Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir/Ritonavir wurde bei gesunden Teilnehmern untersucht und bei Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19.
Ritonavir wird zur Verstärkung der PK zusammen mit Nirmatrelvir verabreicht und führt zu höheren systemischen Konzentrationen und einer längeren Halbwertszeit von Nirmatrelvir.
Bei wiederholter Anwendung von Nirmatrelvir/Ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg und 500 mg/100 mg zweimal täglich ist der Anstieg der systemischen Exposition im Steady-State geringer als dosisproportional. Bei einer Mehrfachdosierung über einen Zeitraum von 10 Tagen wurde der Steady-State an Tag 2 erreicht, mit einer etwa 2-fachen Akkumulation. Die systemische Exposition an Tag 5 war bei allen Dosierungen ähnlich wie an Tag 10. Simulierte Expositionen bei wiederholter Verabreichung von Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg zweimal täglich bei erwachsenen Teilnehmern der EPIC-HR-Studie ergaben eine mittlere AUCtau von 28.3 µg*h/ml, eine mittlere Cmax von 3.30 µg/ml und eine mittlere Cmin von 1.39 µg/ml.
Absorption
Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg lag das geometrische Mittel der Cmax von Nirmatrelvir bei 2.21 µg/ml und AUCinf bei 23.01 µg*h/ml. Die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) betrug 3.00 h.
Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg betrugen das geometrische Mittel der Cmax von Ritonavir 0.36 µg/ml und der AUCinf 3.60 µg*h/ml. Die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) betrug 3.98 h.
Auswirkungen einer Mahlzeit auf die orale Resorption
Bei Anwendung von 300 mg Nirmatrelvir und 100 mg Ritonavir-Tabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die Nirmatrelvir-Exposition im Vergleich zu einer Anwendung im nüchternen Zustand (Anstieg der mittleren Cmax um etwa 61% und der mittleren AUClast um etwa 20%).
Distribution
Die Proteinbindung von Nirmatrelvir in menschlichem Plasma beträgt etwa 69%.
Die Proteinbindung von Ritonavir in menschlichem Plasma beträgt etwa 98–99%.
Metabolismus
In-vitro-Studien zur Untersuchung von Nirmatrelvir ohne gleichzeitige Gabe von Ritonavir lassen darauf schliessen, dass Nirmatrelvir hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert wird. Die Anwendung von Nirmatrelvir zusammen mit Ritonavir hemmt den Nirmatrelvir-Metabolismus. Im Plasma wurde nach gemeinsamer Gabe mit Ritonavir als einzige mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehende Substanz unverändertes Nirmatrelvir nachgewiesen.
In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen wiesen Cytochrom P450 3A (CYP3A) als wichtigste Isoform für den Ritonavir-Metabolismus nach, wobei CYP2D6 auch zur Bildung des oxidativen Metaboliten M-2 beiträgt.
Elimination
Primärer Ausscheidungsweg von Nirmatrelvir bei Verabreichung mit Ritonavir war die Ausscheidung des intakten Arzneimittels über die Nieren. Etwa 49.6% der verabreichten Nirmatrelvir-Dosis von 300 mg wurden im Urin und etwa 35.3% in den Fäzes wiedergefunden. Nirmatrelvir war die vorherrschende mit dem Wirkstoff in Zusammenhang stehende Substanz, mit geringen Mengen an Metaboliten, die durch Hydrolysereaktionen in den Ausscheidungen entstanden.
Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg betrug das arithmetische Mittel der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Nirmatrelvir 6.1 h.
Untersuchungen am Menschen mit radioaktiv markiertem Ritonavir zeigten, dass die Ausscheidung von Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Ca. 86% der radioaktiv markierten Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden. Vermutlich handelt es sich bei einem Teil davon um nicht resorbiertes Ritonavir.
Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg betrug das arithmetische Mittel der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Ritonavir 6.1 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Verglichen mit Gesunden ohne Leberfunktionsstörungen unterschied sich die PK von Nirmatrelvir bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung nicht signifikant. Das mittlere, bereinigte, geometrische Verhältnis (90% CI) von AUCinf und Cmax von Nirmatrelvir beim Vergleich von mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Test) und normaler Leberfunktion (Referenz) betrug 98.78 % (70.65%, 138.12%) bzw. 101.96% (74.20%, 140.11%).
Nirmatrelvir/Ritonavir wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen ohne Nierenfunktionsstörung war die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir bei erwachsenen Patienten mit leichter Nierenbeeinträchtigung nicht signifikant unterschiedlich. Bei den mässig und schwer beeinträchtigten erwachsenen Patienten betrugen die Verhältnisse der angepassten geometrischen Mittelwerte (90% KI) für die AUCinf von Nirmatrelvir jedoch 187.40% (148.52%, 236.46%) bzw. 304.49% (237.6%, 390.21%) im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe.
Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen, einschliesslich dialysepflichtiger Patienten
Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir bei Teilnehmern mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung und schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min), die entweder eine Hämodialyse (n=12) oder keine Hämodialyse (n=2) benötigten, wurde nach der einmaligen Verabreichung von 300 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir an Tag 1, gefolgt von 150 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir einmal täglich an den Tagen 2-5 über insgesamt 5 Dosen untersucht.
Während einer 4-stündigen Hämodialyse wurde ca. 6.9% der Nimatrelvir-Dosis durch die Dialyse eliminiert. Die Hämodialyse-Clearance betrug 1.83 l/h.
Populationspharmakokinetische Modellsimulationen zeigten, dass die Einnahme von 300 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir einmalig an Tag 1, gefolgt von 150 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir einmal täglich an den Tagen 2-5 bei Teilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu vergleichbaren Expositionen an Tag 1 und im Steady-State (AUC0-24 und Cmax) führte, wie bei Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion, die 300 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir zweimal täglich über 5 Tage erhielten.
Basierend auf den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Modellsimulation sollte die Dosisreduktion bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg mit Nierenfunktionsstörung der für Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung gleichen Grades entsprechen.
Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung und einem Körpergewicht unter 40 kg wurde nicht bestimmt.
Alter und Geschlecht
In einer Populations-PK-Analyse hatten Alter und Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir.
Pädiatrische Population
Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir nach zweimal täglicher Gabe von Nirmatrelvir/Ritonavir 150 mg/100 mg oder 300 mg/100 mg wurde bei 68 pädiatrischen Teilnehmern ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg untersucht (siehe "Pharmakodynamik" ).
Populationspharmakokinetische Analysen und modellbasierte Simulationen zeigten, dass die Cmax-, AUCtau- bzw. Cmin-Werte von Nimatrelvir bei pädiatrischen Teilnehmern ab 6 Jahren (Tabelle 11, Dosis siehe Tabelle 11) um das 1.3-, 1.3- bzw. 1.4-Fache höher lagen als bei Erwachsenen. Die empfohlenen Dosierungsschemata für pädiatrische Teilnehmer ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg führen zu keinen klinisch relevanten Unterschieden in der systemischen Exposition gegenüber Erwachsenen, die über 5 Tage Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg zweimal täglich erhalten (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Tabelle 11: Pharmakokinetische Parameter von Nirmatrelvir an Tag 5, geschätzt anhand eines populationspharmakokinetischen Modells nach Verabreichung der empfohlenen pädiatrischen Dosierungsschemata von Nirmatrelvir/Ritonavirb

    Patientenpopulation   Pädiatrische Dosis    Cmax(µg/ml)a          AUCtau(µg*h/ml)a,c    Cmin(µg/ml)a
Pädiatrische Teilneh  300 mg Nirmatrelvir/  4.10 (1.91, 8.86)     36.6 (13.3, 95.6)     1.91 (0.43, 6.93)
mer ≥6 Jahre mit      100 mg Ritonavir                                                  
einem Körpergewicht   zweimal täglich für                                               
≥40 kg                5 Tage                                                            
Pädiatrische Teilneh  150 mg Nirmatrelvir/  4.24 (2.00, 9.08)     37.3 (13.5, 98.1)     1.90 (0.40, 7.03)
mer ≥6 Jahre mit      100 mg Ritonavir                                                  
einem Körpergewicht   zweimal täglich für                                               
≥20 bis <40 kg        5 Tage                                                            
Abkürzungen: Cmax =
vorhergesagte
maximale Konzentrati
on; Cmin = vorherges
agte minimale
Konzentration
(Ctrough). a Daten
werden als geometris
ches Mittel (10.
und 90. Perzentil)
dargestellt. b Die
präsentierten Daten
wurden mithilfe
einer Populations-PK
-Modellsimulation
von 10'000 virtuelle
n Probanden in
jeder Gruppe generie
rt. c AUCtau =
vorhergesagte
Fläche unter der
Plasmakonzentration-
Zeit-Kurve von
Zeitpunkt 0 bis 12
Stunden bei zweimal
täglicher Dosis.

Es liegen keine ausreichenden Informationen vor, um die Paxlovid-Exposition bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht unter 20 kg zu beurteilen.
Bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahre und 20 kg Körpergewicht lagen die Ritonavir Konzentrationen nach Verabreichung von 100 mg Ritonavir zum grössten Teil innerhalb der Exponierung, die bei Erwachsenen gemessen wurde.
Ethnischer Ursprung
Die systemische Exposition bei japanischen Teilnehmern war numerisch geringer, unterschied sich aber nicht in klinisch bedeutsamer Weise von der bei westlichen Teilnehmern. In einer Populations-PK-Analyse hatte der ethnische Ursprung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir.