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Fachinformation zu Ondexxya™ 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:Alexion Pharma GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Andexanet alfa
Andexanet alfa wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt.
Hilfsstoffe
Trometamol, Trometamolhydrochlorid, L-Argininhydrochlorid, 200 mg Saccharose, Mannitol (E421), Polysorbat 80 (E433)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Anwendung bei erwachsenen Patienten, die mit einem direkten Faktor Xa (FXa)-Inhibitor (Apixaban oder Rivaroxaban) behandelt werden, wenn aufgrund lebensbedrohlicher oder nicht kontrollierbarer Blutungen eine Aufhebung der Antikoagulation erforderlich ist.

Dosierung/Anwendung

Nur zur Anwendung im Krankenhaus.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Andexanet alfa wird als intravenöse Bolusgabe, mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von etwa 30 mg/min über 15 Minuten (niedrige Dosis) oder 30 Minuten (hohe Dosis) verabreicht, gefolgt von einer Dauerinfusion über 120 Minuten mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von 4 mg/min (niedrige Dosis) oder 8 mg/min (hohe Dosis) (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Dosierungsschemata

Initiale intravenöse Bolusgabe

Intravenöse Dauerinfusion

Gesamtzahl der benötigten 200 mg Durchstechflaschen

Niedrige Dosis

400 mg mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von 30 mg/min

4 mg/min über 120 Minuten (480 mg)

5

Hohe Dosis

800 mg mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von 30 mg/min

8 mg/min über 120 Minuten (960 mg)

9

Aufhebung der Apixaban-Wirkung
Das empfohlene Dosierungsschema von Ondexxya richtet sich nach der zum Zeitpunkt der Aufhebung der Antikoagulation vom Patienten eingenommenen Apixaban-Dosis sowie nach der seit der letzten Einnahme von Apixaban vergangenen Zeit (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Zusammenfassung des Dosierungsschemas zur Aufhebung der Apixaban-Wirkung

FXa-Inhibitor

Letzte Dosis

Zeitpunkt der letzten Einnahme vor Beginn der Ondexxya-Gabe

<8 Stunden oder nicht bekannt

≥8 Stunden

Apixaban

≤5 mg

Niedrige Dosis

Niedrige Dosis

>5 mg / Nicht bekannt

Hohe Dosis

Aufhebung der Rivaroxaban-Wirkung
Das empfohlene Dosierungsschema von Ondexxya richtet sich nach der zum Zeitpunkt der Aufhebung der Antikoagulation vom Patienten eingenommenen Rivaroxaban-Dosis sowie nach der seit der letzten Einnahme von Rivaroxaban vergangenen Zeit (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Zusammenfassung des Dosierungsschemas zur Aufhebung der Rivaroxaban-Wirkung

FXa-Inhibitor

Letzte Dosis

Zeitpunkt der letzten Einnahme vor Beginn der Ondexxya-Gabe

<8 Stunden oder nicht bekannt

≥8 Stunden

Rivaroxaban

≤10 mg

Niedrige Dosis

Niedrige Dosis

>10 mg / Nicht bekannt

Hohe Dosis

Wiederaufnahme der antithrombotischen Therapie
Nach Verabreichung von Ondexxya und Beendigung der schweren Blutung, ist zur Vorbeugung thrombotischer Ereignisse infolge der Grunderkrankung des Patienten eine Wiederaufnahme der Antikoagulation zu erwägen. Die antithrombotische Therapie kann wiederaufgenommen werden, sobald dies nach der Behandlung ärztlich angezeigt ist und sofern der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt wurde. Der Nutzen der Antikoagulation ist gegen die Risiken einer erneuten Blutung ärztlich abzuwägen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Basierend auf den vorliegenden Daten zur Clearance von Andexanet alfa wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Der Einfluss von Nierenfunktionsstörungen auf die Andexanet alfa-Exposition wurde nicht untersucht. Basierend auf den vorliegenden Daten zur Clearance wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Andexanet alfa bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung
Nach Rekonstitution einer entsprechenden Anzahl Ondexxya-Durchstechflaschen, wird die rekonstituierte Lösung (10 mg/ml) ohne weitere Verdünnung verabreicht, falls eine Spritzenpumpe verwendet wird mittels steriler grossvolumiger Spritzen, ansonsten mittels einem geeigneten leeren Infusionsbeutel aus Polyolefin (PO) oder Polyvinylchlorid (PVC) (siehe «Hinweise zur Handhabung» unter der Rubrik «Sonstige Hinweise»). Die intravenöse Verabreichung sollte über einen 0.2 μm oder 0.22 μm In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Material mit entsprechend geringer Proteinbindung erfolgen.
Ondexxya wird als i.v. Bolusgabe (Kurzinfusion) über 15 bis 30 Minuten mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von etwa 30 mg/min verabreicht, gefolgt von einer Dauerinfusion über 120 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 4 mg/min (niedrige Dosis) oder 8 mg/min (hohe Dosis) (siehe Tabelle 1).
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Hinweise zur Handhabung» unter der Rubrik «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterproteine.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendungsbeschränkungen
Die Datenlage zur klinischen Wirksamkeit basiert auf der Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität bei gesunden Probanden, die mit Apixaban oder Rivaroxaban behandelt wurden. Andexanet alfa ist nicht zur Vorbehandlung vor einer dringenden Operation geeignet. Aufgrund fehlender Daten wird die Anwendung zur Aufhebung der Wirkung von Edoxaban oder Enoxaparin nicht empfohlen. Andexanet alfa hebt die Wirkungen von nicht zu den FXa-Inhibitoren gehörenden Antithrombotika nicht auf (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Überwachung der Behandlung sollte hauptsächlich auf klinischen Parametern basieren, die auf ein angemessenes Ansprechen (d.h. Erreichen einer Hämostase), mangelnde Wirksamkeit (d.h. erneute Blutung) und unerwünschte Ereignisse (d.h. thromboembolische Ereignisse) hinweisen. Die Überwachung der Behandlung von Andexanet alfa sollte nicht auf der Anti-FXa-Aktivität beruhen. Kommerzielle Anti-FXa-Aktivitätstests sind nach der Verabreichung von Andexanet alfa für die Messung der Anti-FXa-Aktivität ungeeignet, da diese Tests zu fälschlicherweise erhöhten Anti-FXa-Aktivitätsniveaus führen, wodurch eine erhebliche Unterschätzung der Aufhebungsaktivität von Andexanet alfa verursacht wird.
Die Dosierungsempfehlung basiert auf einer Datenmodellierung an gesunden Probanden. Diese konnte noch nicht erfolgreich validiert werden. Von Patienten mit Blutungen liegen nur begrenzte Daten vor.
Vorläufige Daten lassen auf ein höheres Thromboserisiko für Patienten schliessen, welche die höhere Andexanet-Dosis oder zuvor eine niedrigere Dosis des FXa-Inhibitors erhalten haben, oder für Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt wurden.
In die Studie ANNEXA-4 wurden Patienten mit intrakraniellen Blutungen (intracranial haemorrhages, ICH) (GCS-Score >7 und Hämatomvolumen <60 ml) eingeschlossen. Die Behandlung von Patienten mit schwereren ICH mit Andexanet alfa wurde nicht untersucht.
Thrombotische Ereignisse
Über thrombotische Ereignisse wurde nach der Behandlung mit Andexanet alfa berichtet (siehe Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Mit FXa-Inhibitoren behandelte Patienten haben für thrombotische Ereignisse prädisponierende Grunderkrankungen. Durch die Aufhebung der FXa-Inhibitor-Wirkung werden die Patienten gegenüber dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung exponiert. Zudem kann eine davon unabhängige prothrombotische Wirkung von Andexanet alfa nicht ausgeschlossen werden. Die Dauer dieser Wirkung bei Patienten mit Blutungen ist nicht bekannt. Laborparameter wie Anti-FXa-Aktivität, endogenes thrombotisches Potenzial (ETP) oder Thrombosemarker geben hierüber eventuell nicht zuverlässig Aufschluss. Zur Reduktion dieses Risikos soll eine Wiederaufnahme der Antikoagulation erwogen werden, sobald dies nach Beendigung der Behandlung ärztlich angemessen ist.
Bei gesunden Probanden wurden nach Andexanet alfa-Gabe zwar dosisabhängige Anstiege der Koagulationsmarker Prothrombinfragmente F1+2, TAT und D-Dimer beobachtet, über thromboembolische Ereignisse wurde jedoch nicht berichtet. Bei den in die Studie ANNEXA-4 eingeschlossenen Patienten wurden diese Marker nicht gemessen, es wurden aber thromboembolische Ereignisse beobachtet (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose wird daher dringend empfohlen.
Anwendung von Andexanet alfa zusammen mit anderen unterstützenden Massnahmen
Andexanet alfa kann zusammen mit unterstützenden Standardmassnahmen zur Blutstillung angewendet werden, die aus medizinischer Sicht geeignet sind.
Die Sicherheit von Andexanet alfa wurde nicht bei Patienten untersucht, die innerhalb von sieben Tagen vor dem Blutungsereignis Prothrombinkomplex-Konzentrate (PCC), rekombinanten Faktor VIIa oder Vollblut erhalten haben, da solche Patienten aus den klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Eine Behandlung mit prokoagulatorischen Faktoren (z.B. Prothrombinkomplex-Konzentrat (PCC) mit drei oder vier Faktoren/aktiviertes PCC, rekombinanter Faktor VIIa, gefrorenes Frischplasma) und Vollblut sollte aufgrund des Fehlens von Daten zur Kombination mit diesen Behandlungen vermieden werden, ausser es ist unbedingt erforderlich.
Wechselwirkung mit Heparin
Die Anwendung von Andexanet alfa vor der Heparinisierung z.B. vor, während oder nach einem chirurgischen Eingriff sollte vermieden werden, da Andexanet alfa die Wirkung von Heparin neutralisiert und damit die antikoagulante präventive Wirkung wegfällt. Infolge dieser Interaktion können weder die Wirkung von Heparin noch diejenige von Andexanet alfa überwacht werden, da die klinisch verwendeten Gerinnungstests nicht zuverlässige Resultate liefern und zur Monitorisierung nicht verwendet werden können. Es ist nicht untersucht, wie lange nach Gabe von Andexanet alfa mit einer Neutralisierung von Heparin zu rechnen ist. Die Anwendung von Andexanet alfa als Antidot für Heparin oder niedermolekulares Heparin wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Infusionsbedingte Reaktionen
Bei leichten oder mittelschweren Infusionsreaktionen ist eine sorgfältige Beobachtung eventuell ausreichend. Bei mittelschweren Symptomen kann eine kurze Unterbrechung oder Verlangsamung der Infusion mit Wiederaufnahme der Infusion nach Abklingen der Symptome erwogen werden. Unter Umständen kann Diphenhydramin gegeben werden.

