Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und Norethisteron (NET) nach oraler Verabreichung einer einzelnen Tablette Ryeqo bei gesunden postmenopausalen Frauen auf nüchternen Magen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und Norethisteron nach Anwendung einer Einzeldosis bei postmenopausalen Frauen

Abkürzungen: AUC0-∞ = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeit 0 extrapoliert bis unendlich; Cmax = maximal beobachtete Konzentration; E1 = Estron; E2 = Estradiol; NET = Norethisteron; Tmax = Zeit bis zur maximal beobachteten Konzentration; t1/2 = Halbwertszeit
Hinweis: In dieser Tabelle sind die Baseline-angepassten pharmakokinetischen Parameter für Estradiol und unkonjugiertes E1 aufgeführt. Die arithmetischen Mittelwerte und Standardabweichungen sind dargestellt, ausser für Tmax, hier sind der Median und die Spanne (Minimum, Maximum) aufgeführt. Die AUC0–∞ ist für Relugolix und NET in ng*h/ml, für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg*h/ml angegeben. Die Cmax ist für Relugolix und NET in ng/ml, für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg/ml angegeben.
Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und Norethisteron (NET) im Steady-State nach einmal täglicher Gabe von Ryeqo über 6 Wochen an gesunde prämenopausale Frauen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und Norethisteron nach Anwendung von Mehrfachdosen bei prämenopausalen Frauen

Abkürzungen: AUC0-24 = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve während eines Dosisintervalls (24 h); Cmax = maximal beobachtete Konzentration; E1 = Estron; E2 = Estradiol; NET = Norethisteron; Tmax = Zeit bis zur maximal beobachteten Konzentration.
Hinweis: Dargestellt sind arithmetische Mittelwerte und Standardabweichungen, ausser für Tmax, hier sind der Median und die Spanne (Minimum, Maximum) aufgeführt. Die AUC0-24 wird in ng*h/ml für Relugolix und NET und in pg*h/ml für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 angegeben. Die Cmax ist für Relugolix und NET in ng/ml, für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg/ml angegeben. Die effektive Halbwertszeit für Relugolix wird aus den Akkumulationsverhältnissen auf der Grundlage der AUC-Werte nach Verabreichung einer Mehrfachdosis von Relugolix zu 40 mg geschätzt.
Absorption
Relugolix: Die Resorption von Relugolix nach oraler Verabreichung wird hauptsächlich durch den Pgp-Efflux-Transporter vermittelt. Nach oraler Anwendung wird Relugolix rasch resorbiert und erreicht einen ersten Maximalwert 0,25 Stunden nach der Einnahme, gefolgt von einer oder mehreren anschliessenden Resorptionsspitzen über einen Zeitraum von bis zu 12 Stunden nach der Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit von Relugolix beträgt 11,6 %.
Estradiol: Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Ryeqo im Nüchternzustand stieg die Konzentration von unkonjugiertem Estradiol langsam an, die mittlere Konzentration erreichte ihren Spitzenwert 8 Stunden nach der Einnahme.
Norethisteronacetat: Nach oraler Anwendung kommt es bei NETA zu einer raschen Biotransformation zu Norethisteron (NET) im Darm und in der Leber. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Ryeqo im nüchternen Zustand waren die NET-Konzentrationen erstmals 0,5 Stunden nach der Verabreichung quantifizierbar und stiegen danach schnell an, wobei die mittleren Konzentrationen innerhalb von 1 Stunde Maximalwerte erreichten.
Einfluss von Mahlzeiten:
Die Anwendung zusammen mit einer Mahlzeit verringerte AUC und Cmax von Relugolix um 38 % bzw. 55 % im Vergleich zum Nüchternzustand. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Effekte einer gleichzeitigen Nahrungsaufnahme auf die Exposition gegenüber Estradiol, estrogenen Metaboliten oder Norethisteron beobachtet.
Distribution
Relugolix: Relugolix ist zu 68-71 % an humane Plasmaproteine gebunden, mit einem mittleren Verhältnis von Vollblut zu Plasma von 0,78. Im Blut zirkulierendes Estradiol und Norethisteron binden in ähnlichem Ausmass an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG; 36-37 %) und an Albumin (61 %), während nur etwa 1-2 % ungebunden sind. Der aus der Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit nach intravenöser Verabreichung abgeleitete Wert des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vz) von 19 x 103 l deutet darauf hin, dass sich Relugolix breit in den Geweben verteilt.
Estradiol: Die Verteilung von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Estrogene werden weitgehend im Körper verteilt und liegen im Allgemeinen in den Geschlechtshormon-spezifischen Zielorganen in höherer Konzentration vor.
Metabolismus
Relugolix: In-vitro-Studien zeigen, dass die primären CYP-Enzyme, die zum gesamten hepatischen oxidativen Metabolismus von Relugolix beitragen, CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) sind, wobei die oxidativen Metaboliten, Metabolit-A und Metabolit-B, von CYP3A4/5 bzw. CYP2C8 gebildet werden.
