Unerwünschte Wirkungen

Das Gesamtsicherheitsprofil von Zevalin nach Vorbehandlung mit Rituximab basiert auf Daten von 349 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem niedriggradigem, follikulärem oder transformiertem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom aus fünf klinischen Studien, auf Daten aus einer Studie mit 204 Patienten, die Zevalin als Konsolidierungstherapie nach einer First-Line-Remissionsinduktion erhielten, sowie aus der Post-Marketing-Beobachtung.
Da die Behandlung mit Zevalin die Behandlung mit Rituximab einschliesst, ist auch die Arzneimittelfachinformation für Mabthera (Rituximab) zu beachten.
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die Zevalin nach einer Vorbehandlung mit Rituximab erhalten, sind Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Infektionen, Fieber, Übelkeit, Schwäche, Muskelstarre, Petechie und Müdigkeit.
Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die Zevalin nach einer Vorbehandlung mit Rituximab erhalten, sind:
– Schwere und anhaltende Zytopenien (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
– Infektionen.
– Thrombozytopenische Blutung.
– Schwere mukokutane Reaktionen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
– Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloische Leukämie.
Tödliche Verläufe wurden für jede der folgenden schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen berichtet. Diese Meldungen stammen entweder aus klinischen Studien oder aus der Post-Marketing-Erfahrung.
– Infektion.
– Sepsis.
– Pneumonie.
– Myelodysplastisches Syndrom / Akute myeloische Leukämie.
– Anämie.
– Panzytopenie.
– Thrombozytopenische Blutung.
– Intrakranielle thrombozytopenische Blutung.
– Mukokutane Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom.
Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die als zumindest möglicherweise mit Zevalin nach Vorbehandlung mit Rituximab zusammenhängend eingeschätzt werden, sind in untenstehender Tabelle aufgeführt. Diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf 349 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem niedriggradigem, follikulärem oder transformiertem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom aus fünf klinischen Studien. Ausserdem wurden die mit ** gekennzeichneten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Studie mit 204 Patienten, die Zevalin als Konsolidierungstherapie nach einer First-Line-Remissionsinduktion erhielten, beobachtet.
Bei der Mehrzahl der Patienten muss mit dem Auftreten von unerwünschten Wirkungen gerechnet werden. Die jeweilige Häufigkeit der unten aufgeführten unerwünschten Reaktionen (sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 bis <1/10, gelegentlich ≥1/1’000 bis <1/100, selten ≥1/10’000 bis <1/1’000, sehr selten <1/10’000) basiert auf in klinischen Prüfungen erhobenen Daten unabhängig von einem kausalen Zusammenhang mit Zevalin.
Über unerwünschte Wirkungen aufgrund von post-marketing Erfahrungen wird separat berichtet.
Die berichteten unerwünschten Wirkungen können im Zusammenhang mit der Anwendung von Zevalin stehen.
Zu den schwerwiegendsten durch Zevalin verursachten unerwünschten Wirkungen gehören Infektionen (hauptsächlich bakteriell), allergische Reaktionen (Bronchospasmus und Quincke-Ödem) und Blutungen (auch mit Todesfällen) in der thrombozytopenischen Phase. Ausserdem haben Patienten nach Behandlung mit Zevalin maligne Erkrankungen und Dysplasien des Knochenmarks entwickelt. Nach der Infusion von Rituximab sind tödliche Infusionsreaktionen aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwere oder lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen traten bei 1–5% der Patienten auf. Es handelte sich um Panzytopenie (2%), allergische Reaktionen (1%), Blutungen im Magen-Darm-Trakt (1%), Melaena (1%), Tumorschmerz (1%) und Apnoe (1%). Die folgenden schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Ereignisse wurden bei <1% der Patienten beobachtet: Quincke-Ödem, Tachykardie, Urtikaria, Arthritis, Lungenödem, Lungenembolie, Enzephalopathie, Hämatemesis, subdurales Hämatom und vaginale Blutung.
Anaphylaktische Reaktionen und Überempfindlichkeit
Über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie wurden bei weniger als 1% der Patienten berichtet.
Medikamente für die Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Epinephrin, Antihistaminika und Kortikosteroide sowie Sauerstoff müssen für den Fall, dass es während der Verabreichung von Zevalin zu einer allergischen Reaktion kommen sollte, unmittelbar einsatzbereit zur Verfügung stehen.
Hämatologische unerwünschte Wirkungen
Eine hämatologische Toxizität wurde in klinischen Prüfungen sehr häufig beobachtet und ist dosislimitierend. Die mittlere Zeit bis zum Erreichen der Thrombozyten- und Granulozyten-Nadire lag bei circa 60 Tagen nach Zevalin-Verabreichung.