Interaktionen

Es wurden mit Andexanet alfa keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
In-vitro-Daten lassen auf eine Interaktion von Andexanet alfa mit Heparin-Anti-Thrombin III (ATIII)-Komplex und eine Neutralisierung der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparin schliessen. Bei der nicht zugelassenen Anwendung (Off-Label-Use) von Andexanet alfa vor einem chirurgischen Eingriff mit vorgesehener Antikoagulation mit Heparin wurde ein Verlust der Wirkung von Heparin beobachtet (siehe Rubrik «Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Andexanet alfa als Antidot für Heparin oder niedermolekulares Heparin wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Andexanet alfa bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Andexanet alfa während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Andexanet alfa in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Andexanet alfa unterbrochen werden.
Fertilität
Zum Einfluss von Andexanet alfa auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Andexanet alfa hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Beurteilung der Sicherheit erfolgte im Rahmen klinischer Studien mit 247 gesunden Probanden, die einen FXa-Inhibitor erhielten, sowie bei 352 Patienten in einer Phase IIIb/IV-Studie (ANNEXA-4), bei denen es unter der Behandlung mit einem FXa-Inhibitor (überwiegend Apixaban und Rivaroxaban) zu einer akuten schweren Blutung kam.
In den klinischen Studien an gesunden Probanden, die einen FXa-Inhibitor und dann Andexanet alfa erhielten, wurde weder über schwerwiegende noch über schwere Nebenwirkungen berichtet. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe Tabelle 4) mit Symptomen wie Hitzewallungen, Wärmegefühl, Husten, Geschmacksstörung und Dyspnoe, die innerhalb weniger Minuten bis zu mehreren Stunden nach Infusionsbeginn auftraten. Bei den untersuchten gesunden Probanden kam es bei Frauen zu mehr Nebenwirkungen (vor allem infusionsbedingte Reaktionen) als bei Männern.
In den Studien an gesunden Probanden wurden häufig Anstiege der D-Dimere und Prothrombinfragmente F1+2 auf >2x oberer Normalwert (upper limit of normal, ULN) beobachtet. Diese Anstiege hielten einige Stunden bis einige Tage nach der Gabe an, über thrombotische Ereignisse wurde aber nicht berichtet. Die klinische Relevanz für die Zielpopulation (wegen eines hohen bis sehr hohen Thromboserisikos antikoagulierte Patienten mit nicht kontrollierbaren oder lebensbedrohlichen Blutungen) ist nicht bekannt.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In Tabelle 4 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, die in den klinischen Studien bei den mit Andexanet alfa behandelten gesunden Probanden aufgetreten sind. In der zweiten Spalte sind die Nebenwirkungen aus den Zwischenergebnissen der Phase IIIb/IV-Studie ANNEXA-4 an 352 Patienten mit akuten, schweren, mit Andexanet alfa behandelten Blutungen aufgelistet. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit gemäss folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 4: Auflistung der bei gesunden Probanden und Patienten mit Blutungen aufgetretenen Nebenwirkungen