Estradiol: Der Metabolismus von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Der Metabolismus von Estradiol findet hauptsächlich in der Leber und im Darm, aber auch in den Zielorganen statt und beinhaltet die Bildung von weniger aktiven oder inaktiven Metaboliten, einschliesslich Estron, Katecholestrogenen und verschiedenen Estrogensulfaten und glucuroniden. Estrogene unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf und werden hauptsächlich in biologisch inaktiver Form über den Urin ausgeschieden. An der Oxidation von Estron und Estradiol sind Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt, hauptsächlich CYP1A2, CYP1A2 (extrahepatisch), CYP3A4, CYP3A5 sowie CYP1B1 und CYP2C9.
Norethisteronacetat: Die wichtigsten Metaboliten von Norethisteron sind die Isomere von 5-Alpha-Dihydro-Norethisteron und Tetrahydro-Norethisteron, die hauptsächlich als Sulfat- oder Glucuronid-Konjugate im Urin ausgeschieden werden.
Elimination
Relugolix:
Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Dosis von 80 mg/4,7 MBq [127 μCi] Relugolix wurden 80.6% der radioaktiven Dosis in den Fäzes (4,2 % als unverändertes Relugolix) und 4.1 % im Urin (2,2 % als unverändertes Relugolix) wiedergefunden.
Metabolit-C, der von der Darmmikroflora gebildet wird und die nicht resorbierte aktive Substanz widerspiegelt, ist der primäre in den Fäzes ausgeschiedene Metabolit (40.6% der radioaktiven Dosis). Im Urin wurde kein primär ausgeschiedener Metabolit nachgewiesen.
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Relugolix, Estradiol und Norethisteron nach Verabreichung einer Einzeldosis der Ryeqo-Tablette beträgt 61,5 Stunden, 16,6 Stunden bzw. 10,9 Stunden. Der Steady State von Relugolix wird nach 12 bis 13 Tagen einmal täglicher Anwendung erreicht. Der Grad der Akkumulation von Relugolix bei einmal täglicher Verabreichung ist ungefähr 2-fach, was eine effektive Halbwertszeit von ungefähr 25 Stunden widerspiegelt und die einmal tägliche Verabreichung von Relugolix unterstützt.
Estradiol / Norethisteronacetat: Die Akkumulation für E2 und NET bei einmal täglicher Verabreichung wird mit 33-47 % angegeben, obwohl bei gleichzeitiger Anwendung mit Relugolix, einem schwachen Induktor des intestinalen (präsystemischen) CYP3A-vermittelten Metabolismus, eine ähnliche oder etwas geringere Akkumulation für E2 zu erwarten ist.
Linearität/Nicht Linearität
Relugolix ist mit einem überproportionalen Anstieg der Exposition in Bezug auf die Dosis innerhalb des Dosisbereichs von 1 bis 80 mg assoziiert, der bei Dosen von mehr als 20 mg am stärksten ausgeprägt ist. Es wird angenommen, dass dies mit der Sättigung von Pgp im Darm zusammenhängt, was zu einer Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit führt.
Die Pharmakokinetik von Relugolix bei einmal täglicher Gabe von 40 mg Relugolix ist zeitunabhängig.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die pharmakokinetischen Parameter nach Gabe einer Einzeldosis Relugolix unterschieden sich nicht zwischen japanischen und kaukasischen gesunden Probanden, was darauf hindeutet, dass die Ethnizität keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Relugolix hat. Die populationspharmakokinetische Analyse lässt vermuten, dass es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Exposition gegenüber Relugolix auf Grundlage des Alters, der Hautfarbe oder der ethnischen Herkunft, des Körpergewichts oder des BMI gibt. Da sowohl Estradiol als auch NETA bekannte Bestandteile von hormonellen Kombinationspräparaten sind, wurden keine Studien in besonderen Patientengruppen durchgeführt.
Leberfunktionsstörungen
Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion waren AUC0-∞ und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Leberfunktion um 31 % bzw. 24 % reduziert. Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit mässig eingeschränkter Leberfunktion waren AUC0-∞ und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Leberfunktion um 5 % reduziert bzw. um das 1,2-Fache erhöht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe "Dosierung / Anwendung" und "Kontraindikationen").
Nierenfunktionsstörungen
Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion waren AUC0-∞ und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Nierenfunktion um das 1,5- bzw. 1,1-Fache erhöht. Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix bei Patientinnen mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition von AUC0-∞ und Cmax im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Nierenfunktion um das 1,5-Fache erhöht (siehe "Dosierung / Anwendung"). Eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion war in einem populationspharmakokinetischen Modell keine relevante Kovariate für einen der pharmakokinetischen Parameter von Relugolix.
Der Effekt einer terminalen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Estradiol, Norethisteron und Relugolix wurde nicht untersucht. In welcher Menge Relugolix, Estradiol oder Norethisteron durch eine Hämodialyse entfernt werden, ist nicht bekannt.