittel sollte am Tag der Onpattro-Infusion verabreicht werden, und zwar mindestens 60 Minuten vor Infusionsbeginn:
• Intravenöse Kortikosteroide (Dexamethason 10 mg oder Äquivalent)
• Orales Paracetamol (500 mg)
• Intravenöse H1-Blocker (Diphenhydramin 50 mg oder Äquivalent)
• Intravenöse H2-Blocker (Ranitidin 50 mg oder Äquivalent)
Bei Arzneimitteln zur Prämedikation, die nicht zur intravenösen Anwendung zur Verfügung stehen oder die nicht vertragen werden, können die Äquivalente oral angewendet werden.
Wenn klinisch indiziert, können die Kortikosteroide in Schritten von höchstens 2,5 mg auf eine Minimaldosis von 5 mg Dexamethason (IV) oder Äquivalent reduziert werden. Vor jeder Verringerung der Kortikosteroidprämedikation sollte der Patient mindestens 3 aufeinanderfolgende Infusionen von Onpattro ohne IRRs erhalten haben.
Zusätzliche oder höhere Dosen von einem oder mehreren der Prämedikationsarzneimittel können angewendet werden, um bei Bedarf das Risiko von IRRs zu senken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 1 x ULN und AST > 1 x ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Onpattro wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte bei solchen Patienten nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete klinische Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko (siehe »Pharmakokinetik»).
Lebertransplantation
Onpattro wurde bei Patienten mit vorheriger Lebertransplantation nicht untersucht; Dosisanpassungen werden jedoch nicht als notwendig erachtet.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Onpattro wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium nicht untersucht und sollte bei solchen Patienten nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete klinische Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onpattro bei Kindern oder Jugendlichen im Alter von < 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es gibt keine Daten.
Verspätete Dosisgabe
Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte Onpattro so bald wie möglich verabreicht werden.
• Wenn Onpattro innerhalb von 3 Tagen nach der versäumten Dosis verabreicht wird, sollte die Dosisgabe gemäß dem ursprünglichen Schema des Patienten fortgesetzt werden.
• Wenn Onpattro mehr als 3 Tage nach der versäumten Dosis verabreicht wird, sollte die Dosisgabe alle 3 Wochen nach diesem Zeitpunkt fortgesetzt werden.
Art der Anwendung
Onpattro, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, ist zur intravenösen Anwendung bestimmt.
·Onpattro muss vor Verabreichung verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
·Es ist ein Infusionsset zu verwenden, das einen 1,2-μm-Inline-Infusionsfilter aus Polyethersulfon (PES) enthält. Die verwendeten Sets und Leitungen müssen frei von Diethylhexylphthalat (DEHP) sein.
·Die verdünnte Onpattro-Lösung muss intravenös über etwa 80 Minuten bei einer anfänglichen Infusionsrate von etwa 1 ml/Min während der ersten 15 Minuten infundiert werden. Anschließend wird die Infusionsrate für den Rest der Infusion auf etwa 3 ml/Min erhöht. Die Infusionsdauer kann im Falle einer IRR verlängert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Onpattro muss über eine freie venöse Zugangsleitung verabreicht werden. Die Infusionsstelle muss während der Verabreichung auf eine mögliche Infiltration hin überwacht werden. Eine vermutete Extravasation ist gemäß der lokalen Standardpraxis für nicht gewebeschädigende Substanzen zu behandeln.
·Der Patient sollte während der Infusion und, falls klinisch angezeigt, nach der Infusion beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Nach Abschluss der Infusion sollte das intravenöse Verabreichungsset mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) gespült werden, um sicherzustellen, dass das gesamte Arzneimittel verabreicht wurde.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsbedingte Reaktionen (Infusion-Related Reactions, IRRs)
Bei mit Onpattro behandelten Patienten wurden IRRs beobachtet. Bei der Mehrzahl der Patienten mit einer IRR trat die erste IRR innerhalb der ersten 2 Infusionen auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien waren die häufigsten Symptome (bei ≥ 2 % der Patienten berichtet) von IRRs Hitzegefühl, Rückenschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspnoe und Kopfschmerzen.
