Zusammensetzung

Wirkstoffe
Doxylamini hydrogenosuccinas, Pyridoxini hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, Magnesii trisilicas, Carmellosum natricum conexum (E 468), Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica.
Filmüberzug: Hypromellosum (E 464), Triethylis citras, Acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum (1:1), Talcum (E 553b), Silica colloidalis anhydrica, Natrii hydrogenocarbonas (E 500), Natrii laurilsulfas (E 487), poly(alcohol vinylicus) (E 1203), Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 3350 (E 1521), E 172 (rubrum), E 172 (nigrum), Simeticoni emulsio cum Dimeticonum et Poly(dimethylsiloxani)elastomerum et Polysorbatum 65 et Silica colloidalis et Methylcellulosum et C14–C18 mono/diglycerida et Acidum sulfuricum et E 200 et E 210 (0.007 µg).
Wachsschicht: Cera carnauba.
Druckfarbe: Lacca (E 904), Allura rubrum (E 129), Propylenglycolum (E 1520), Indigocarminum (E 132), Ammoniae solutio 28 per centum (E 527), Simeticonum.
Eine Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 0.38 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 20 mg Doxylaminhydrogensuccinat und 20 mg Pyridoxinhydrochlorid als Wirkstoffe.
Bonjesta sind pinke, runde Tabletten mit einem rosa Bild einer schwangeren Frau auf einer Seite und dem Buchstaben "D" auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bonjesta wird angewendet zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen während der Schwangerschaft (nausea and vomiting during pregnancy, NVP) bei erwachsenen Frauen, die nicht auf eine konservative Behandlung ansprechen.
Einschränkungen der Anwendung: Die Kombination aus Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid wurde im Falle von Hyperemesis gravidarum nicht untersucht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt eine Tablette vor dem Schlafengehen an Tag 1 und Tag 2. Wenn diese Dosis die Symptome an Tag 2 nicht ausreichend kontrolliert, kann die Patientin die Dosis ab Tag 3 auf eine Tablette am Morgen und eine Tablette vor dem Schlafengehen (insgesamt 2 Tabletten am Tag) erhöhen.
Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt zwei Tabletten (eine am Morgen, eine vor dem Schlafengehen).
Therapiedauer
Bonjesta sollte durchgehend eingenommen werden und nicht bei Bedarf. Dennoch sollte die Notwendigkeit der Anwendung von Bonjesta im Verlauf der Schwangerschaft wiederholt beurteilt werden.
Beendigung der Therapie
Um ein plötzliches Wiedereinsetzen der Symptome Übelkeit und Erbrechen aufgrund der Schwangerschaft zu vermeiden, wird beim Absetzen von Bonjesta eine schrittweise Dosisreduktion empfohlen.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Bonjesta soll auf leeren Magen (insbesondere nicht zusammen mit fett- und kalorienreichen Mahlzeiten) mit einem Glas Wasser eingenommen werden (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Tabletten sind als Ganzes zu schlucken und dürfen nicht zerkaut, zerdrückt oder anderweitig zerteilt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
Bonjesta wurde bei Patientinnen mit Beeinträchtigung der Leberfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Da der Metabolismus der beiden Wirkstoffe im Falle einer eingeschränkten Leberfunktion beeinträchtigt sein könnte, sollte Bonjesta bei solchen Patientinnen nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
Bonjesta wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Da es im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion zu einer Anreicherung der Metaboliten kommen könnte, sollte Bonjesta bei solchen Patientinnen nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Kinder und Jugendliche
Bonjesta wird nicht für die Anwendung bei Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da keine klinischen Daten vorliegen. Bei Mädchen vor der Pubertät besteht keine Indikation.