Systemorganklasse/
bevorzugter Begriff

Häufigkeit bei gesunden Probanden

Häufigkeit bei Patienten mit Blutungen

Erkrankungen des Immunsystems

Urtikaria

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

Hirninfarkt

Gelegentlich

Apoplektischer Insult

Gelegentlich

Orthostatischer Schwindel

Häufig

Kopfschmerz

Häufig

Ischämischer Schlaganfall

Häufig

Transitorische ischämische Attacke

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Akuter Myokardinfarkt

Gelegentlich

Herzstillstand

Gelegentlich

Myokardinfarkt

Gelegentlich

Palpitationen

Häufig

Gefässerkrankungen

Tiefe Venenthrombose

Gelegentlich

Verschluss der Arteria iliaca

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Husten

Häufig

Dyspnoe

Häufig

Lungenembolie

Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Abdominale Beschwerden

Häufig

Abdominalschmerz

Häufig

Mundtrockenheit

Häufig

Geschmacksstörung

Häufig

Übelkeit

Häufig

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus

Häufig

Generalisierter Pruritus

Häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Rückenschmerzen

Häufig

Muskelspasmen

Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Hitzewallungen

Sehr häufig

Wärmegefühl

Sehr häufig

Brustkorbbeschwerden

Häufig

Hyperhidrose

Häufig

Peripheres Kältegefühl

Häufig

Fieber

Häufig

Untersuchungen

Vorübergehende Anstiege von D-Dimer und Prothrombinfragmenten F1+2

Sehr häufig

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nach den Daten von 352 Patienten der Phase IIIb/IV-Studie ANNEXA-4, bei denen unter der Behandlung mit einem FXa-Inhibitor eine akute schwere Blutung auftrat, kam es bei einem Patienten zu einer schwerwiegenden bzw. schweren infusionsbedingten Reaktion. Bei 36 der 352 Patienten mit vollständiger 30-tägiger Nachbeobachtung zur Erhebung der Sicherheit (10.3%) kam es zu thrombotischen Ereignissen, darunter venöse Thromboembolie (VTE), Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall. Zehn der 36 (27.8%) Patienten hatten zum Zeitpunkt des Ereignisses die antithrombotische Therapie bereits wieder aufgenommen, und alle 36 Patienten waren zum Zeitpunkt der Andexanet alfa-Gabe wegen VTE und/oder Vorhofflimmerns in der Vorgeschichte antikoaguliert worden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Überdosierungen von Andexanet alfa vor. Im Verlauf der klinischen Studien wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V03AB38
Wirkungsmechanismus
Andexanet alfa ist eine rekombinante Form des humanen FXa Proteins. Dabei wurde das Protein so abgewandelt, dass ihm die enzymatische Aktivität von FXa fehlt. Das Serin im aktiven Zentrum wurde durch Alanin ersetzt. Dadurch ist das Molekül nicht mehr in der Lage, Prothrombin zu spalten und zu aktivieren. Ferner wurde die γ-Carboxyglutaminsäure (Gla)-Domäne entfernt. Dadurch verliert das Protein die Fähigkeit, durch Anlagerung den Prothrombinasekomplex zu bilden. Damit wurden dem Protein sämtliche antikoagulatorischen Wirkungen entzogen.
Andexanet alfa hebt die Wirkung von FXa-Inhibitoren spezifisch auf. Der primäre Wirkmechanismus besteht zwar in der Bindung und Sequestrierung des FXa-Inhibitors, doch leistet möglicherweise auch die Hemmung der Aktivität des Gewebefaktor-Pathway-Inhibitors (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) über die Bindung an den TFPI einen geringeren Beitrag zur Gesamtwirkung. Das Zusammenspiel zwischen Andexanet alfa und TFPI ist noch nicht vollständig charakterisiert. Andexanet alfa bindet direkte FXa-Inhibitoren mit hoher Affinität, sodass sie für die Entfaltung ihrer antikoagulatorischen Wirkungen nicht mehr zur Verfügung stehen.
Pharmakodynamik
Die Wirkungen von Andexanet alfa können über pharmakodynamische Marker, darunter freie Fraktion des verfügbaren FXa-Inhibitors sowie die Wiederherstellung der Thrombinbildung, gemessen werden.
Kommerzielle Anti-FXa-Aktivitätstests sind nach der Verabreichung von Andexanet alfa für die Messung der Anti-FXa-Aktivität ungeeignet. Aufgrund der reversiblen Bindung von Andexanet alfa an den FXa-Inhibitor führt die derzeit bei diesen Tests verwendete hohe Probenverdünnung zur Dissoziation des Inhibitors von Andexanet alfa, was fälschlicherweise erhöhte Anti-FXa-Aktivitätsniveaus zur Folge hat. Dadurch wird eine erhebliche Unterschätzung der Aufhebungsaktivität von Andexanet alfa verursacht.
In prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Dosisfindungsstudien an gesunden Probanden wurden die zur Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität und Wiederherstellung der Thrombinbildung benötigten Dosierungen und Dosierungsschemata von Andexanet alfa für FXa-Inhibitoren (Apixaban oder Rivaroxaban) mit modifizierten Tests bestimmt, die nicht im Handel erhältlich sind.