In klinischen Studien mit der Indikation rezidiviertes und refraktäres NHL wurde von Thrombozytopenien und Neutropenien 3. oder 4. Grades berichtet, wobei für Thrombozytopenien die mittlere Zeit bis zur Erholung bei 13 und 21 Tagen, für Neutropenien bei 8 und 14 Tagen lag.
Nach der Behandlung mit Zevalin als Konsolidierungstherapie im Anschluss an eine First-Line-Remissionsinduktion betrug die mittlere Zeit bis zur Erholung 20 Tage und 35 Tage bei Thrombozytopenie 3. oder 4. Grades und 20 Tage und 28 Tage bei Neutropenie 3. oder 4. Grades.
Infektionen und Infestationen
Daten von 349 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem niedriggradigem, follikulärem oder transformiertem Non-Hodgkin-Lymphom aus fünf klinischen Studien:
Während der ersten 13 Wochen nach der Behandlung mit Zevalin entwickeln die Patienten sehr häufig Infektionen. Infektionen Grad 3 und Grad 4 wurden häufig berichtet. Während der Nachbeobachtungsphase traten Infektionen häufig auf, darunter häufig Grad 3, selten Grad 4.
Daten aus einer Studie mit 204 Patienten, die Zevalin als Konsolidierungstherapie nach einer First-Line-Remissionsinduktion erhielten:
Infektionen wurden sehr häufig beobachtet.
Bei den Infektionen kann es sich um bakterielle, fungale und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung latenter Viren handeln.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Es liegen Berichte über Extravasationen mit nachfolgender Reaktion an der Infusionsstelle wie z.B. Dermatitis an der Infusionsstelle, Desquamation an der Infusionsstelle und Geschwüre an der Infusionsstelle vor.
Zevalin-assoziierte Strahlung kann das Lymphom umgebendes Gewebe schädigen und Komplikationen infolge Anschwellens des Lymphoms hervorrufen.
Störungen des Immunsystems
Daten von 349 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem niedriggradigem, follikulärem oder transformiertem Non-Hodgkin-Lymphom aus fünf klinischen Studien:
Überempfindlichkeitsreaktionen nach Gabe von Zevalin werden häufig beobachtet. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (Grad 3/4) einschliesslich Anaphylaxie treten bei weniger als 1% der Patienten auf (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gutartige, bösartige und nicht-spezifizierte Neoplasmen (inkl. Zysten und Polypen)
Die durch die therapeutische Exposition von Yttrium-90-markiertem Zevalin bedingte Strahlendosis kann zu sekundären Malignomen und der Entwicklung hereditärer Defekte führen. Es muss sichergestellt werden, dass die Risiken durch die Bestrahlung geringer sind, als die Risiken durch die Erkrankung selbst.
Myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML)
Bei 2,5% (19/746) der Patienten mit rezidivierendem refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom wurde, nach einer medianen Beobachtungszeit von 4,4 Jahren, über myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) berichtet.
Von 204 Patienten, die nach einer First-Line-Remissionsinduktion Zevalin als Konsolidierungstherapie erhielten, wurde nach einer medianen Beobachtungszeit von 7,3 Jahren, bei 3,4% (7/204) der Patienten über MDS/AML berichtet, verglichen mit 0,5% (1/205) im Kontrollarm.
Immunogenität
Unter 211 Patienten, die in klinischen Studien Zevalin erhielten und während 90 Tagen nachbeobachtet wurden, wies man bei 8 Patienten (3,8%) humane Anti-Maus-Antikörper (HAMA, n= 5) oder humane anti-chimäre Antikörper (HACA, n= 4) zu irgendeinem Zeitpunkt im Verlauf der Studie nach. 2 Patienten hatten schon vor Beginn der Behandlung mit Zevalin niedrige HAMA-Titer; davon blieb einer positiv ohne Titeranstieg, während der andere nach der Behandlung einen negativen Titer aufwies. 3 Patienten hatten vor Behandlungsbeginn mit Zevalin HACA entwickelt; von diesen stieg bei 1 der HACA-Titer markant an, während bei den anderen 2 der Titer nach der Behandlung negativ war. Von den 3 Patienten mit negativem HAMA- oder HACA-Titer vor Zevalin entwickelten 2 HAMA bei fehlendem HACA-Titer und 1 war nach der Behandlung sowohl HAMA- als auch HACA-positiv. Bei lymphopenischen Patienten kann die Immunogenität maskiert sein. HAMA und HACA zu späten Zeitpunkten, in der Erholungsphase der Lymphopenie nach 6–12 Monaten, wurde nicht adäquat untersucht, um die Frage zu beantworten, ob ein Maskieren der Immunogenität zu frühen Zeitpunkten vorkommt. Die Daten geben den Prozentsatz Patienten wieder, deren Testresultate mit kinetischen Enzym-Immunoassays für Antikörper gegen Ibritumomab oder Rituximab als positiv bewertet wurden. Die beobachtete Inzidenz eines positiven Antikörper-Tests hängt in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab und kann von verschiedenen Faktoren wie Handhabung des Probenmaterials und Begleitmedikation beeinflusst werden. Der Vergleich der Inzidenz von HAMA/HACA unter Behandlung mit Zevalin mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Substanzen kann irreführen.