Kontraindikationen

gleichzeitige Anwendung mit Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-Inhibitoren) (siehe "Interaktionen" );
gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP 450-Isoenzymen;
-Porphyrie;
-Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der unter "Zusammensetzung" genannten sonstigen Bestandteile;
-Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere Antihistaminika vom Ethanolamin-Typ.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patientinnen mit Hyperemesis gravidarum ist Vorsicht geboten, da Bonjesta in solchen Fällen nicht untersucht wurde. Für die Kombination Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid liegen lediglich begrenzte Daten von Fällen mit Hyperemesis gravidarum vor. Diese Patientinnen sollten durch einen Experten behandelt werden. Eine frühzeitige Behandlung von Symptomen im Zusammenhang mit morgendlicher Übelkeit, wie sie während einer Schwangerschaft häufig auftritt, wird empfohlen, um die Progression zur Hyperemesis gravidarum zu vermeiden.
Warnhinweise aufgrund der anticholinergen Eigenschaften von Doxylamin
Bonjesta kann aufgrund der anticholinergen Eigenschaften des Antihistaminikums Doxylaminhydrogensuccinat zu Schläfrigkeit führen.
Bei Patientinnen, welche gleichzeitig zentralwirksame Sedativa einnehmen, wird die Anwendung von Bonjesta nicht empfohlen, da dadurch die sedierenden Eigenschaften von Doxylamin verstärkt werden (siehe "Interaktionen" ). Dasselbe gilt bei gleichzeitigem Konsum von Alkohol.
Da einige Antihistaminika das QT-Intervall verlängern können, sollten bei Patientinnen mit bekanntem Long-QT-Syndrom besondere Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden. Unter therapeutischen Dosen von Doxylamin wurde ein solcher Effekt jedoch bisher nicht beobachtet.
Bei Patientinnen mit den folgenden Erkrankungen sollte Bonjesta nur mit Vorsicht angewendet werden, da die anticholinergen Wirkungen von Doxylamin in diesen Fällen zu einer Verschlechterung führen können: Engwinkelglaukom/erhöhter intraokulärer Druck, Harnwegsobstruktion, stenosierendes peptisches Ulkus, pyloroduodenale Obstruktion, arterielle Hypertonie, Störungen der Schilddrüsenfunktion, kardiovaskuläre Vorerkrankungen.
Patientinnen mit Epilepsie sollten mit Vorsicht behandelt werden, da Antihistaminika gelegentlich auch bei therapeutischen Dosen mit paradoxen Hyperexzitierbarkeitsreaktionen assoziiert wurden.
Bei Patientinnen mit Asthma oder anderen Atemwegserkrankungen wie chronischer Bronchitis oder Lungenemphysem sollte Bonjesta mit Vorsicht angewendet werden. Antihistaminika können das Volumen des Bronchialsekrets reduzieren und dessen Viskosität erhöhen, wodurch das Abhusten erschwert wird. Dies kann zu einer Obstruktion der Atemwege führen, was diese Erkrankungen verschlechtern kann.
Die Symptome von Dehydrierung und Hitzschlag können infolge der durch die anticholinergen Effekte von Doxylamin verursachten Verminderung des Schwitzens verschlimmert werden.
Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Bei einigen Antihistaminika wurde eine erhöhte Empfindlichkeit der Haut auf Sonnenlicht mit Photodermatitis beobachtet. Obwohl dies bei Doxylamin bisher nicht beschrieben wurde, sollte das Sonnenbaden während der Behandlung vermieden werden.
Sedierende Antihistaminika vom Ethanolamin-Typ, wie Doxylamin, könnten die Warnzeichen einer durch Arzneimittel wie z.B. Aminoglykoside, Carboplatin, Cisplatin, Chloroquin oder Erythromycin verursachten Ototoxizität maskieren.
Elektrolytstörungen, insbesondere eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, sollten während einer Behandlung mit Bonjesta vermieden werden (siehe auch "Interaktionen" ).
Bonjesta sollte bei Patientinnen mit einer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Es liegen keine entsprechenden Daten vor. Allerdings ist es theoretisch möglich, dass bei einer vorbestehenden Beeinträchtigung der Leberfunktion der Metabolismus von Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid reduziert sein kann.
Bonjesta sollte bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Es liegen keine entsprechenden Daten vor. Eine Anreicherung der Metaboliten ist jedoch bei vorbestehender Nierenfunktionsstörung theoretisch möglich.
Antihistaminika können die kutane Histaminreaktion auf Allergenextrakte unterdrücken und sollten daher einige Tage vor einem solchen Test abgesetzt werden.
Es liegen Berichte vor über falsch positive Urin-Screeningtests auf Methadon, Opiate und Phencyclidinphosphat (PCP) unter Anwendung von Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid (siehe "Sonstige Hinweise" ). Im Falle eines positiven Immunoassay-Ergebnisses sollten Bestätigungstests wie Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) durchgeführt werden.
Das Risiko für Missbrauch und Arzneimittel-Abhängigkeit von Doxylamin ist gering. Das Auftreten von Anzeichen, die auf Missbrauch oder Abhängigkeit hinweisen, sollte dennoch sorgfältig überwacht werden, insbesondere bei Patientinnen mit Arzneimittelmissbrauch in der Anamnese.
Bonjesta enthält Pyridoxinhydrochlorid, ein Vitamin-B6-Analogon. Die Zufuhr zusätzlicher Mengen dieses Vitamins mit Nahrungsmitteln und Nahrungsergänzungsmitteln sollte berücksichtigt werden.
Dieses Arzneimittel enthält Allurarot AC-Aluminiumsalz (E 129), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.
Bonjesta enthält 0.007 µg Benzoesäure (E 210) pro Tablette.
Bonjesta enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .

Interaktionen

Mit Bonjesta wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Nachfolgend sind die Interaktionen beschrieben, welche für die beiden Wirkstoffe bekannt sind oder aufgrund ihres Wirkungsmechanismus möglich scheinen.
Pharmakodynamische Interaktionen
Antihistaminika vom Ethanolamin-Typ
-Bonjesta darf nicht zusammen mit einem MAO-Hemmer angewendet werden, da durch diese Kombination die zentralnervösen Effekte von Doxylamin verstärkt und/oder verlängert werden können.
-Arzneimittel mit anticholinergen Eigenschaften wie z.B. Ipratropiumbromid, Butylscopolamin, Oxybutynin, trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Atropin oder Disopyramid können die Toxizität von Doxylamin aufgrund der Addition ihrer anticholinergen Effekte verstärken.
-Die gleichzeitige Anwendung von Natriumoxybat oder Procarbazin zusammen mit Doxylamin wird aufgrund seiner starken zentraldämpfenden Wirkung nicht empfohlen.
-Da einige Antihistaminika das QT-Intervall verlängern können, sollte die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das Intervall verlängern, vermieden werden (z.B. Antiarrhythmika, Azol-Antimykotika, Makrolide, bestimmte Arzneimittel gegen Malaria, bestimmte Antihistaminika, bestimmte Wirkstoffe gegen Hyperlipidämie oder bestimmte Neuroleptika), obwohl dieser Effekt bisher bei Doxylamin in therapeutischen Dosen nicht beobachtet wurde.
-Sedativa (Barbiturate, Benzodiazepine, Antipsychotika) und andere Arzneimittel mit zentraldämpfenden Eigenschaften (wie z.B. Opioid-Analgetika) können die sedierende Wirkung von Doxylamin verstärken.
-Der sedierende Effekt von Antihypertensiva mit sedierender Wirkung auf das ZNS (v.a. Alpha-Methyldopa, Guanabenz und Clonidin) kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Antihistaminika ebenfalls verstärkt werden.
-In einigen Studien wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Anticholinergika zusammen mit Alkohol über eine erhöhte Toxizität, verbunden mit veränderter intellektueller und psychomotorischer Leistungsfähigkeit, berichtet. Der Interaktionsmechanismus ist nicht bekannt.
-Die gleichzeitige Anwendung anderer photosensibilisierender Arzneimittel wie z.B. Amiodaron, Chinidin, Imipramin, Doxepin, Amitriptylin, Griseofulvin, Chlorpheniramin, Piroxicam, Naproxen, Amantadin, Ganciclovir, Furosemid oder Captopril kann eine durch Antihistaminika bedingte Photosensibilisierung verstärken.
-Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen können (wie z.B. einige Diuretika), sollte vermieden werden.
-Die Warnzeichen von Schädigungen, die durch ototoxische Arzneimittel wie z.B. Aminoglykoside verursacht werden, könnten durch sedierende Antihistaminika vom Ethanolamin-Typ wie Doxylamin maskiert werden.
Pyridoxinhydrochlorid
Einige Arzneimittel wie Hydroxyzin, Isoniazid oder Penicillamin können aufgrund von Interaktionen den Bedarf an Vitamin B6 erhöhen.
Pharmakokinetische Interaktionen
Doxylamin
Am Metabolismus von Doxylamin sind die CYP450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C9 und CYP1A2 beteiligt. Entsprechende Interaktionsstudien liegen nicht vor. Die gleichzeitige Anwendung von Bonjesta zusammen mit starken Inhibitoren von CYP2D6 (z.B. Fluoxetin, Terbinafin), CYP2C9 (z.B. Gemfibrozil, Amiodaron) oder CYP1A2 (z.B. Fluvoxamin, Cimetidin) sollte daher vermieden werden.