Die maximale Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität wurde innerhalb von zwei Minuten nach Ende der Bolusgabe erreicht. Die Gabe von Andexanet alfa als Bolus gefolgt von einer Dauerinfusion bewirkte eine anhaltende Abnahme der Anti-FXa-Aktivität. Die Anti-FXa-Aktivität kehrte dosisabhängig etwa zwei Stunden nach dem Ende der Bolusgabe oder Dauerinfusion auf die unter Placebo gemessenen Werte oder darüber hinaus zurück.
Bei Gabe von Andexanet alfa als Bolus, gefolgt von einer Dauerinfusion, erfolgte die maximale Abnahme der Konzentration an ungebundenem FXa-Inhibitor rasch (innerhalb von zwei Minuten nach dem Ende der Bolusgabe) und blieb während der Dauerinfusion erhalten; anschliessend stieg die Konzentration im Zeitverlauf wieder allmählich an und erreichte etwa zwei Stunden nach Infusionsende ein Maximum.
Die Wiederherstellung der Thrombinbildung nach Andexanet alfa-Gabe war Dosis- und Dosierungsschema-abhängig und korrelierte ab etwa vier Stunden nach Andexanet alfa-Gabe nicht mit der Anti-FXa-Aktivität (siehe «Wiederherstellung der Thrombinbildung» weiter unten).
Die Plasma-TFPI-Aktivität war nachweislich über 10 bis 20 Stunden nach Andexanet alfa-Gabe gehemmt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung im Hinblick auf die Aufrechterhaltung der Thrombinbildung und das Potenzial für eine prothrombotische Wirkung ist noch nicht vollständig geklärt.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Modellierung
Die Andexanet alfa-Bolusstärken, die notwendig sind, um die mittleren Konzentrationen von ungebundenem Apixaban (400 mg-Bolus) und ungebundenem Rivaroxaban (800 mg-Bolus) auf Spiegel unterhalb des jeweils erwarteten Schwellenwerts, bei dem keine antikoagulatorische Wirkung mehr nachweisbar ist, abzusenken, waren bei Rivaroxaban (20 mg einmal täglich) im Vergleich zu Apixaban (5 mg zweimal täglich) aufgrund der unterschiedlichen PK-Kenngrössen und Dosisstufen des jeweiligen FXa-Inhibitors doppelt so hoch.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Andexanet alfa wurden in folgenden Studien beurteilt:
1.randomisierte, placebokontrollierte Dosisfindungsstudien der Phase II an gesunden Probanden, die zur Festlegung der zur Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung notwendigen Dosen FXa-Inhibitoren erhielten;
2.zwei Phase III-Studien, eine mit Apixaban und die andere mit Rivaroxaban, zur Bestätigung der Wirksamkeit des Schemas mit hoher Dosis und des Schemas mit niedriger Dosis;
3.eine weltweit durchgeführte, multizentrische, prospektiv definierte, unverblindete Phase IIIb/IV-Studie (ANNEXA-4) bei Patienten mit einer akuten schweren Blutung, die dringend eine Aufhebung der FXa-Antikoagulation erfordert.
Aufhebung der Antikoagulation bei gesunden Probanden zwischen 50 und 75 Jahren (Studien 14-503 und 14-504)
In einer prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Studie erhielten gesunde Probanden mit einem medianen Alter von 56.5 Jahren unter der Behandlung mit Apixaban 5 mg zweimal täglich Andexanet alfa (n = 24) als i.v. 400 mg-Bolusgabe, unmittelbar gefolgt von einer i.v. Infusion über 120 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 4 mg pro Minute (480 mg) oder Placebo (n = 8).
In einer ähnlich angelegten Studie erhielten Probanden mit einem medianen Alter von 57 Jahren unter der Behandlung mit Rivaroxaban 20 mg täglich Andexanet alfa (n = 26) als i.v. 800 mg-Bolusgabe, unmittelbar gefolgt von einer i.v. Infusion über 120 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 8 mg pro Minute (960 mg) oder Placebo (n = 13).
Reduktion der Anti-FXa-Aktivität
Primärer Endpunkt sowohl der Studie 14-503 (Apixaban) als auch der Studie 14-504 (Rivaroxaban) war die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität vom Ausgangswert (Baseline) bis zum Nadirwert nach der Infusion.
Bei den mit Apixaban behandelten Probanden in Studie 14-503 betrug die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität -92.34% (±2.809% in der Andexanet alfa-Gruppe gegenüber -32.70% (±5.578%) in der Placebogruppe (p <0.0001), wobei letztere die intrinsische Clearance des Antikoagulans widerspiegelt.
Bei den mit Rivaroxaban behandelten Probanden in Studie 14-504 betrug die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität -96.72% (±1.838%) in der Andexanet alfa-Gruppe gegenüber -44.75% (±11.749%) in der Placebogruppe (p <0.0001), wobei letztere die intrinsische Clearance des Antikoagulans widerspiegelt.
Die zeitlichen Verläufe der Anti-FXa-Aktivität vor und nach der Andexanet alfa-Gabe sind in Abbildung 1 dargestellt. Die Reduktion der Anti-FXa-Aktivität korreliert mit der Wiederherstellung der Thrombinbildung. Die Schwellenwerte der Anti-FXa-Aktivität für die Normalisierung der Thrombinbildung (definiert durch das mittlere endogene Thrombinpotenzial [ETP] und Standardabweichungen) wurden auf 44.2 ng/ml (innerhalb einer Standardabweichung des normalen ETP) geschätzt, basierend auf gepoolten Daten aus den Studien 14-503 und 14-504, wie in der Abbildung angegeben.
Abbildung 1: Veränderung der Anti-FXa-Aktivität (ng/ml) bei den mit Apixaban (A) und Rivaroxaban (B) antikoagulierten gesunden Probanden