Um das Risiko von IRRs zu senken, sollten die Patienten am Tag der Onpattro-Infusion Arzneimittel zur Prämedikation erhalten, und zwar mindestens 60 Minuten vor Infusionsbeginn (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn es zu einer IRR kommt, sollte eine Verlangsamung oder Unterbrechung der Infusion sowie die Einleitung einer medizinischen Behandlung (z. B. Kortikosteroide oder sonstige symptomatische Behandlung), wie klinisch angezeigt, erwogen werden. Wenn die Infusion unterbrochen wird, kann die Wiederaufnahme bei einer langsameren Infusionsrate erwogen werden, nachdem die Symptome abgeklungen sind. Im Falle einer schweren oder lebensbedrohlichen IRR ist die Infusion von Onpattro abzubrechen.
Manche Patienten, bei denen IRRs aufgetreten sind, können möglicherweise von einer langsameren Infusionsrate oder zusätzlichen oder höheren Dosen von einem oder mehreren der Prämedikationsarzneimittel zur Verminderung des Risikos von IRRs bei nachfolgenden Infusionen profitieren.
Vitamin-A-Mangel
Durch Reduktion des Transthyretin (TTR)-Proteins im Serum führt die Behandlung mit Onpattro zu einer Verringerung der Vitamin-A-Spiegel (Retinol) im Serum (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Vor Beginn der Behandlung mit Onpattro sollten Vitamin-A-Spiegel im Serum unterhalb des unteren Normwerts korrigiert werden und etwaige, durch einen Vitamin A Mangel bedingte, okuläre Symptome oder Krankheitszeichen beurteilt werden.
Patienten, die Onpattro erhalten, sollten eine tägliche orale Vitamin-A-Ergänzung in einer Dosierung von etwa 2.500 IE pro Tag erhalten, um das potenzielle Risiko einer okulären Toxizität aufgrund eines Vitamin-A-Mangels zu senken. Eine Überweisung zur ophthalmologischen Abklärung wird empfohlen, wenn ein Patient okuläre Symptome entwickelt, die auf einen Vitamin-A-Mangel hindeuten, z. B. verminderte Sehfähigkeit in der Nacht oder Nachtblindheit, dauerhaft trockene Augen, Augenentzündung, Hornhautentzündung oder -ulzeration, Hornhautverdickung oder -perforation.
Die Vitamin-A-Spiegel im Serum sollten nicht als Grundlage der Vitamin-A-Ergänzung während der Therapie mit Onpattro verwendet werden (siehe «Interaktionen»).
In den ersten 60 Tagen der Schwangerschaft können sowohl zu hohe als auch zu niedrige Vitamin A Spiegel mit einem erhöhten Risiko für fetale Fehlbildungen in Verbindung stehen. Vor der Einleitung einer Therapie mit Onpattro muss somit eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden. Wenn eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, sollten Onpattro und Vitamin A Ergänzung abgesetzt und der Vitamin-A-Spiegel im Serum überwacht werden. Eine Empfängnis sollte erst angestrebt werden, nachdem der Vitamin-A-Spiegel sich normalisiert hat.
Im Falle einer ungeplanten Schwangerschaft sollte Onpattro abgesetzt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Die Vitamin-A-Ergänzung sollte während des ersten Trimenon ausgesetzt werden, es sei denn, die Schwangere zeigt klinische Anzeichen eines Vitamin-A-Mangels. Liegen solche Anzeichen vor, sollte die Tagesdosis 2.500 IE pro Tag nicht übersteigen. Anschließend sollte die Vitamin-A-Ergänzung mit 2.500 IE pro Tag im zweiten und dritten Trimenon wieder aufgenommen werden, wenn der Vitamin A-Spiegel im Serum sich nicht normalisiert hat, da im dritten Trimenon ein erhöhtes Risiko für einen Vitamin-A-Mangel besteht.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält 19.95 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es wird nicht davon ausgegangen, dass Onpattro durch Inhibitoren oder Induktoren von Zytochrom P450-Enzymen beeinträchtigt wird oder Arzneimittel-Wechselwirkungen verursacht, mit Ausnahme der induktions- und zeitabhängigen Inhibition von CYP2B6 in vitro. Das Nettoergebnis auf CYP2B6-Substrate (z. B. Bupropion und Efavirenz) in vivo ist nicht bekannt.
Andere Interaktionen
Bestimmung von Vitamin A