Pyridoxin
-Eine Reduktion der Plasmaspiegel einiger Antiepileptika wie z.B. Phenobarbital und Phenytoin wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Pyridoxin beschrieben.
-Pyridoxin beschleunigt den Abbau von Levodopa und reduziert dadurch seine Wirksamkeit. Diese Interaktion tritt nicht auf, wenn Levodopa zusammen mit einem Dopa-Decarboxylase-Inhibitor verabreicht wird.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bonjesta ist zur Anwendung bei schwangeren Frauen vorgesehen.
Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1'000 Schwangerschafts-Outcomes) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid hin.
Stillzeit
Das Molekulargewicht von Doxylaminhydrogensuccinat ist niedrig genug, um einen Übergang in die Muttermilch erwarten zu können. Sowohl Agitiertheit und Reizbarkeit als auch Sedierung wurden bei gestillten Säuglingen berichtet, die mutmasslich über die Muttermilch Doxylaminhydrogensuccinat ausgesetzt waren. Bei Säuglingen mit Apnoe oder anderen Atemwegssyndromen kann die sedierende Wirkung von Bonjesta zu einer Verschlechterung dieser Erkrankungen führen.
Pyridoxinhydrochlorid und seine Metabolite treten in die Muttermilch über. Es liegen keine Berichte über unerwünschte Wirkungen vor bei Säuglingen, die mutmasslich über die Muttermilch Pyridoxinhydrochlorid ausgesetzt waren.
Da Neugeborene empfindlicher auf die Wirkungen von Antihistaminika reagieren und anfälliger für paradoxe Reizbarkeit und Erregung sein könnten, kann ein Risiko für gestillte Neugeborene/Kinder nicht ausgeschlossen werden. Die Anwendung von Bonjesta während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.
Fertilität
Daten zu möglichen Auswirkungen beim Menschen liegen nicht vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bonjesta kann insbesondere in den ersten Behandlungstagen Schläfrigkeit und Verschwommensehen verursachen. Die Patientin sollte während der Anwendung von Bonjesta die Durchführung von Aktivitäten, die vollständige mentale Aufmerksamkeit erfordern, wie etwa die Teilnahme am Strassenverkehr oder das Bedienen von Maschinen, vermeiden, solange ihr Arzt / ihre Ärztin dies für erforderlich hält.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Informationen zu unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien und weltweiten Erfahrungen nach Markteinführung.
In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten 15-tägigen Studie wurden 261 Frauen, die während der Schwangerschaft an Übelkeit und Erbrechen litten, aufgenommen und 128 von ihnen mit Placebo und 133 mit Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid behandelt. Die Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse war dabei zwischen Behandlungs- und Placebo-Gruppe vergleichbar. Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung (≥5 % und häufiger als unter Placebo) war Schläfrigkeit.
Tabellarische Liste der unerwünschten Wirkungen
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche unter Bonjesta oder unter ähnlichen Arzneimitteln mit den gleichen Wirkstoffen beobachtet wurden, entsprechend der MedDRA-Systemorganklassen und der folgenden Konventionen für die Häufigkeit dargestellt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1

                          Systemorganklasse                                    Unerwünschte Wirkung       Häufigkeit
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems         hämolytische Anämie        Selten
Erkrankungen des Immunsystems                        Überempfindlichkeitsreakt  Nicht bekannt
                                                     ionen                      
Psychiatrische Erkrankungen                          Verwirrtheitszustand       Gelegentlich
Agitiertheit                                         Selten
Angst, Orientierungsstörung, Schlaflosigkeit,        Nicht bekannt
Reizbarkeit, Alpträume                               
Erkrankungen des Nervensystems                       Schläfrigkeit              Sehr häufig
Schwindelgefühl                                      Häufig
Tremor, Krampfanfall                                 Selten
Kopfschmerzen, Migräne, Parästhesien,                Nicht bekannt
psychomotorische Hyperaktivität                      
Augenerkrankungen                                    Doppelbilder, Glaukom      Gelegentlich
Verschwommensehen, Sehstörungen                      Nicht bekannt
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths             Tinnitus                   Gelegentlich
Vertigo                                              Nicht bekannt
Herzerkrankungen                                     Palpitationen, Tachykardi  Nicht bekannt
                                                     e                          
Gefässerkrankungen                                   orthostatische Dysregulat  Gelegentlich
                                                     ion                        
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und        vermehrte Bronchialsekret  Häufig
Mediastinums                                         ion                        
Dyspnoe                                              Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts              Mundtrockenheit            Häufig
aufgetriebenes Abdomen, Abdominalschmerz,            Nicht bekannt
Obstipation, Diarrhoe                                
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes       Photosensitivitätsreaktio  Gelegentlich
                                                     nen                        
Hyperhidrose, Pruritus, Exanthem, makulo-papulöses   Nicht bekannt
Exanthem                                             
Erkrankungen der Nieren und Harnwege                 Dysurie, Harnretention     Nicht bekannt
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am           Ermüdung                   Häufig
Verabreichungsort                                                               
Asthenie, periphere Ödeme                            Gelegentlich
Thoraxbeschwerden, Unwohlsein                        Nicht bekannt