Wiederherstellung der Thrombinbildung
Sowohl in Studie 14-503 als auch in Studie 14-504 bewirkte die Behandlung mit Andexanet alfa bei den mit Apixaban bzw. Rivaroxaban antikoagulierten gesunden Probanden im Vergleich zu Placebo zudem eine statistisch signifikante (p <0.0001) Zunahme der Thrombinbildung. Bei alleiniger Bolusgabe bzw. bei Bolusgabe plus Infusion wurde bei den Probanden, die unter Behandlung mit Apixaban niedrig dosiertes Andexanet alfa erhielten, die Wiederherstellung der Thrombinbildung auf Werte innerhalb des Normalbereichs (definiert als eine Standardabweichung von den Ausgangswerten) innerhalb von zwei Minuten erreicht bzw. über 20 Stunden aufrechterhalten. Bei den Probanden unter Behandlung mit Rivaroxaban resultierte die hochdosierte Andexanet alfa-Gabe (Bolus plus Infusion) in einem Anstieg der Thrombinbildung, der über zwei Standardabweichungen lag. Bei den mit Apixaban behandelten Probanden wurde die hochdosierte Andexanet alfa-Gabe und bei den mit Rivaroxaban behandelten Probanden die niedrig dosierte Andexanet alfa-Gabe in diesen Studien klinisch nicht untersucht.
Veränderung der Konzentration an freiem FXa-Inhibitor zum Zeitpunkt des Nadirs gegenüber Baseline
Nach der Andexanet alfa-Bolusgabe betrugen die mittleren Konzentrationen an ungebundenem Apixaban und Rivaroxaban <3.5 ng/ml bzw. 4 ng/ml, und diese Spiegel wurden während der gesamten Dauerinfusion aufrechterhalten. Diese Konzentrationen an ungebundenem FXa-Inhibitor entfalten keine oder eine nur geringe antikoagulatorische Wirkung.
Aufhebung der FXa-Inhibitor-Antikoagulation bei Patienten mit akuter schwerer Blutung
In der Studie 14-505 (ANNEXA-4), einer multinationalen, prospektiven, einarmigen, unverblindeten Studie der Phase IIIb/IV, wurde Ondexxya bei 352 Patienten unter der Behandlung mit einem FXa-Inhibitor angewendet, bei denen es zu einer akuten schweren Blutung kam. Die beiden coprimären Endpunkte sind: a) prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität von Baseline bis zum Nadir zwischen fünf Minuten nach dem Ende der Bolusgabe und dem Infusionsende und b) Rate einer guten oder sehr guten (im Vergleich zu einer unzureichenden oder fehlenden) hämostatischen Wirksamkeit innerhalb von 12 Stunden nach der Infusion, bewertet von einer unabhängigen Kommission (endpoint adjudication committee).
In einer aktualisierten Zwischenanalyse wurden Daten von 352 Patienten ausgewertet.
Etwa die Hälfte der Patienten waren Männer und das mittlere Alter betrug 77.4 Jahre. Die meisten Patienten hatten zuvor entweder Apixaban (194/352; 55.1%) oder Rivaroxaban (128/352; 36.4%) erhalten und erlitten entweder eine ICH (230/352; 65.3%) oder eine gastrointestinale (GI) Blutung (94/352; 26.7%).
297/352 Patienten (84.4%) erhielten Andexanet alfa in der niedrigen Dosierung, während 55 Patienten (15.6%) Andexanet in der hohen Dosierung erhielten.
Von den 352 in die Studie eingeschlossenen Patienten wurden 249 (70.7%) in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen. Bei diesen Patienten betrug die mediane Baseline-Anti-FXa-Aktivität 149.7 ng/ml bei den mit Apixaban behandelten Patienten und 211.8 ng/ml bei den mit Rivaroxaban behandelten Patienten. Die mediane Veränderung der Anti-FXa-Aktivität von Baseline bis zum Nadir betrug für Apixaban -93.4% (95%-KI: -94.3%; -92.4%) und für Rivaroxaban -92.5% (95%-KI: -94.2%; -90.3%).
Die hämostatische Wirksamkeit war bei 81.9% der 249 Patienten gut oder sehr gut.
Die aktualisierte Zwischenanalyse ergab, dass die Veränderung der Anti-FXa-Aktivität (Surrogatparameter) für das Erreichen einer hämostatischen Wirksamkeit im Gesamtpatientenkollektiv keinen prädiktiven Wert hat.
Todesfälle
In der Studie ANNEXA-4 verstarben von den Patienten im Sicherheitskollektiv mit vollständiger 30-tägiger Nachbeobachtung (N = 351) 54 (15.4%). Die 30-Tage-Sterberate betrug 16.2% (37/229) bei den Patienten mit ICH, 12.8% (12/94) bei den Patienten mit GI Blutungen und 17.9% (5/28) bei den Patienten mit anderen Blutungsarten. Die 30-Tage-Sterberate betrug 20.1% (44/219) bei den Patienten >75 Jahre und 7.6% (10/132) bei den Patienten ≤75 Jahre. Nach geographischer Region ausgewertet, betrug die Sterberate 22.1% (31/140) bei den in der Europäischen Union rekrutierten Patienten gegenüber 10.9% (23/211) bei den in Nordamerika rekrutierten Patienten. Im Vergleich zu den in Nordamerika rekrutierten Patienten waren die in der EU rekrutierten Patienten signifikant älter (79.0 Jahre vs. 76.3 Jahre) und wiesen häufiger eine ICH als Indexereignis auf (72.9% vs. 59.0%), und mehr ICH waren bei den in der EU rekrutierten Patienten intraparenchymal (54.9% vs. 34.4%). Zu den kardiovaskulären Todesursachen (n = 27) gehörten: hämorrhagischer Schlaganfall (n = 6), ischämischer Schlaganfall (n = 5), plötzlicher Herztod (einschliesslich Fälle ohne Zeugen) (n = 5), mechanisches Herzversagen/Pumpversagen (n = 4), Myokardinfarkt (n = 2), andere Blutung als hämorrhagischer Schlaganfall (n = 1) sowie sonstige kardiovaskuläre Ursachen (n = 4). Zu den nicht kardiovaskulär bedingten Todesfällen (n = 27) gehörten: respiratorische Insuffizienz (n = 5), Infektion/Sepsis (n = 5), Unfall/Trauma (n = 2), Krebs (n = 1) sowie sonstige/nicht-vaskuläre Ursachen (n = 14).
Thromboembolische Ereignisse
In der Studie ANNEXA-4 kam es bei 36 von 352 (10.3%) Patienten zu insgesamt 42 thromboembolischen Ereignissen: apoplektischer Insult (cerebrovascular accident, CVA) (15/42; 35.7%), tiefe Venenthrombose (13/42; 33.1%), akuter Myokardinfarkt (8/42; 19.0%), Lungenembolie (5/42; 11.9%) und transitorische ischämische Attacke (1/42; 2.4%). Die mediane Zeitspanne bis zum jeweiligen Ereignis betrug neun Tage. Bei insgesamt 33.3% der Patienten mit thromboembolischen Ereignissen (12/36) trat das thromboembolische Ereignis in den ersten drei Tagen auf. Bei 10 der 209 Patienten (4.8%), bei denen vor einem thrombotischen Ereignis die Antikoagulation bereits wiederaufgenommen worden war, trat ein thromboembolisches Ereignis auf. Zum Zeitpunkt des Ereignisses standen 10/36 Patienten (27.8%) bereits wieder unter einer antithrombotischen Therapie. Das Auftreten thromboembolischer Ereignisse war zwischen den Patienten >75 Jahre (11.0%: 24/219) und den Patienten ≤75 Jahre (9.1%: 12/132) grundsätzlich vergleichbar.
Bei den 223 gesunden Probanden, die FXa-Inhibitoren erhielten und mit Andexanet alfa behandelt wurden, wurden keine thromboembolischen Ereignisse beobachtet. Bei gesunden Probanden wurden nach Andexanet alfa-Gabe dosisabhängige Anstiege der Koagulationsmarker F1+2, TAT und D-Dimere beobachtet. Allerdings wurden diese Marker bei den in die Studie ANNEXA-4 eingeschlossenen Patienten nicht gemessen, und ihre Relevanz für Patienten mit Blutungen ist nicht bekannt.
Immunogenität
345 mit Andexanet alfa behandelte gesunde Probanden wurden auf mit Andexanet alfa kreuzreagierende Antikörper sowie auf Antikörper gegen Faktor X und FXa untersucht. Unter der Behandlung aufgetretene, nicht-neutralisierende Antikörper gegen Andexanet alfa wurden bei etwa 10% (35/345) nachgewiesen. Diese Antikörper lagen generell in niedrigen Titern vor, und es wurden keine klinischen Folgen beobachtet. Es wurden weder neutralisierende Antikörper noch Antikörper gegen Faktor X oder FXa nachgewiesen. Bislang war das Auftreten positiver, nicht-neutralisierender Antikörper gegen Andexanet alfa nach der Behandlung bei den Patienten in der Studie ANNEXA-4 (8.5% bzw. 20/236 Patienten) vergleichbar mit dem bei gesunden Probanden beobachteten.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Keine Daten vorhanden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Befristete Zulassung
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Ondexxya befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Pharmakokinetik