Serum-TTR ist ein Träger von Retinol-bindendem Protein, welches den Transport von Vitamin A im Blut ermöglicht. Die Behandlung mit Onpattro verringert die TTR-Spiegel im Serum, was zu verringerten Spiegeln von Retinol-bindendem Protein und Vitamin A im Serum führt. Ohne das Retinol-bindende Protein können der Transport und die Gewebeaufnahme von Vitamin A jedoch über alternative Mechanismen stattfinden. Folglich spiegeln Labortests auf Vitamin A im Serum während der Behandlung mit Onpattro nicht die Gesamtmenge an Vitamin A im Körper wider, und sollten nicht als Grundlage zur Vitamin-A-Ergänzung herangezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Bei einer Behandlung mit Onpattro sinkt der Vitamin-A-Spiegel im Serum. Sowohl zu hohe als auch zu niedrige Vitamin-A-Spiegel können mit einem erhöhten Risiko für fetale Fehlbildungen in Zusammenhang stehen. Aus diesem Grund muss eine Schwangerschaft vor der Einleitung der Therapie ausgeschlossen werden, und Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Wenn eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, sollten Onpattro und Vitamin-A-Ergänzung abgesetzt und der Vitamin-A-Spiegel im Serum überwacht werden. Eine Empfängnis sollte erst angestrebt werden, nachdem der Vitamin-A-Spiegel sich normalisiert hat.
Schwangerschaft
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.
Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und /oder die postnatale Entwicklung vor (siehe «Präklinische Daten»).
Aufgrund eines potenziellen teratogenen Risikos durch einen unausgeglichenen Vitamin-A-Spiegel, darf das Medikament während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Als Vorsichtsmassnahme sollte frühzeitig während der Schwangerschaft eine Messung des Vitamin A und des TSH-Spiegels (thyroidstimulierendes Hormon) erfolgen (siehe «Präklinische Daten»). Im Falle einer ungeplanten Schwangerschaft sollte der Fetus engmaschig überwacht werden, insbesondere im ersten Trimenon (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Onpattro in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass geringe Mengen der Lipidkomponenten DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»).
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Onpattro verzichtet werden soll / die Behandlung mit Onpattro zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Onpattro auf die menschliche Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien wurde keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Basierend auf den Studien zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wird davon ausgegangen, dass Onpattro keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss hat auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Onpattro behandelten Patienten gemeldet wurden, sind periphere Ödeme (29,7 %) und infusionsbedingte Reaktionen (18,9 %). Die einzige Nebenwirkung, die zum Absetzen von Onpattro führte, war eine infusionsbedingte Reaktion (0,7 %).
Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen.
Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10‘000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10‘000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Bronchitis, Sinusitis, Rhinitis
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktion (18,9 %)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Vertigo
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Dyspepsie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Erythem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Muskelspasmen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Periphere Ödeme (29,7 %)
Gelegentlich: Extravasation
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infusionsbedingte Reaktionen
Symptome von IRRs beinhalten unter anderem: Arthralgie oder Schmerzen (darunter Schmerzen im Rücken, Nacken oder in der Skelettmuskulatur), Hautrötung (darunter Erythem im Gesicht oder Hitzegefühl der Haut), Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspnoe oder Husten, Beschwerden oder Schmerzen im Brustraum, Kopfschmerzen, Ausschlag, Schüttelfrost, Schwindel, Müdigkeit, erhöhte Herzfrequenz oder Palpationen, Hypotonie, Hypertonie, Ödeme des Gesichts.