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Schwere Benommenheit kann auftreten, wenn Bonjesta gleichzeitig mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln wie Sedativa oder mit Alkohol eingenommen wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
Die zentralnervösen Effekte von Doxylamin können durch MAO-Hemmer verstärkt und verlängert werden (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
Unter anderen Antihistaminika wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet: Nasen- und Rachentrockenheit, Appetitsteigerung und/oder Gewichtszunahme, akute Labyrinthitis, Nervosität, faziale Dyskinesie, Engegefühl auf der Brust, Verdickung des Bronchialsekrets, Giemen, verstopfte Nase, Schwitzen, Schüttelfrost, verfrühte Menstruation, toxische Psychose, Schwächegefühl. In seltenen Fällen traten darüber hinaus auch Agranulozytose, hämolytische Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie auf.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bonjesta ist ein Präparat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, weshalb Anzeichen und Symptome einer Überdosierung unter Umständen nicht sofort offensichtlich sein können.
Anzeichen und Symptome
Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind unter anderem Unruhe, Mundtrockenheit, erweiterte Pupillen, Schläfrigkeit, Vertigo, geistige Verwirrtheit und Tachykardie.
In toxischen Dosen zeigt Doxylaminhydrogensuccinat anticholinerge Wirkungen, bis hin zu Krampfanfällen, Rhabdomyolyse, akutem Nierenversagen, Arrhythmien, Torsades de pointes und letalen Verläufen.
Behandlung
Die Behandlung richtet sich nach den bestehenden Behandlungsrichtlinien. Magenspülung, Gabe von Aktivkohle und vollständige Darmspülung können neben einer symptomorientierten Behandlung indiziert sein.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern wurden Todesfälle nach einer Überdosierung mit Doxylaminhydrogensuccinat berichtet. Fälle einer Überdosierung gingen mit Koma, Grand-mal-Krampfanfällen sowie Herz- und Atemstillstand einher. Bei Kindern scheint das Risiko für Herz- und Atemstillstand erhöht zu sein. Eine toxische Dosis von mehr als 1.8 mg/kg wurde bei Kindern berichtet. Ein dreijähriges Kind starb 18 Stunden nach der Einnahme von 1'000 mg Doxylaminhydrogensuccinat. Es gibt jedoch keine Korrelation zwischen der Menge an aufgenommenem Doxylaminhydrogensuccinat, dem Doxylamin-Plasmaspiegel und der klinischen Symptomatik.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R06AA59
Wirkungsmechanismus
Der Wirkungsmechanismus der Kombination aus Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt.
Bonjesta wirkt aufgrund der beiden nicht verwandten Wirkstoffe auf zweierlei Art und Weise. Doxylaminhydrogensuccinat (ein Antihistaminikum) und Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B6) üben jeweils eine antiemetische Wirkung aus.
Doxylaminhydrogensuccinat, ein Antihistamin der ersten Generation, ist ein Ethanolaminderivat, das kompetitiv, reversibel und unspezifisch H1-Rezeptoren blockiert und ausserdem unspezifisch auch andere Rezeptoren, wie zentrale oder periphere Muscarinrezeptoren, blockieren kann. Der genaue Wirkungsmechanismus von Doxylaminhydrogensuccinat ist unbekannt. Die antiemetische Wirksamkeit ist jedoch mit der Blockierung der zentralen cholinergen und H1-Rezeptoren assoziiert.
Pyridoxinhydrochlorid ist ein wasserlösliches Vitamin, das in Pyridoxal, Pyridoxamin, Pyridoxal-5'-phosphat und Pyridoxamin-5'-phosphat umgewandelt wird. Der Metabolit mit der eigentlichen antiemetischen Wirkung ist Pyridoxal-5'-phosphat, die anderen Metaboliten tragen aber ebenfalls zur pharmakologischen Wirkung bei.
Pharmakodynamik
Siehe "Wirkungsmechanismus" .
Klinische Wirksamkeit
In einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Studie wurde die Wirksamkeit von Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid im Vergleich zu Placebo bei 261 erwachsenen Patientinnen ab 18 Jahren untersucht. Das mittlere Gestationsalter bei der Rekrutierung betrug 9.3 Wochen, die Spanne lag bei 7 bis 14 Schwangerschaftswochen.
Die Wirksamkeitsstudie wurde mit magensaftresistenten Tabletten mit einer Dosisstärke von 10 mg/10 mg Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid durchgeführt. Da Bioäquivalenz dieser Formulierung zu den Tabletten mit 20 mg/20 mg Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid mit veränderter Wirkstofffreisetzung gezeigt werden konnte, sind die Befunde auf Bonjesta übertragbar.
An Tag 1 wurden zwei Tabletten Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid à 10 mg/10 mg vor dem Schlafengehen verabreicht. Wenn die Symptome Übelkeit und Erbrechen bis zum Nachmittag von Tag 2 andauerten, wurde die Patientin aufgefordert, an diesem Abend ihre übliche Dosis von zwei Tabletten vor dem Schlafengehen einzunehmen und ab Tag 3 eine Tablette am Morgen und zwei Tabletten vor dem Schlafengehen einzunehmen. Abhängig von der Beurteilung der verbliebenen Symptome bei der klinischen Visite an Tag 4 (± 1 Tag) wurde die Patientin gegebenenfalls aufgefordert, am Nachmittag eine zusätzliche Tablette einzunehmen. Die maximale Tagesdosis betrug 40 mg Doxylaminhydrogensuccinat und 40 mg Pyridoxinhydrochlorid.
Bei 19 % der mit Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid behandelten Patientinnen wurde die Dosis von 2 Tabletten täglich (entsprechend 20 mg Doxylaminhydrogensuccinat und 20 mg Pyridoxinhydrochlorid) beibehalten, während 21 % der Patientinnen 30 mg Doxylaminhydrogensuccinat und 30 mg Pyridoxinhydrochlorid täglich und 60 % 40 mg Doxylaminhydrogensuccinat und 40 mg Pyridoxinhydrochlorid täglich benötigten.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung des PUQE (Pregnancy Unique-Quantification of Emesis)-Scores gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15. Der PUQE-Score umfasst die Anzahl der täglichen Erbrechen-Episoden, die Anzahl der täglichen Würge-Episoden und die Dauer der täglichen Übelkeit in Stunden für einen Gesamt-Score von Symptomen, der von 3 (keine Symptome) bis 15 (am schwersten) bewertet wird. Der Ausgangswert wurde zum Zeitpunkt der Rekrutierung erhoben.
Bonjesta führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant stärkeren Abnahme der Symptome (p=0.006; siehe Tabelle 2).
Tabelle 2 - Änderung des primären Endpunkts gegenüber Ausgangswert, PUQE (Pregnancy Unique-Quantification of Emesis)-Score an Tag 15