Inzidenz von unerwünschten Wirkungen nach Organsystem
Die untenstehende Tabelle gibt einen Überblick über die unerwünschten Wirkungen, geordnet nach MedDRA Systemorganklassen (SOK).
Insgesamt treten Infektionen jedweder Ursache sehr häufig auf, aber werden in der folgenden Tabelle unter dem jeweiligen spezifischen Begriff aufgelistet.
Infektionen
Sehr häufig: Infektionen*.
Häufig: Sepsis*, Pneumonie*, Infektionen des Harntrakts, orale Candidiasis.
Neoplasmen (gutartige und bösartige)
Häufig: Tumorschmerzen, Myelodysplastisches Syndrom/akute myelotische Leukämie*.
Selten: Meningiom.
Blut- und Lymph-System
Sehr häufig: Thrombozytopenie: Grad 3 (58,1%), Grad 4 (8,6%); Leukozytopenie: Grad 3 (43,8%), Grad 4 (16,7%); Granulozytopenie: Grad 3 (29,0%), Grad 4 (31,9%); Ekchymose (10,0%); Anämie*: Grad 3 (13,3%), Grad 4 (4,3%).
Häufig: febrile Neutropenie, Pancytopenie*, Lymphocytopenie, Petechien, hypochrome Anämie.
Selten: Lymphadenopathie, hämolytische Anämie, Zyanose, Hämatomneigung, Granulozytose, Lymphangitis.
Immunsystem
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (10,4%).
Häufig: Angioödeme, erhöhte LDH, Dehydratation, Hyperglykämie, erhöhte alkaline Phosphatase, Ödeme, erhöhte SGOT, Gewichtsabnahme, erhöhter Blutharnstoff, Hypokalzämie, erhöhte SGPT.
Selten: Kachexie, erhöhtes Kreatinin, Gesichtsödem, Hyperkalzämie, Hypoglykämie, Hypokaliämie, Bilirubinämie, Hyperlipidämie, Hypernatriämie, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Durst, Gewichtszunahme.
Psychische Störungen
Häufig: Angst, Schlaflosigkeit.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel (12,3%), Kopfschmerzen (16,6%).
Häufig: Depression, Parästhesie, Hypästhesie, Somnolenz, Vasodilatation. Kopfschmerzen.
Selten: Unruhe, emotionale Labilität, abnormer Gang, Tremor, Ataxie, Verwirrtheit, Krämpfe, gestörte Koordination, Enzephalopathie, subdurales Hämatom, Hyperkinesie, Nervosität, Neuralgie, Neuritis, vermehrte Speichelbildung, Sprachstörung, Denkstörungen, Zuckungen, Drehschwindel, Geschmacksstörung, Geschmacksverlust.
Augenleiden
Häufig: Konjunktivitis, Amblyopie, Sehstörungen.
Selten: Diplopie, Augenerkrankung, Augenschmerzen, Katarakt, Augentrockenheit, Netzhautblutung, Keratitis, gestörte Tränensekretion.
Funktionsstörungen des Ohrs und Innenohrs
Selten: Otitis externa, Tinnitus.
Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe
Häufig: Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Blässe, Herzrasen, Blutung während einer Thrombocytopenie*, Petechien**.
Selten: Arrhythmie, kardiovaskuläre Erkrankung, ventrikuläre Extrasystolen, myokardiale Ischämie, Migräne, Phlebitis, tiefe Thrombophlebitis, Angina pectoris, arterielle Anomalien, Gefässanomalien, Kardiomyopathie, Lungenembolie, Vorhofflimmern, Rechtsherzinsuffizienz, Synkope, supraventrikuläre Tachykardie, Thrombophlebitis, Vasodilatation, erhöhter venöser Druck, intracraniale Blutungen während einer Thrombozytopenie*.
Atmungsorgane
Sehr häufig: Husten (15,2%), Dyspnoe (13,3%).
Häufig: Rhinitis, Infektion, Bronchospasmen, Sinusitis, Epistaxis, Bronchitis, Veränderung der Stimme, Brustschmerz, Pharyngitis.
Selten: Asthma, Pleuraerguss, Lungenerkrankung, Störung der Atemfunktion, vermehrte Speichelbildung, Hypoventilation, Hypoxie, Pleuraerkrankung.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (37,9%), Bauchschmerzen (19,4%), Erbrechen (17,5%), rauher Hals (13,3%), Durchfall (12,3%).