In klinischen Studien erhielten alle Patienten eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, Paracetamol sowie H1- und H2-Blockern, um das Risiko von IRRs zu senken. In der doppelblinden placebokontrollierten Studie traten bei 18,9 % der mit Onpattro behandelten Patienten IRRs auf, im Vergleich zu 9,1 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei den mit Onpattro behandelten Patienten waren alle IRRs entweder leicht (95,2 %) oder mittelschwer (4,8 %) ausgeprägt. Unter den Patienten mit einer IRR unter Onpattro-Behandlung trat bei 78,6 % die erste IRR innerhalb der ersten 2 Infusionen auf. Die Häufigkeit der IRRs nahm im Laufe der Zeit ab. Wenige IRRs führten zu einer Unterbrechung der Infusion. In klinischen Studien führten IRRs bei < 1 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen von Onpattro. Klinisches Management von IRRs, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Periphere Ödeme
In der placebokontrollierten Studie wurde bei 29,7 % der Patienten unter Onpattro-Behandlung und 22,1 % der Patienten unter Placebo-Behandlung von peripheren Ödemen berichtet. Alle Ereignisse waren leicht oder mittelschwer ausgeprägt und führten nicht zum Abbruch der Behandlung. Bei den Patienten unter Onpattro-Behandlung nahm die Häufigkeit der Ereignisse im Laufe der Zeit ab.
Extravasation
In klinischen Studien wurde bei < 0,5 % der Infusionen eine Extravasation beobachtet. Zu den Anzeichen und Symptomen gehörten Phlebitis oder Thrombophlebitis, Schwellungen an der Infusions- oder Injektionsstelle, Dermatitis (subkutane Entzündung), Zellulitis, Erythem oder Rötung an der Injektionsstelle, Brennen oder Schmerzen an der Injektionsstelle.
Immunogenität
Anti-Drug-Antikörper gegen Onpattro wurden durch Messung von Antikörpern beurteilt, die für PEG2000-C-DMG spezifisch sind. Dabei handelt es sich eine Lipidkomponente, die auf der Oberfläche von Onpattro exponiert ist. In den placebokontrollierten und offenen klinischen Studien entwickelten 7 der 194 Patienten (3,6 %) mit hATTR-Amyloidose während der Behandlung mit Onpattro Anti Drug Antikörper. Ein weiterer Patient hatte vorbestehende Anti-Drug-Antikörper. Die Anti-Drug-Antikörpertiter waren niedrig und kurzzeitig, und es gab keine Hinweise auf eine Auswirkung auf die klinische Wirksamkeit, das Sicherheitsprofil oder die pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Eigenschaften von Onpattro.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen hin zu überwachen und bei Bedarf symptomatisch zu behandeln.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N07XX12
Wirkungsmechanismus
Onpattro enthält Patisiran, eine doppelsträngige, kleine interferierende Ribonukleinsäure (small interfering ribonucleic acid, siRNA), die spezifisch auf eine genetisch konservierte Sequenz in der 3’ untranslatierten Region der gesamten mRNA von mutiertem und Wildtyp-Transthyretin (TTR) abzielt. Patisiran ist als Lipid-Nanopartikel zubereitet, um die siRNA zu den Hepatozyten zu befördern, welche die primäre Quelle des TTR-Proteins im Kreislauf darstellen. Durch einen natürlichen Prozess, der als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet wird, bewirkt Patisiran den katalytischen Abbau der TTR-mRNA in der Leber, was zu einer Reduktion des TTR-Proteins im Serum führt.
Pharmakodynamik
Nach einer Einzeldosis mit 300 Mikrogramm Onpattro pro kg war der mittlere TTR-Serumspiegel innerhalb von 10 bis 14 Tagen um etwa 80 % reduziert. Bei wiederholter Dosisgabe alle 3 Wochen betrug die mittlere Reduktion des TTR-Serumspiegels nach 9- bzw. 18-monatiger Behandlung 83 % bzw. 84 %. Die TTR-Reduktion im Serum wurde bei fortgesetzter Dosisgabe aufrechterhalten.
Serum-TTR ist ein Träger von Retinol-bindendem Protein, welches den Transport von Vitamin A im Blut fördert. Über einen Zeitraum von 18 Monaten wurden mittlere Reduktionen von Retinol bindendem Protein im Serum von 45 % und von Vitamin A im Serum von 62 % beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Onpattro wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei 225 hATTR-Amyloidose-Patienten mit einer TTR-Mutation sowie symptomatischer Polyneuropathie untersucht. Die Patienten wurden im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten über 18 Monate einmal alle 3 Wochen 300 Mikrogramm pro kg Onpattro oder Placebo mittels intravenöser Infusion. Alle Patienten erhielten eine Prämedikation in Form von Kortikosteroiden, Paracetamol sowie H1- und H2-Blockern.