   PUQE-Score                Doxylaminhydrogensuccinat  Placebo               Behandlungsunterschied
                           + Pyridoxinhydrochlorid                         [95 %-Konfidenzintervall]
Ausgangswert              9.0 ± 2.1                  8.8 ± 2.1             
Änderung gegenüber        -4.8 ± 2.7                 -3.9 ± 2.6            -0.9 [-1.2; -0.2]
Ausgangswert an Tag 15                                                     

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid wurde bei gesunden, nicht schwangeren, erwachsenen Frauen in einer Studie mit Einzeldosis (eine Tablette) oder Mehrfachdosis (zwei Tabletten täglich von Tag 1 bis Tag 11) charakterisiert.
Absorption
Doxylaminhydrogensuccinat
Doxylaminhydrogensuccinat wird hauptsächlich im Jejunum resorbiert. Bei Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung wurden nach Verabreichung einer Einzeldosis die medianen Spitzenkonzentrationen im Plasma innerhalb von 4.5 Stunden erreicht.
Die mediane Dauer bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von Doxylamin wurde bei Verabreichung mehrerer Dosen von durchschnittlich 20.0 Stunden (Spanne von 2.00–23.0) auf 3.50 Stunden (Spanne von 1.00–20.0) verkürzt. Der mittlere Akkumulationsindex beträgt mehr als 1.99.
Pyridoxinhydrochlorid
Pyridoxinhydrochlorid wird ebenfalls hauptsächlich im Jejunum resorbiert. Bei Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung wurden nach Verabreichung einer Einzeldosis die medianen Spitzenkonzentrationen im Plasma innerhalb von 0.5 Stunden erreicht.
Obwohl für Pyridoxin keine Akkumulation beobachtet wurde, beträgt der mittlere Akkumulationsindex für den wirksamen Hauptmetaboliten Pyridoxal-5'-phosphat nach mehrmaliger Gabe 2.61. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration verkürzte sich durch die Gabe mehrerer Dosen von durchschnittlich 21.0 Stunden (Spanne von 15.0–23.9) auf 15.0 Stunden (Spanne von 2.00–24.0).
Die Einnahme von Bonjesta zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer verzögerten Resorption von Doxylaminhydrogensuccinat (mediane Tmax von Doxylamin nach einer Mahlzeit = 6.50 Stunden), Pyridoxinhydrochlorid (mediane Tmax von Pyridoxin nach einer Mahlzeit = 8.00 Stunden). Auch die Tmax des Pyridoxin-Hauptmetaboliten Pyridoxal-5'-Phosphat sowie des Metaboliten Pyridoxal war jeweils bei Einnahme nach einer Mahlzeit verlängert. Diese Verzögerung ging mit niedrigeren Spitzenkonzentrationen von Doxylamin (Cmax 26.4 % ↓) und Pyridoxal (Cmax 45.8 % ↓) einher.
Der Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Spitzenkonzentration und das Ausmass der Absorption der Pyridoxin-Komponente ist komplexer, da die Metaboliten Pyridoxal, Pyridoxamin, Pyridoxal-5′-Phosphat und Pyridoxamin-5′-Phosphat ebenfalls zur biologischen Aktivität beitragen. Nahrungsmittel reduzieren die Bioverfügbarkeit von Pyridoxinhydrochlorid erheblich und senken die Cmax um etwa 67 % und die AUC von Pyridoxin um etwa 37 % im Vergleich zum nüchternen Zustand. Cmax und AUC des aktiven Hauptmetaboliten Pyridoxal-5′-Phosphat werden durch Nahrungsmittel allerdings nicht beeinflusst.
Distribution
Doxylamin
Proteinbindung und Permeabilität von Doxylamin sind gering (28.7 % ungebundener Anteil bei Ratten). Es ist kein Substrat von P-Glykoprotein. Diese Eigenschaften bedingen zusammen eine breite Verteilung in Geweben. Doxylamin passiert die Blut-Hirn-Schranke und besitzt eine hohe Affinität für H1-Rezeptoren im Gehirn.
Pyridoxin
Pyridoxin ist stark an Proteine, vorwiegend an Albumin, gebunden. Seine Metaboliten werden im Plasma zum Teil (Pyridoxal) bzw. nahezu vollständig (Pyridoxal-5'-Phosphat) an Albumin gebunden.
Metabolismus
Doxylamin
Doxylamin wird in der Leber durch N-Dealkylierung zu seinen Hauptmetaboliten N-Desmethyldoxylamin und N,N-Didesmethyldoxylamin biotransformiert.
Pyridoxin
Pyridoxin ist ein Prodrug, das mit einem hohen First-Pass-Effekt hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird. Die Metabolisierungswege von Pyridoxinhydrochlorid sind komplex. Es werden primäre und sekundäre Metaboliten gebildet, und es erfolgt eine Konversion zurück zu Pyridoxin. Zur biologischen Aktivität tragen Pyridoxin und seine Metaboliten Pyridoxal, Pyridoxamin, Pyridoxal-5'-Phosphat und Pyridoxamin-5'-Phosphat bei. Der pharmakologisch aktive Hauptmetabolit Pyridoxal-5'-Phosphat (PLP) macht mindestens 60 % der Konzentration von Vitamin B6 im Blut aus.
Elimination
Doxylamin
Die Hauptmetaboliten von Doxylamin, N-Desmethyldoxylamin und N,N-Didesmethyldoxylamin, werden über die Nieren ausgeschieden.
Bei einer Formulierung als Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit von Doxylamin nach Gabe einer Einzeldosis 12.43 Stunden.
Pyridoxin
Die Derivate des Pyridoxin-Stoffwechsels werden ebenfalls überwiegend renal eliminiert (74 % einer intravenösen Pyridoxin-Dosis von 100 mg), vorwiegend in Form des inaktiven Metaboliten 4-Pyridoxinsäure.
Bei einer Formulierung als Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit von Pyridoxin nach Verabreichung einer Einzeldosis 0.27 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Doxylamin und Pyridoxin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht.