Häufig: Verstopfung, Verdauungsstörungen, Mundtrockenheit, Magendarmerkrankung, Stomatitis, rektale Blutungen, Zahnfleischbluten, Meläna.
Selten: Dysphagie, Aufstossen, Ösophagitis, Flatulenz, Gastritis, Gingivitis, Ikterus, Leberfunktionsstörung, orale Moniliasis (Candidiasis), ulzerative Stomatitis, vermehrter Appetit, Cholangitis, Gastroenteritis, Glossitis, gastrointestinale Blutungen, Leberinsuffizienz, Darmpassagestörungen, rektale Dysfunktion, Tenesmen, Erkrankungen der Zunge und Zähne, Ulzerationen im Mund.
Funktionsstörungen der Haut
Sehr häufig: Pruritus (11,4%).
Häufig: Ausschlag, Urtikaria, Nachtschweiss, Hauterkrankungen, Herpes simplex.
Selten: Herpes zoster, maculopapulärer Hautausschlag, Hauttrockenheit, Akne, Pilzdermatitis, Ekzem, Furunkulose, Hauthypertrophie, nässende Wunde, pustulärer Hautausschlag.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Arthralgie (10,0%), Rückenschmerzen (10,4%).
Häufig: Myalgie, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, Beinkrämpfe.
Selten: Myasthenie, Arthritis, spontane Knochenfraktur, Gelenkerkrankung, Sehnenerkrankung.
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Selten: Dysurie, Harninkontinenz, häufiger Harndrang, Albuminurie, Hämaturie, Nierensteine, Niereninsuffizienz, Nykturie, Oligurie, Erkrankungen des Urogenitaltrakts, Harnabflussstörung/-verhalt.
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Häufig: Amenorrhö.
Selten: vaginale Blutungen, entartete Uterusfibrose.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Schwäche (49,3%), Schüttelfrost (28,9%), Fieber (25,6%), allgemeine Schmerzen (16,1%), Müdigkeit.
Häufig: Hitzewallungen, Infektion, allgemeines Krankheitsgefühl/Abgeschlagenheit, Blähbauch, Grippesymptome, periphere Ödeme, vermehrtes Schwitzen, Schleimhauterkrankung, Überdosierungserscheinungen, Achselschmerz, Beckenschmerz, Schmerzen an der Injektionsstelle.
Selten: Cellulitis, Erkältungssymptome, Unfallverletzung, Aszites, Hypothermie, verminderte Immunglobuline, erhöhte Immunglobuline, bakterielle Infektion, Flankenschmerz, Entzündung an der Injektionsstelle, Blutung an der Injektionsstelle.
* Während klinischen Studien oder in der Post-Marketing Phase wurde fataler Ausgang beobachtet.
** Wurde in einer Studie mit 204 Patienten beobachtet, die Zevalin als Konsolidierungstherapie nach einer First-Line-Remissionsinduktion erhielten.
Für die Beschreibung einer bestimmten Reaktion sowie ihrer Synonyme und mit ihr verbundenen Zustände wurde der am besten passende MedDRA Ausdruck verwendet. Die Bezeichnung der unerwünschten Arzneimittelreaktionen beruht auf MedDRA Version 9.1.
In der Studie mit 204 Patienten, die Zevalin als Konsolidierungstherapie im Anschluss an eine First-Line-Remissionsinduktion erhielten, wurden Infektionen öfter (sehr häufig) als in der obigen Tabelle beschrieben beobachtet.
Darüber hinaus wurden in dieser Studie folgende unerwünschte Arzneimittelreaktionen beobachtet:
MedDRA SOK Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Müdigkeit (sehr häufig).
MedDRA SOK Funktionsstörungen der Gefässe
Petechien (sehr häufig), Hypertonie (häufig), Hypotonie (häufig).
MedDRA SOK Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Amenorrhö (häufig).
Postmarketing Erfahrung
MedDRA SOK Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Über mukokutane Reaktionen, inkl. Steven Johnson Syndrome mit tödlichem Ausgang wurde in seltenen Fällen berichtet.
MedDRA SOK Allgemeine Erkrankungen und Bedingungen am Ort der Verabreichung
Es liegen isolierte Berichte einer Extravasation mit nachfolgender Reaktion an der Infusionsstelle vor, z.B. Dermatitis, Desquamation und Geschwüre an der Infusionsstelle.
Es liegen isolierte Berichte vor, die belegen, dass Zevalin-assoziierte Strahlung das Gewebe schädigen kann, das das Lymphom umgibt. Ausserdem wird von Komplikationen als Folge eines Anschwellens des Lymphoms berichtet.
Da die Therapie mit Zevalin auch die Verabreichung von Rituximab beinhaltet, ist es empfehlenswert bezüglich der unerwünschten Wirkungen auch die Fachinformation von Rituximab zu konsultieren.