In der Studie erhielten 148 Patienten Onpattro und 77 Patienten Placebo. Das mediane Patientenalter zur Baseline betrug 62 (Bereich von 24 bis 83) Jahre. 74 % der Patienten waren männlich und 26 % waren weiblich. Es waren neununddreißig (39) verschiedene TTR-Mutationen vorhanden; die häufigsten (≥ 5 %) waren V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) und S50R (5 %). Etwa 10 % der Patienten hatten die V30M-Mutation und wiesen ein frühes Auftreten von Symptomen auf (< 50 Jahre). Zur Baseline waren 46 % der Patienten von einer Erkrankung im Stadium 1 (uneingeschränkte Gehfähigkeit; vorwiegend leichte sensorische, motorische und autonome Neuropathie in den unteren Gliedmaßen) und 53 % von einer Erkrankung im Stadium 2 (auf Hilfe beim Gehen angewiesen; vorwiegend mittelschwer fortgeschrittene Einschränkung an den unteren und oberen Gliedmaßen sowie dem Rumpf) betroffen. Etwa die Hälfte (53 %) der Patienten waren zuvor mit Tafamidis-Meglumin oder Diflunisal (in der Schweiz nicht zugelassen) behandelt worden. Neunundvierzig Prozent (49 %) bzw. 50 % der Patienten wiesen Klasse I bzw. II gemäß New York Heart Association (NYHA) auf. Etwa die Hälfte der Patienten (56 %) erfüllte die vordefinierten Kriterien für eine kardiale Beteiligung (definiert als LV Wanddicke ≥ 13 mm zur Baseline, und zwar ohne Hypertonie oder Aortenklappen-Erkrankung in der Vorgeschichte). Die demografischen und Baseline-Eigenschaften der Patienten waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen, mit der Ausnahme, dass ein größerer Patientenanteil in der Onpattro-Gruppe eine nicht-V30M-Mutation (62 % vs. 48 %) hatte. Dreiundneunzig Prozent (93 %) der mit Onpattro behandelten und 62 % der mit Placebo behandelten Patienten schlossen 18 Monate der zugewiesenen Behandlung ab.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des modified Neuropathy Impairment Score +7, (mNIS+7) von der Baseline bis Monat 18. Dieser Endpunkt ist eine zusammengesetzte Messgröße von motorischer, sensorischer und autonomer Polyneuropathie inklusive Beurteilungen von motorischer Kraft und Reflexen, quantitativer sensorischer Prüfung, Nervenleitungstests und posturalem Blutdruck. Der Score reicht von 0 bis 304 Punkten, wobei ein zunehmender Score eine sich verschlimmernde Einschränkung anzeigt.
Ein statistisch signifikanter Vorteil des mNIS+7 unter Onpattro gegenüber Placebo wurde in Monat 18 beobachtet (siehe Tabelle 1). Vorteile gegenüber Placebo wurden zudem bei allen Komponenten des mNIS+7 beobachtet. Veränderungen wurden auch in Monat 9 gesehen, dem ersten Beurteilungszeitpunkt nach Baseline in der Studie. Hier führte die Behandlung mit Onpattro zu einer Behandlungsdifferenz von 16,0 Punkten, mit einer mittleren Veränderung gegenüber Baseline von 2,0 Punkten im Vergleich zu einer Erhöhung um 14,0 Punkte bei Placebo. In einer Grenzwertanalyse von mNIS+7 (Veränderung gegenüber Baseline von < 0 Punkten) kam es bei 56,1 % der Patienten unter Onpattro-Behandlung im Vergleich zu 3,9 % der Patienten unter Placebo Behandlung zu einer Verbesserung des mNIS+7 (p < 0,001).
Bei mit Onpattro behandelten Patienten kam es im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, zu statistisch signifikanten Vorteilen bei allen sekundären Endpunkten (alle p < 0,001) (Tabelle 1).
Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtscores des Norfolk-Fragebogens zur Lebensqualität bei diabetischer Neuropathie (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN) von der Baseline bis Monat 18. Der Norfolk-Fragebogen QoL-DN (Patientenangaben) beinhaltet Domänen in Bezug auf die kleinfaserige, großfaserige und autonome Nervenfunktion, Symptome und Alltagsaktivitäten. Der Gesamtscore reicht von -4 bis 136, wobei ein zunehmender Score eine sich verschlechternde Lebensqualität anzeigt. Im Monat 18 wurde bei allen Domänen des Norfolk QoL-DN bei Onpattro ein Vorteil gegenüber Placebo beobachtet, und bei 51,4 % der Patienten unter Onpattro-Behandlung kam es zu einer Verbesserung der Lebensqualität (Veränderung des Norfolk QoL-DN von < 0 Punkten gegenüber der Baseline), im Vergleich zu 10,4 % der Patienten unter Placebo-Behandlung. Die Verbesserung zeigte sich im Monat 9, dem ersten Beurteilungszeitpunkt nach der Baseline in der Studie.
Tabelle 1: Klinische Wirksamkeitsergebnisse der placebokontrollierten Studie

