Pharmakokinetik

Aus pharmakokinetischer Sicht beruht die Wirksamkeit von Ipratropiumbromid und Salbutamolsulphat, welche in klinischen Studien beobachtet wurde, auf einem lokalen Effekt in der Lunge.
Nach Inhalation werden in Abhängigkeit der Formulierung, der Inhalationstechnik und dem Apparat im Allgemeinen 10 bis 30% einer Dosis in der Lunge abgelagert, der Rest der verabreichten Dosis lagert sich im Mundstück, dem Mund und dem oberen Teil des Respirationstraktes (Oropharynx) ab.
Der in der Lunge deponierte Anteil der Dosis geht schnell (innerhalb von Minuten) in den Blutkreislauf über. Nur ca. 2% des im Oropharyngealbereich deponierten Wirkstoffs ist systemisch verfügbar.
Deshalb hängt die systemische Exposition sowohl von der oralen als auch der pulmonalen Bioverfügbarkeit ab.
Absorption
Für beide Wirkstoffe ist erwiesen, dass die inhalative Wirkung nicht mit den Plasmaspiegeln korreliert.
Die totale systemische Bioverfügbarkeit bei inhalativ verabreichtem Ipratropiumbromid wird auf 7 bis 28% geschätzt. Dabei wird die systemische Exposition durch die geschluckten Anteile an Ipratropiumbromid nicht relevant beeinflusst. Plasmaspitzenwerte werden innerhalb von Minuten nach der Inhalation erreicht.
Salbutamol wird nach oraler Gabe entweder durch Inhalation oder via Gastrointestinaltrakt rasch und vollständig resorbiert und hat eine orale Bioverfügbarkeit von ungefähr 50%.
Mittlere Plasmahöchstwerte von Salbutamol von 492 pg/ml werden innert drei Stunden nach Inhalation von Ipramol Steri-Nebs erreicht.
Die gleichzeitige Verabreichung von Ipratropiumbromid und Salbutamolsulphat führt zu keiner Potenzierung der systemischen Absorption der beiden Komponenten, die additive Wirkung von Ipramol Steri-Nebs beruht deshalb auf einer kombinierten lokalen Wirkung nach Inhalation in die Lunge.
Wirkungseintritt
Ipratropiumbromid: nach 15–30 Minuten.
Salbutamol: nach 5 Minuten.
Die Wirkungsdauer von Ipramol Steri-Nebs hält in der Regel 4–5 Stunden an.
Distribution
Die kinetischen Parameter zur Beschreibung der Disposition von Ipratropium wurden aus Plasmakonzentrationen nach i.v. Verabreichung errechnet. Eine schnelle, biphasische Abnahme der Plasmakonzentration wird beobachtet. Das apparente Verteilungsvolumen im Steady-state (Vdss) beträgt ungefähr 176 l (≈ 2,4 l/kg). Nach der Inhalation gelangen 10–30% in die Lunge. Die Plasmaeiweissbindung ist minimal (weniger als 20%). Präklinische Studien zeigten, dass das quaternäre Amin Ipratropium die Plazenta- oder Blut-Hirn-Schranke nicht passiert.
Salbutamol passiert die Blut-Hirn-Schranke und erreicht ca. 5% der Plasmakonzentration. Die kinetischen Parameter wurden aus Plasmakonzentrationen nach i.v. Verabreichung errechnet. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 156 l (≈ 2,5 l/kg). Nur 8% der Substanz wird an Plasmaproteine gebunden. Bei der inhalativen Applikation erreichen 10–20% der Dosis die unteren Luftwege. Der Rest wird hauptsächlich im Pharynx deponiert und dann geschluckt oder bleibt am Inhalationsgerät haften.
In präklinischen Studien werden Konzentrationen von etwa 5% der Plasmakonzentration von Salbutamol im Gehirn festgestellt. Diese Menge stellt vermutlich die Verteilung der Substanz in der extrazellulären Flüssigkeit des Gehirns dar.
Metabolismus
Ipratropiumbromid
Der metabolische Abbau von Ipratropiumbromid ist nur teilweise bekannt.
In einer Studie zum Ausscheidungsgleichgewicht betrug die kumulative renale Ausscheidung (6 Tage) der substanzbezogenen Radioaktivität (Muttersubstanz und alle Metaboliten) 72,1% nach intravenöser, 9,3% nach oraler Verabreichung und 3,2% nach Inhalation. Die insgesamt via Fäzes ausgeschiedene Radioaktivität betrug 6,3% nach intravenöser, 88,5% nach oraler Dosierung und 69,4% nach Inhalation. Bezüglich der substanzbezogenen Ausscheidung der Radioaktivität nach intravenöser Verabreichung, erfolgte die Ausscheidung hauptsächlich über die Nieren.
Salbutamol
Die Fraktion, die in die Luftwege gelangt, wird im Lungenparenchym resorbiert, jedoch nicht in der Lunge metabolisiert. Nach Erreichen des Blutkreislaufes wird die Substanz der hepatischen Metabolisierung zugänglich und im Urin unverändert wie auch als Phenolsulfat ausgeschieden.
Der verschluckte Teil unterliegt nach der Resorption im Gastrointestinaltrakt einem erheblichen First-Pass-Effekt und wird zum Phenolsulfat metabolisiert. Die unveränderte Substanz und das Sulfat werden vor allem durch die Niere ausgeschieden.
Elimination
Ipratropiumbromid
Die kumulative renale Ausscheidung (0–24 Stunden) von Ipratropium (Muttersubstanz) beträgt annähernd 46% einer intravenös verabreichten Dosis, weniger als 1% einer oralen Dosis und ungefähr 3–4% einer inhalierten Dosis. Die Halbwertszeit der Eliminationsphase beträgt ungefähr 1,6 Stunden. Ipratropium hat eine totale Clearance von 2,3 l/min und eine renale Clearance von 0,9 l/min. Nach intravenöser Verabreichung werden etwa 60% einer Dosis metabolisiert, wahrscheinlich v.a. durch Oxidation in der Leber.
Die Halbwertszeit der Ausscheidung der substanzbezogenen Radioaktivität (Muttersubstanz und Metaboliten) beträgt 3,6 Stunden. Die Hauptmetaboliten im Urin binden nur wenig an die Muskarinrezeptoren und werden als unwirksam betrachtet.
Es konnte gezeigt werden, dass die gleichzeitige Inhalation von beiden Wirkstoffen keinen additiven systemischen Effekt verursachte.