In Phase II-Studien mit Andexanet alfa in Gegenwart direkter FXa-Inhibitoren wurde dieselbe dosisproportionale Pharmakokinetik über den vorgesehenen therapeutischen Dosisbereich belegt, wobei diese Beurteilung sowohl für die Cmax als auch für die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) bei einer effektiven Halbwertszeit von etwa eine Stunde erfolgte. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) und das Verteilungsvolumen (Vd) bei subtherapeutischen Spiegeln nahmen mit der Dosis ab, was für die Sättigung eines Kompartiments mit hoher Affinität spricht. Darin spiegelt sich wahrscheinlich die Bindung an den endothelzellgebundenen TFPI wider, das einzige endogene Molekül, von dem bekannt ist, dass es Andexanet alfa bindet. In therapeutischen Konzentrationen beeinflussten FXa-Inhibitoren die Pharmakokinetik von Andexanet alfa nicht.
Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Das Vd von Andexanet alfa beträgt 5.3 ±2.6 l und entspricht damit in etwa dem Blutvolumen.
Metabolismus
Keine Daten vorhanden.
Elimination
Die Clearance (l/h) von Andexanet alfa beträgt etwa 4.4 ±1.2 l/h, wobei die renale Elimination gering ist. Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen vier und sieben Stunden. Ausgehend von dem, was über die Dispositionskinetik von nativem FXa bekannt ist, wird Andexanet alfa wahrscheinlich im Plasma rasch durch endogene Proteasen abgebaut, entsprechend seiner relativ kurzen effektiven Halbwertszeit (eine Stunde).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Studien vor. Die Elimination von therapeutisch angewendeten Proteinen mit der Galle und/oder den Fäzes ist kein bekannter Ausscheidungsweg von Proteinen. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist daher nicht von der Notwendigkeit einer Dosisanpassung auszugehen.
Nierenfunktionsstörungen
Zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Studien vor. Nach den vorliegenden PK-Daten wird Andexanet alfa nicht oder nur geringfügig renal eliminiert, sodass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich sein dürfte.
Ältere Patienten
In einer Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei älteren (65-69 Jahre) und jüngeren (26-42 Jahre) gesunden Probanden, die Apixaban erhalten hatten, unterschied sich die Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei den älteren Probanden nicht statistisch von der bei den jüngeren Probanden.
Geschlecht
Nach einer populationspharmakokinetischen Analyse hat das Geschlecht keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Andexanet alfa.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Andexanet alfa wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie/Toxizität nach wiederholter Gabe
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe über bis zu zwei Wochen bei Ratten und Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Gentoxizität/Kanzerogenität
Studien zur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potentials von Andexanet alfa wurden nicht durchgeführt. Basierend auf dem Wirkmechanismus des Arzneimittels und den Charakteristika von Proteinen ist nicht mit kanzerogenen oder gentoxischen Wirkungen zu rechnen.
Reproduktionstoxizität
Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion und Entwicklung wurden mit Andexanet alfa nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Rekonstituiertes Arzneimittel
Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität in der Durchstechflasche (Primärverpackung) ist bei 2-8 ºC für 16 Stunden belegt. Nach Überführung in den Infusionsbeutel kann die rekonstituierte Lösung bei Bedarf für weitere acht Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden. Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort zu verwenden, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen die Dauer der Lagerung und die Bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reich- und Sichtweite von Kindern aufbewahren.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Rubrik «Haltbarkeit nach Anbruch».
Hinweise für die Handhabung
Rekonstitution
Vor Beginn der Rekonstitution ist Folgendes vorzubereiten:
§berechnete Anzahl Durchstechflaschen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
§gleiche Anzahl Lösungsmittelspritzen mit einem Nenninhalt von (mindestens) 20 ml und einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit grösserem Aussendurchmesser).
§Alkoholtupfer.
§grosse sterile Spritze (Nenninhalt mindestens 50 ml). Wenn zur Verabreichung eine Spritzenpumpe verwendet wird, sollen zur Aufnahme des Gesamtvolumens des rekonstituierten Arzneimittels mehrere Spritzen verwendet werden.
§Infusionsbeutel aus Polyolefin (PO) oder Polyvinylchlorid (PVC) (150 ml oder grösser) zur Aufnahme des Gesamtvolumens des rekonstituierten Arzneimittels (bei Verabreichung über Infusionsbeutel).
§Wasser für Injektionszwecke.