Endpunkta

Baseline, Mittel (SD)

Veränderung gegenüber Baseline in Monat 18, LS-Mittelwert (SEM)

(Onpattro – Placebo)
Behandlungsunterschied, LS-Mittelwert (95 % KI)

p-Wert

Onpattro
N = 148

Placebo
N = 77

Onpattro

Placebo

Primär

mNIS+7b

80,9 (41,5)

74,6 (37,0)

-6,0 (1,7)

28,0 (2,6)

-34,0
(-39,9, -28,1)

p <0,001

Sekundär

Norfolk
QoL-DNb

59,6 (28,2)

55,5 (24,3)

-6,7 (1,8)

14,4 (2,7)

-21,1
(-27,2, -15,0)

p <0,001

NIS-Wb

32,7 (25,2)

29,0 (23,0)

0,05 (1,3)

17,9 (2,0)

-17,9
(-22,3, -13,4)

p <0,001

R-ODSc

29,7 (11,5)

29,8 (10,8)

0,0 (0,6)

-8,9 (0,9)

9,0
(7,0, 10,9)

p <0,001

10-Meter-Gehtest (m/s)c

0,80 (0,40)

0,79 (0,32)

0,08 (0,02)

-0,24 (0,04)

0,31
(0,23, 0,39)

p <0,001

mBMId

970 (210)

990 (214)

-3,7 (9,6)

-119 (14,5)

116
(82, 149)

p <0,001

COMPASS 31b

30,6 (17,6)

30,3 (16,4)

-5,3 (1,3)

2,2 (1,9)

-7,5
(-11,9, -3,2)

p <0,001

SD, standard deviation (Standardabweichung); LS mean, least squares mean (Mittelwert der kleinsten Quadrate); SEM, standard error of the mean (Standardfehler des Mittelwerts); KI, Konfidenzintervall, NIS-W, NIS-weakness (motorische Stärke); R-ODS, Rasch-Built Overall Disability (von den Patienten angegebene Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten); 10-Meter-Gehtest (Gehgeschwindigkeit); mBMI, modified body mass index (Ernährungszustand); COMPASS 31, Composite Autonomic Symptom Score 31 (vom Patienten berichteter Symptomwert)

aAlle Endpunkte wurden anhand der Methode eines gemischten Modells für Messwiederholungen (mixedeffect model repeated measures, MMRM) analysiert.
bEine niedrigere Zahl zeigt eine geringere Einschränkung/weniger Symptome an.
cEine höhere Zahl zeigt eine geringere Behinderung/geringere Einschränkung an.
dmBMI: Body-Mass-Index (BMI; kg/m2) multipliziert mit Serumalbumin (g/l); eine höhere Zahl zeigt einen besseren Ernährungszustand an; der Ernährungszustand sprach bereits nach 3 Monaten für Onpattro.

Bei den Patienten, die Onpattro erhielten, zeigten sich bei den Scores des mNIS+7 und Norfolk QoL DN ähnliche Vorteile im Vergleich zu Placebo bei allen Untergruppen, und zwar einschließlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Region, NIS-Score, V30M-Mutationsstatus, vorherige Anwendung von Tafamidis-Meglumin oder Diflunisal, Krankheitsstadium sowie bei Patienten mit vordefinierter kardialer Beteiligung. Die Patienten profitierten im Hinblick auf alle TTR-Mutationen und die ganze Breite der untersuchten Krankheitsschwere.
Bei Patienten mit vordefinierter kardialer Beteiligung zeigten zentral bewertete Echokardiogramme unter der Behandlung mit Onpattro im Vergleich zu Placebo Verringerungen der LV Wanddicke (mittlere LS-Differenz: - 0,9 mm [95 % KI - 1,7, - 0,2]) und Längsdehnung (mittlere LS Differenz: -1,37 % [95 % KI - 2,48, - 0,27]). Die Werte von N-terminalem Pro Typ B natriuretischem Peptid (NT-proBNP) betrugen zur Baseline 727 ng/l bzw. 711 ng/l (geometrisches Mittel) bei Patienten unter Onpattro-Behandlung bzw. Placebo-Behandlung. Nach 18 Monaten betrug das geometrische Mittelverhältnis zur Baseline bei Onpattro 0,89 und beim Placebo 1,97 (Verhältnis, 0,45; p < 0,001), was einen Unterschied von 55 % zugunsten von Onpattro darstellt.
Pädiatrie
Swissmedic hat für Onpattro eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei hATTR-Amyloidose gewährt (siehe «Dosierung/Anwendung» für Kinder und Jugendliche).