Präklinische Daten

Basierend auf verfügbaren Daten zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur Reproduktionstoxizität in Ratten mit einem Arzneimittel, das gleiche Konzentrationen von Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid enthielt, wurde eine maternale Toxizität nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend über der maximalen Exposition beim Menschen erachtet wurden, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeutet. Die Entwicklungstoxizität (einschliesslich einer reduzierten pränatalen Lebensfähigkeit, eines reduzierten fetalen Körpergewichts pro Wurf und einer reduzierten fetalen Verknöcherung in den vorderen distalen Gliedmassen) trat nur bei Vorhandensein von maternaler Toxizität auf (bei Dosen ab dem 60-fachen der maximal empfohlenen menschlichen Exposition auf der Basis von mg/m2). Es wurden keine teratogenen Wirkungen berichtet.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Die anticholinerge Wirkung von Doxylaminhydrogensuccinat, einem Bestandteil von Bonjesta, kann zu falsch negativen Ergebnissen bei Hauttests mit Allergenextrakten führen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Falsch positive Urin-Screeningtests auf Methadon, Opiate und PCP können unter Anwendung von Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid auftreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68867 (Swissmedic).

Packungen

Packungen mit 10, 20, 30, 40, 50 und 60 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (B).

Zulassungsinhaberin

Exeltis Suisse SA, 1228 Plan-les-Ouates/GE.

Stand der Information

Mai 2026.
ch-fi-bonjesta-de-v03.0