§0.2 μm oder 0.22 μm In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Material mit entsprechend geringer Proteinbindung.
Andexanet alfa muss vor der Rekonstitution oder Verabreichung an den Patienten nicht auf Raumtemperatur gebracht werden. Die Rekonstitution muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
Jede Durchstechflasche wird nach folgenden Anweisungen rekonstituiert:
4.Entfernen Sie die Flip-off-Kappe von jeder Durchstechflasche.
5.Wischen Sie den Gummistopfen jeder Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer ab.
6.Ziehen Sie unter Verwendung einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit grösserem Aussendurchmesser) 20 ml Wasser für Injektionszwecke in eine Spritze mit einem Nenninhalt von mindestens 20 ml auf.
7.Stechen Sie die Spritzennadel durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche ein.
8.Drücken Sie den Spritzenkolben nach unten, um die 20 ml Wasser für Injektionszwecke langsam in die Durchstechflasche zu spritzen. Richten Sie den Strahl dabei gegen die Innenwand der Durchstechflasche, um Schaumbildung zu vermeiden.
9.Schwenken Sie jede Durchstechflasche vorsichtig, bis das gesamte Pulver vollständig gelöst ist. SCHÜTTELN Sie die Durchstechflaschen NICHT, da es sonst zu Schaumbildung kommen kann. Die Auflösungszeit pro Durchstechflasche beträgt etwa drei bis fünf Minuten.
10.Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung einer Sichtkontrolle auf Partikel und/oder Verfärbungen zu unterziehen. Beim Vorhandensein von opaken Partikeln oder einer Verfärbung dürfen Sie die Lösung nicht verwenden.
11.Für eine möglichst effiziente Rekonstitution der benötigten Dosis und zur Minimierung von Fehlern, spritzen Sie vor dem nächsten Schritt in jede benötigte Durchstechflasche 20 ml Wasser für Injektionszwecke.
12.Bei Aufbewahrung bei Raumtemperatur ist das gebrauchsfertige Arzneimittel innerhalb von acht Stunden nach der Rekonstitution anzuwenden.
Verabreichung mittels Spritzenpumpe
13.Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, wird die rekonstituierte Lösung aus jeder Durchstechflasche in die grosse Spritze (Nenninhalt mindestens 50 ml) mit einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit grösserem Aussendurchmesser) aufgezogen.
14.Der Bolus (für die Kurzinfusion) und die Dauerinfusion werden in getrennten grossen Spritzen vorbereitet.
15.Wegen des zusätzlichen Volumens müssen der hochdosierte Bolus und die hochdosierte Dauerinfusion in zusätzliche Spritzen weiter aufgeteilt werden (jeweils zwei Spritzen für die Bolusgabe und die Dauerinfusion).
16.Zur Verhinderung, dass in die Spritze versehentlich Luft eingebracht wird, achten Sie bitte darauf, die Spritzennadel stets nach oben zu halten und die Spritze zwischen dem Aufziehen aus den verschiedenen Durchstechflaschen nicht abzulegen.
17.Bringen Sie das Zubehör (d.h. Verlängerungsschlauch, 0.2 μm oder 0.22 μm In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Material mit entsprechend geringer Proteinbindung, Spritzenpumpe) zur Vorbereitung der Infusion an.
18.Infundieren Sie die rekonstituierte Lösung mit der entsprechenden Geschwindigkeit.
19.Entsorgen Sie alle gebrauchten Spritzen, Nadeln und Durchstechflaschen, einschliesslich eventuell übrig gebliebener Reste der rekonstituierten Lösung.
Verabreichung mittels Infusionsbeutel
20.Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, ziehen Sie die rekonstituierte Lösung aus jeder Durchstechflasche in die grosse Spritze (Nenninhalt mindestens 50 ml) mit einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit grösserem Aussendurchmesser) auf.
21.Überführen Sie die rekonstituierte Lösung aus der Spritze in geeigneten PO oder PVC Infusionsbeutel.
22.Wiederholen Sie die Schritte 1 und 2 so oft, bis das gesamte Volumen für die Bolusgabe (Kurzinfusion) und die Dauerinfusion in PO oder PVC-Infusionsbeutel überführt ist.
23.Es empfiehlt sich zur Gewährleistung der korrekten Infusionsgeschwindigkeit, den Bolus und das Volumen für die Dauerinfusion in zwei getrennte Infusionsbeutel zu überführen.
24.Bringen Sie das Zubehör (d.h. Verlängerungsschlauch, 0.2 μm oder 0.22 μm In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Material mit entsprechend geringer Proteinbindung, Infusionspumpe) zur Vorbereitung der Infusion an.
25.Infundieren Sie die rekonstituierte Lösung mit der entsprechenden Geschwindigkeit.
Entsorgung
Alle gebrauchten Spritzen, Nadeln und Durchstechflaschen, einschliesslich eventuell übrig gebliebener Reste der rekonstituierten Lösung, sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

67759 (Swissmedic)

Packungen

Packungsgrösse: 4 Durchstechflaschen (A)
Pulver in einer 20 ml-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Stopfen (aus Butyl-Gummi)

Zulassungsinhaberin

Alexion Pharma GmbH
Giesshübelstrasse 30
8045 Zürich
Schweiz

Stand der Information

September 2020

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