Pharmakokinetik

Absorption
Mehr als 95 % von Patisiran im Kreislauf sind mit Lipid-Nanopartikeln assoziiert. Bei dem Dosisschema von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen wurde der Steady State nach 24-wöchiger Behandlung erreicht. Die geschätzte mittlere ± SD Spitzenkonzentration (Cmax), Talkonzentration (Ctrough) und Fläche unter der Kurve (AUCt) im Steady State von Patisiran betrugen jeweils 7,15 ± 2,14 µg/ml, 0,021 ± 0,044 µg/ml und 184 ± 159 µg·h/ml. Die Akkumulation der AUCt betrug das 3,2-Fache im Steady State im Vergleich zur Erstdosis.
Die geschätzte mittlere ± SD Cmax, Ctrough und AUCt im Steady State von DLin-MC3-DMA betrugen jeweils 40,2 ± 11,5 µg/ml, 1,75 ± 0,698 µg/ml und 1403 ± 105 µg·h/ml. Die Akkumulation der AUCt betrug das 1,76-Fache im Steady State im Vergleich zur Erstdosis.
Die geschätzte mittlere ± SD Cmax, Ctrough und AUCt im Steady State von PEG2000-C-DMG betrugen jeweils 4,22 ± 1,22 µg/ml, 0,0236 ± 0,0093 µg/ml und 145 ± 64,7 µg·h/ml. Es gab keine Akkumulation der AUCt im Steady State im Vergleich zur Erstdosis.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Onpattro ist gering, und es wurde bei humanem Serumalbumin und humanem α1-Säureglykoprotein in vitro eine Bindung von ≤ 2,1 % beobachtet. Bei dem Dosisschema von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen betrug das mittlere ± SD Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) von Patisiran, DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG jeweils 0,26 ± 0,20 l/kg, 0,47 ± 0,24 l/kg und 0,13 ± 0,05 l/kg.
Metabolismus
Patisiran wird von Nukleasen in Nukleotide verschiedener Längen metabolisiert. DLin-MC3-DMA wird primär durch Hydrolyse zu 4-Dimethylaminobutansäure (DMBA) metabolisiert. PEG2000-C-DMG wird kaum bis gar nicht metabolisiert.
Elimination
Bei dem Dosisschema von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen betrug die mittlere ± SD Steady-State-Plasmaclearance (CLss) von Patisiran 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. Die mittlere ± SD terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2β) von Patisiran betrug 3,2 ± 1,8 Tage. Weniger als 1 % Patisiran in der verabreichten Dosis wurde intakt im Urin wiedergefunden.
Die geschätzte mittlere ± SD Steady-State-CLss von DLin-MC3-DMA betrug 2,1 ± 0,8 ml/h/kg. Etwa 5,5 % DLin-MC3-DMA wurde nach 96 Stunden als Metabolit (DMBA) im Urin wiedergefunden.
Die geschätzte mittlere ± SD Steady-State-CLss von PEG2000-C-DMG betrug 2,1 ± 0,6 ml/h/kg. Bei Ratten und Affen wurde PEG2000-C-DMG unverändert in der Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Die Ausscheidung von PEG2000-C-DMG beim Menschen wurde nicht gemessen.
Linearität/Nicht Linearität
Innerhalb des Bereichs, der in klinischen Studien beurteilt wurde (10 bis 500 Mikrogramm pro kg), nahm die Exposition gegenüber Patisiran und den Lipidkomponenten (DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG) proportional mit der Dosiserhöhung zu. Patisiran und die Lipidkomponenten weisen unter chronischer Dosierung bei dem Dosisschema von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen eine lineare und zeitunabhängige Pharmakokinetik auf.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Eine Erhöhung der Patisiran-Dosis führte zu einer größeren TTR-Reduktion, wobei maximale Reduktionen ein Plateau bei Patisiran-Expositionen zeigten, die mit einer Dosierung von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen erreicht wurden.
Wechselwirkungen
Die Bestandteile von Onpattro sind keine Inhibitoren oder Induktoren von Zytochrom-P450-Enzymen oder -Transportern, mit Ausnahme von CYP2B6 (siehe «Interaktionen»). Patisiran ist kein Substrat von Zytochrom-P450-Enzymen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
In den klinischen Studien wurden keine signifikanten Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady State nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit (nicht-kaukasisch vs. kaukasisch) identifiziert.
Gewicht
Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 110 kg sind keine Daten verfügbar.
Leberfunktionsstörungen
Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine Auswirkung einer leichten Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 1 x ONG und AST > 1 x ONG oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ONG und beliebiger AST-Wert) auf die Patisiran-Exposition oder TTR Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Leberfunktion. Onpattro wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine Auswirkung einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73 m2) auf die Patisiran-Exposition oder TTR-Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Nierenfunktion. Onpattro wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium untersucht.
Ältere Patienten
In der placebokontrollierten Studie waren 62 Patienten (41,9 %) unter Behandlung mit Onpattro ≥ 65 Jahre alt und 9 Patienten (6,1 %) ≥ 75 Jahre alt. Bei den pharmakokinetischen Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady State gab es zwischen den Patienten im Alter von < 65 und ≥ 65 Jahren keine signifikanten Unterschiede.

Präklinische Daten

Die Leber und Milz waren die primären Zielorgane der Toxizität sowohl bei Ratten als auch Affen. Die intravenöse Verabreichung von Onpattro führte zu Anstiegen der Lebermarker im Serum (ALT, AST, ALP und/oder Gesamtbilirubin) und histopathologischen Befunden in der Leber (hepatozelluläre/Einzelzellnekrose, Entzündung, Pigmentablagerung und/oder monozytäre Infiltration) bei Dosen > 100 Mikrogramm pro kg alle 4 Wochen bzw. > 1,0 mg/kg alle 3 Wochen bei Ratten bzw. Affen. In der Milz wurde bei Ratten eine lymphoide Atrophie/Nekrose und Histiozytose in der weißen Pulpa beobachtet, und bei Affen eine Hypozellularität der roten Pulpa.
Im Allgemeinen wurden alle am Ende der Dosisgabe in den Toxizitätsstudien an Ratten und Affen beobachteten Befunde am Ende des 60 - 90-tägigen Erholungsabschnitts nicht bzw. mit verminderter Schwere beobachtet, was darauf hinweist, dass die Toxizitäten reversibel bzw. teilweise reversibel waren.
Mutagenität und Karzinogenität
Onpattro zeigte kein genotoxisches Potenzial in vitro und in vivo und war bei transgenen rasH2-Mäusen nicht kanzerogen.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten konnte keine Auswirkung auf die Fertilität der Männchen oder Weibchen oder auf die embryofetale Entwicklung oder die prä-/postnatale Entwicklung festgestellt werden, obwohl parentale Rückgänge von TTR (≥ 90 %), Thyroxin (≥ 66 %) und Vitamin A (≥ 75 %) im Serum bei Verwendung eines Ratten-spezifischen Surrogats zu Patisiran auftraten.
Bei Kaninchen wurden bei Anwendung von Onpattro Spontanaborte, ein verringertes embryofetales Überleben und ein verringertes Körpergewicht der Feten beobachtet, wenn mütterlich toxische Dosen von ≥ 1 mg/kg (HED 3,2-mal höher als die RHD) verabreicht wurden. Da Patisiran bei Kaninchen nicht pharmakologisch aktiv ist, sind diese Auswirkungen nicht auf die Rückgänge von TTR, Thyroxin oder Vitamin A zurückzuführen.
Die intravenöse Verabreichung von Onpattro hatte keine Auswirkung auf Beurteilungen der männlichen Fortpflanzung bei geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen.
Patisiran war bei säugenden Ratten nicht in der Milch vorhanden, obgleich geringe Mengen der Lipidkomponenten DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG in der Milch nachweisbar waren (bis zu 7% der einhergehenden mütterlichen Plasmaspiegel). Hinsichtlich der Jungtiere kam es zu keinen Nebenwirkungen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die verdünnte Infusionszubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 16 Stunden bei bis zu 30°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
Wenn keine Kühlung vorhanden ist, kann Onpattro bis zu 14 Tage lang bei Raumtemperatur (15-25 °C) gelagert werden.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Onpattro muss vor der intravenösen Infusion mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt werden. Die verdünnte Infusionslösung muss von medizinischem Fachpersonal wie folgt unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden:
•Onpattro aus dem Kühlschrank nehmen. Nicht schütteln oder herumwirbeln.
•Durchstechflasche verwerfen, falls sie eingefroren war.
•Visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüfen. Nicht verwenden, wenn Verfärbungen oder Fremdpartikel vorhanden sind. Onpattro ist eine weiße bis cremefarbene, opaleszente, homogene Lösung. An der Innenseite der Durchstechflasche, typischerweise an der Übergangsstelle zwischen Flüssigkeit und Kopfraum, kann ein weißer bis cremefarbener Belag zu beobachten sein. Die Produktqualität wird durch ein Vorhandensein des weißen bis cremefarbenen Belags nicht beeinträchtigt.
•Die benötigte Menge Onpattro basierend auf der empfohlenen Dosierung nach Gewicht berechnen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
•Den gesamten Inhalt einer oder mehrerer Durchstechflaschen in eine einzelne sterile Spritze aufziehen.
•Onpattro durch einen sterilen 0,45-μm-Spritzenfilter aus Polyethersulfon (PES) in ein steriles Behältnis filtrieren.
•Die benötigte Menge an filtriertem Onpattro mithilfe einer sterilen Spritze aus dem sterilen Behältnis entnehmen.
•Die benötigte Menge an filtriertem Onpattro in einem Infusionsbeutel mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) auf ein Gesamtvolumen von 200 ml verdünnen. Die verwendeten Infusionsbeutel müssen frei von Diethylhexylphthalat (DEHP) sein.
•Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung zu mischen. Nicht schütteln. Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder verdünnen.
•Nicht verwendete Reste von Onpattro sind zu verwerfen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

67304 (Swissmedic)

Packungen

Onpattro 5 ml Konzentrat in einer Glas-Durchstechflasche vom Typ I mit einem Chlorbutylstopfen und einer Flip-off-Kappe aus Aluminium. (B)
Packungen mit 1 Durchstechflasche.

Zulassungsinhaberin

Alnylam Switzerland GmbH, Zug

Stand der Information

September 2019

2019 ©ywesee GmbH
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